disruptores ambientales

5/25/2018 Disruptores ambientales

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TOXICOLOGA AMBIENTAL

Disrupcin endocrina: perspectivas amient a!es " sa!ud p#!ica$

%esumen

Los casos crecientes de disfunciones del aparato reproductivo, tales como disminucindel recuento y la funcionalidad espermtica, pubertad precoz en nios y nias, aumentoen la aparicin de cncer de mamas, prstata y testculos y de malformaciones asociadascon problemas hormonales genera cierta inquietud generalizada. Concomitantemente, seobservan casos de alteraciones en la funcin reproductiva de una creciente cantidad deespecies animales, por eposicin a sustancias qumicas persistentes, como pesticidas,detergentes, dioinas y furanos. Como respuesta, en las !ltimas d"cadas se hapromovido una intensa actividad de investigacin para caracterizar a estos compuestos enfuncin de su capacidad de alteracin de la homeostasis del sistema endocrino#reproductivo, asignndoles el nombre de disruptores endocrinos. $ntre los compuestosdisruptores reconocidos, se pueden citar fitoestrgenos, pesticidas organoclorados,

alquifenoles#polietoilados, clorofenoles bifenilos policlorados, ftalatos, estrgenosartificiales, dioinas, furanos y algunos hidrocarburos policclicos aromticos, es decir,compuestos que se encuentran presentes en la vida cotidiana. $sta situacin comporta unreplanteo de los sistemas de regulacin y control para las aproimadamente %&.&&&nuevas sustancias qumicas, muchas de ellas con la capacidad potencial de disrupcin.$sto incluye nuevos tests toicolgicos y nuevos ob'etivos de investigacin, replantear lametodologa de evaluacin de los compuestos qumicos y la re#evaluacin de loseistentes, utilizando como criterio central la estimacin de riesgo. ( tal efecto, seplantean como e'es centrales) la articulacin de una red internacional, con su consecuentebase de datos global, el desarrollo y validacin de nