DISPOSISJON

• Acetylkolin

• Acetylkolinreseptorer

• Kolinerge responser

• Hvordan medisinere hjernen?

• Kolinerge legemidler

• Antikolinerge legemidler

2

Basal farmakologi

Historisk tilbakeblikk Gjeldende behandlingsstrategier ved svekket hjernefunksjon Et blikk fremover

ACETYLKOLIN

3

Acetyl-CoA + kolin acetylkolin + CoA

• Kommunikasjon mellom nerveceller i det sentrale

nervesystemet (CNS) og det perifere nervesystemet (PNS)

• Overføring av nerveimpulser i det autonome nervesystemet til glatt muskulatur i indre

organer, hjerte og eksokrine kjertler

• Overføring av nerveimpulser til skjelettmuskulatur

ChAT

SIGNALOVERFØRINGEN I CNS

4

• Nerveimpulser/aksjonspotensial = kortvarige elektroniske signal som utløses av en depolarisering av membranpotensialet

• Aksjonspotensialet går fra cellekroppen gjennom myelinkledd utløper = aksonet til synapsene i aksonendene

• Acetylkolin frisettes i synaptisk kløft og overfører nerveimpulsen til de korte utløperne på neste nervecelle; dendrittene

• Legemidler påvirker biokjemiske prosesser i synaptisk kløft

KOLINERG TRANSMISJON

5

Acetyl CoA + kolin = acetylkolin

Acetylkolin lagres i vesikler i presynaptisk terminal

1. Nerveimpuls når aksonendene

2. Spenningsstyrte kalsiumkanaler åpnes

3. Vesiklene frisetter acetylkolin til synaptisk kløft

4. Acetylkolin binder seg til reseptorer

på mottakercellen

5. Kationer strømmer inn –

membranpotensialet i mottakercellen endrer seg-

signal formidlet

Acetylkolinesterase er et effektivt nedbrytingsenzym som deaktiverer acetylkolin ved å

bryte det ned til acetat og kolin i synaptisk kløft.

ACETYLKOLINRESEPTORER

6

Bindingssetene for acetylkolin tilhører to reseptorfamilier:

Muskarinreseptorene er G-proteinkoblede

Nikotinreseptorene er ionekanaler.

Aktivering av nikotinreseptorene (α7 og α4β2) og muskarinreseptorene M1, M3 og M5: eksitatorisk respons: postsynaptisk depolarisering ved økt innfluks av kationer Aktivering av M2 og M4: inhibitorisk respons: hyperpolarisering ved økt kalium effluks eller hemming av depolarisering ved redusert cAMP og kalsium innfluks

ACETYLKOLINRESEPTORER I CNS

7

RESEPTOR SUBTYPE

LOKALISASJON KOLINERGE EFFEKTER i CNS

M1 Postsynaptisk i forhjernen; cerebral cortex, corpus striatum, hippocampus

Kognitive funksjoner som innlæring, hukommelse, konsentrasjon.

M2 Presynaptisk i store deler av CNS, størst tetthet i thalamus/hypothalamus, hjernestammen og forlengede ryggmarg

Presynaptisk regulerer acetylkolinfrisetting

Kognitive funksjoner

M3 Postsynaptisk. Uttrykkes i mindre grad i alle områder i CNS

Involvert i regulerer av insulin og kan indusere kvalme

M4 Presynaptisk i Corpus striatum Kontrollerer dopaminfrisetting og regulering av acetylkolinfrisetting

M5 Postsynaptisk. Uttrykkes i mindre grad i alle områder i CNS

Kontrollerer dopaminfrisetting, cerebrovaskulære mekanismer

n(α 7)

n(α4β2* )

Pre – og postsynaptisk eksitasjon Øker intracellulært kalsium og frisetting av nevrotransmittorer; påvirker hukommelse, læring, følelser, synaptisk plastisitet og elektrokjemisk aktivitet

HVORDAN MEDISINERE HJERNEN?

8

FAREN FOR BIVIRKNINGER:

Acetylkolin er involvert i mange funksjoner i hjernen og legemidler som

hemmer eller forsterker kolinerg transmisjon intervenerer med annen

hjerneaktivitet og andre organfunksjoner.

Sensitivitet avhenger av kroppens kompensatoriske egenskaper

BIVIRKNINGER SKYLDES:

• Manglende organselektivitet • Manglende reseptorspesifisitet • Overskytende legemiddeleffekter

HVORDAN MEDISINERE HJERNEN?

9

LEGEMIDDELET MÅ NÅ FRAM TIL VIRKESTEDET!

• Må passere et ekstra ”hinder”= blod-hjerne barrieren (BBB)

• Konsentrasjonen av legemiddel i hjernen er regulert av passiv innfluks (små lipofile molekyler) og aktiv effluks over BBB.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer

ved høy alder og nevrodegenerative sykdommer :

• Økt lekkasje over BBB

• Ubalanse i nevrotransmittere - lavere aktivitet i acetyltransferase

• Endringer i reseptoraffinitet og reseptortetthet

Redusert kolinerg reservekapasitet og økt sensitivitet for

kolinerge/antikolinerge legemidler

Aktiv effluks ved p-glycoprotein

MEDIKAMENTELL PÅVIRKNING

10

DIREKTE VIRKNING: • Kolinerge agonister: Aktiverer/delvis aktiverer reseptorene og induserer acetylkolin-medierte celleresponser • Kolinerge antagonister: Blokkerer acetylkolin-medierte celleresponser

Kompetitiv agonist/antagonist: Reversibel reseptor-ligand Ikke kompetitive agonist/antagonist: Ikke reversibel reseptor-ligand Legemiddelets reseptoraffinitet = den konsentrasjonen av legemiddelet som kreves for å okkupere halvparten av alle reseptorene

INDIREKTE VIRKNING: • Hemming av acetylkolinesterases nedbryting av acetylkolin • Sensitivisering eller desensitivisering av reseptorene ved allosterisk modulering

KOLINERGE AGONISTER

11

Etterlikner effektene av acetylkolin Naturlig forekommende alkaloider: Muskarin (amanita muscaria). Pilocarpin (pinocarpus pennatisfolius) Arecholin betel nøtt (areca catechu) Nikotin (nicotiana tabacum) Medisinsk anvendelse: Begrenset av rask nedbryting av acetylkolinesterase Syntestisk framstilt karbakol og pilokarpin brukes mot grønn stær karbakol også postoperativt ved tarm-blære atoni. Nikotin brukes i røykeavvenningsbehandling. Varenicline (Champix) er en partiell nikotinerg agonist (subtype α4β2 )

Nicotiana Tabacum

Amanita muscaria

ACETYLKOLINESERASEHEMMERE

12

Indirekte virkning ved reversibel hemming av acetylkolinesterase som nedbryter acetylkolin til kolin og eddiksyre

Fysiostigmin (eserin) (Physostigma venenosum) er et naturlig forekommende alkaloid i kalarbønner Brukes mot glaukom og som motgift ved sentralt antikolinergt syndrom. Kan oppheve Atropinindusert koma på 15 min. Neostigmin har lenger halveringstid enn fysostigmin. Penetrerer ikke BBB (ionisert ved fysiologisk pH) Pyridostigmin lenger halveringstid enn neostigmin. Brukes mot Myastenia gravis Irreversibel hemming av acetylkolinesterase brukes i nervegasser og insektsmidler

13

Symptomlindrende behandling ved noen av demenssykdommene

Demens er et hjerneorganisk syndrom

kjennetegnet ved ervervet kognitiv svikt, svikt av emosjonell kontroll og

sviktende funksjonsevne i forhold til dagliglivets funksjoner.

KLASSIFISERING AV DEMENSSYKDOMMENE:

Degenerative hjernesykdommer (Alzheimers sykdom (60-70%), Parkinsons demens, demens med

Lewylegemer og frontallappsdemens)

Vaskulære sykdommer (småkarsykdom, multiinfarkt demens)

Demens sekundært til andre sykdommer (tumor, encephalitt, alkoholisme)

Alzheimers sykdom (AD) kjennetegnes ved nevrotoksiske proteinavleiringer som resulterer i

redusert acetylkolinsyntese -og frisetting, nevronskade og synapsetap som brer seg til store deler

av hjernebarken.

ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE

14

Indikasjon i Norge (Fra norsk legemiddelhåndbok 2013)

Symptomatisk behandling av mild - moderat demens ved Alzheimers sykdom.

Forsøksvis ved demens ved lewylegemesykdom, Parkinsons sykdom og vaskulær demens

Behandlingen er ikke indisert ved mild kognitiv svikt.

Godkjente preparater:

Donepezil (Aricept)

Galantamin (Reminyl)

Rivastigmin (Exelon) + presynaptisk stimulering ved allosterisk binding til nikotinreseptorer

Ulik metabolisme og halveringstid

Behandlingseffekt skal evalueres etter 3-6 mnd

Symptomlindrende effekt er lik for de tre preparatene (Qizilbash N et al. Treatment of Alzheimer’s disease. Evidence-based dementia practice. Oxford Blackwell Science, 2002:467-588)

Indikasjoner for at kolinesterasehemmere har effekt ved vaskulær demens og AD av alvorlig grad. (Black S et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia. Positive results of a 24 week, multicenter, international, randomized placebo-controlled clinical trial.

Stroke 2003;34:2323-32)

(Feldman H et al. A 24 week randomized double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57:613-20)

ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE

ACETYLKOLINESETERASEHEMMERE

15

Effekt ved Alzheimers sykdom:

Bedrer kognitivt funksjonsnivå ved mild til moderat demens. En beskjeden positiv effekt på atferd og funksjonsnivå. (Birks J. Cochrane Dementia and Cognitive improvement roup. 2009. The Cochrane library)

Effekt ved mild kognitiv svikt:

Ingen bevis for at acetylkolinesterasehemmere har effekt på utvikling av demens eller bedrer kognitiv funksjon. Høy risiko for bivirkninger. (Russ TC and Morling JR. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairments. 2012 The Cochrane library)

Effekt ved demens med lewy-legemer:

Acetylkolinesterasehemmere har positiv effekt på kognitive funksjoner, adferds forstyrrelser og daglig aktivitetsnivå hos personer med demens og reduserte kognitive funksjoner ved Parkinsons sykdom. Effekten hos pasienter med Lewybody demens er ikke godt nok dokumentert. (Rolinski M et al. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkonson’s disese dementa and cognitive impairment in

Parkinson’s disease (Review). 2012. The Cochrane library)

ACETYLKOLINESTERASEHEMMERE

16

Behandlingsstrategi:

• Hvordan måle effekten?

• Når begynner vi og når slutter vi å behandle?

• Hvilken dose?

• Hvilke bivirkninger må vi være oppmerksomme på?

EFFEKTSTUDIER

17

Utfordringer ved å måle effekt:

1) Progredierende sykdom

2) Mangler egnede biologiske endepunkt

3) Effektmål basert på pårørendes evaluering

4) Kontrollerte langtidsstudier over 12 mnd mangler

5) Stort frafall

Symptomlindring = effektmål: NNT = 5-7

Stabilisering og reduksjon av forverring = effektmål: NNT = 2-3 (Engedal K, Brækhus A og Gjerstad L.. Effekt av legemidler mot demens. Tidskr Nor Lægeforen 2004; 124:1641-2.)

Ett års studie viser: Symptombedring varer i ca ni mnd og sykdommen

progredierer raskere i placebogruppen (Winblad B et al. A 1 year, randomizedplacebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57:489-95.

BEHANDLINGSSTRATEGI

18

NÅR STARTE?

Vi har ingen validerte effektmål for bedret funksjon hos pasienter i tidlig fase av demenssykdommen. (Kozauer N and Katz R. Regulatory Innovation and Drug Development for Early-Stage Alzheimer’s Disease.2012;368:1169-1174)

Behandling av MCI har ingen effekt1

De som får kolinesterasehemmere kan ha dårligere prognose for utvikling av demens2

Ikke start ved usikkerhet rundt graden av kognitiv svikt og manglende demens diagnose3 1Winblad B et al. Safety and efficacy of galantamine in subjects with mild cognitive impairment. Neurology, 2008;70, 2024-2035.

2Low dose, high dose or no dose: better prescribing of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatrics. 2013,25:511-515

3Hermann N et al. Discontinuing cholinesterase inhibitors: result of a survey of Canadian experts. 2011;23:539-545.

NÅR SLUTTE?

Mangler seponeringsstudier

(Hermann N et al. Discontinuing cholinesterase inhibitors: result of a survey of Canadian experts. 2011;23:539-545)

HVILKEN DOSE?

Sakte opptrapping

Økt dose har vist økte kliniske effekter, men også mer bivirkninger. (Cummings J et al. Randomized, double-blind parallel-group, 48 week study for efficacy and safety of higher-dose rivastigmine patch (15 vs 10 cm2) in

Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2012;33:341-353)

HVA HAR VI I VENTE?

19

35 millioner mennesker har en demenssykdom i dag 115 millioner vil ha en demenssykdom i 2050 (Corbett A et al. Drug respositoning for Alzheimer’s disease. Nature Reviews 2012;11:833-846)

(Mangialasche F et al. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. The Lancet Neurology. 2011;6:p501)

20

Vanligste bivirkninger:

Knyttet til perifere kolinerge effekter som kvalme, oppkast og diare, økt svetting,

urininkontinens, søvnighet, tremor, sykdomsfølelse, agitasjon/forvirring.

Farmakokinetiske interaksjoner:

Donepezil og Galantamin interagerer med legemidler som hemmer eller induserer

aktiviteten i CYP-enzymene

Farmakodynamiske interaksjoner:

Legemidler som hemmer kolinerg transmisjon kan redusere/oppheve virkningen

av kolinesterasehemmere (Johnell K and Fastbom J. Concurrent Use og Anticholinergic Drugs and Cholinesterase Inhibitors. Regiser-based study of Over 7000 000 Elderly

Patients. Drugs and Aging 2008. 25;871-877)

BIVIRKNINGER OG INTERAKSJONER

21

KOLINERGE ANTAGONISTER

Naturlig forekommende alkaloider med en lang historie av

anvendelsesområder innenfor toksikologi, medisin og kosmetikk.

(Hyoscyamus niger)

KOLINERGE ANTAGONISTER

22

Legemidler som gis primært for sin sentrale antikolinerge virkning:

• Buperiden (Akineton) - mot parkinsonisme

• Scopolamin - mot reisesyke eller før anestesi

• Mange legemidler som utøver sin effekt i hjernen har affinitet for muskarinerge

reseptorer og fører til delvis hemming av acetylkolinmedierte responser i hjernen:

Trisykliske antidepressiva

1. generasjon lavpotente antipsykotika

1. generasjon antihistaminer

Olanzapin (Zyprexa)

Oxacarbazepin (Trileptal)

KOLINERGE ANTAGONISTER

23

Pasienter med demens er mer sensitive for sentrale antikolinerge bivirkninger enn de uten demens (Sunderland et al. Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Alzheimer type and age-matched controls. A dose-response study. Arch Gen Psychiatry. 1987;44:418-426)

Muskarinerge antagonister hemmer parasympatisk responser og fører til dilatasjon av glatt muskelatur og redusert sekresjon fra

eksokrine kjertler.

Muskarinerge antagonister hemmer sympatisk respons: reduserer svetteproduksjon

Nikotinerge antagonister: muskelrelaksantia

MUSKARINERGE ANTAGONISTER?

24

Gruppe A02B H2-reseptorantagonister mot syrerelaterte

lidelser

Ranitidin (Zantac, Innside)

Gruppe N 02 Analgetika

Fentanyl (Actiq, Durogesic pl), Oxycodon (Oxycontin, Oxynorm)

Gruppe C01D Kardilaterende midler ved hjertesykdommer

Isosorbid mononitrat (Imdur, Isosorbid,Monoket), Isosorbid

dinitrat (Sorbangil), Digoxin (Lanoxin) Digitoxin, Hydralazin

(Apresolin),

Furosemid (Diural, Furix Lasix), Captopril (Capoten)

Gruppe N 05 Antipsykotika

Proklorperazin (Stemetil (proklorperazin), Flupentixol (Fluanxol),

Zuclopenthixol (Cisordinol), Quetiapin (Seroquel), litium (Lithionit)

Gruppe N03A Antiepileptika

Clonazepan (Rivotril)

Gruppe N 05B Anxiolytika

Diazepam (Stesolid, Valium, Vival), Midazolam (Dormicum)

Gruppe G02C Gynekologiske preparater-prolaktinhemmer

Bromocriptine (Parlodel)

Gruppe N 06A Antidepressiva

Flupxetin (Fluxetin, Fontex), Fluvoxamin (Fevarin ),

Citalopram, Ecitalopram (Cipramil), Mirtazepin (Remeron)

Gruppe H02A Kortikosteroider til systemisk bruk

Metyl-prednisolon (Depot-Medrol, Medrol, Solu-Medrol)

Prednisolon, Hydrocortison (Solu-cortef inj),Cortison

Gruppe R Respirasjonsorganer

Fluticasonsalmetrol (Flutide nasal), Ipatropiumbromid

(Atrovent inh ), Tiotropiumbromid monohydrat (Spiriva inh),

Teofyllin (Nuelin depot, Theo Dur)

Gruppe J Antiinfektiva til systemisk bruk

Ampicillin (Pentrexyl inj), Piperacillin (Tazocin inj),

Cephalotin (Cefalotin inj, Keflin inj), Clindamycin ( Dalacin),

Gentamicin (Garamycin inj), Vancomycin

Gruppe S 01 Øyemidler

Ketotifen opthalamic (Zaditen øyedr )

• Carnahan RM et al: The Anticholinergic Drug Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with

serum anticholinergic activity. Journal of Clinical pharmacology 2006; 46:1481-1486

• Chew Ml et al: Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1333-1341

25

ANTIKOLINERGE BIVIRKNINGER I CNS DELIRIUM: Bruk av antikolinerge legemidler er sterkt assosiert med deliriøse symptomer (Han L.et al. Arch Intern Med 2001; 161:1099-1105)

REDUSERTE KOGNITIVE FUNKSJONER: • Mini mental status går ned (Fox C et al. Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairment in the Older Population: The Medical Research Council Cognitive

Function and Aging Study. J Am Geriatr Soc. 2011; 59: 1477-83)

• Eksekutive funksjoner reduseres (Uusvara J et al. Detailed cognitive function and use of drugs with anticholinergic properties in older people: a community-based cross

sectionl study)

• Hukommelse reduseres (Campbell N et al. The cognitive impact of of anticholinergics: a clinical review. Clin Interv Aging. 2009;4:225-233)

REDUSERTE MOTORISKE FUNKSJONER OG FUNKSJONSNIVÅ (ADL) (Gnjidic D et al. Drug Burden Index an physical function in older Australian men. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:97-105) (Landi F, et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2007; 81)

Noen studier indikerer at langvarig bruk av antikolinerge legemidler er assosiert med utvikling av demens, men det finnes motstridende funn (Lu CJ et al. Chronic exposure to anticholinergic medications adversely affects the course of Alzheimers disease. 2003;11:458-461) (Ancelin Ml et al. Non-degenerativ mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinell cohort study. BMJ.2006;332:455-589)

GASS OG BREMS SAMTIDIG

26

Ca 30% av de som bruker acetylkolinesterasehemmere bruker samtidig antikolinerge legemidler (Carnahan R et al; The Concurrent Use of Anticholinergics and Cholinesterase Inhibitors: Rare Event or Common Practice? JAGS 2004; 2082-2087)

En uheldig forskrivningskaskade:

Acetylkolinesterasehemmere gir bivirkninger som medisineres med

antikolinergika som kan utlikne virkningen av acetylkolinesterasehemmere (Gill S et al; A prescribing Cascade Involving Cholinesterase Inhibitors and Anticholinergic Drugs. Arch Intern Med 2005; 808-813)

1. 16 pasienter; Acetylkolinesterasehemmer + antikolinergika

Resultat etter 2 år: MMSE redusert med 7 poeng

2. 53 pasienter; Acetylkolinesterasehemmer

Resultat etter 2 år: MMSE redusert med 3 poeng (Ching-ju Lu, Tune Le; Chronic exposure to Anticholinergic Medications Adversely Affect the Course of Alzheimer Disease.

Am J Geriatr Psychiatry 2003:458-461)

OPPSUMMERING

27

• Acetylkolin er en nevrotransmittor som styrer kognitive prosesser, regulerer frisetting av andre nevrotransmittorer, kontrollerer bevegelsesapparatet vårt, de autonome nerveresponsene og opprettholder kroppens homeostase • Acetylkolin binder seg til G-protein koblede muskarinreseptorer og nikotinerge ione-kanaler. Noen er eksitatoriske, andre er inhibitoriske og det finnes mange reseptorsubtyper • Høy alder og Alzheimers sykdom fører til farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer som gir en økt sensitivitet for medikamenter som påvirker kolinerg transmisjon i hjernen • Symptomlindrende behandling i 6-12 mnd ved mild-moderat demens hos pasienter med Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom eller lewylegemer er eneste godkjente indikasjon for actylkolinesterasehemmere • Primært sentralt virkende antikolinerge preparater har få anvendelsesområder, men mange vanlig brukte legemidler med perifere antikolinerge virkninger har sentrale antikolinerge bivirkninger • Det blir flere eldre og flere med demenssykdom og mye forskning pågår for å finne effektive medikamenter, men mange av stoffene som har vært prøvd har ikke vist effekt i fase III studier

28

TAKK FOR OPPMERKSOMHETEN!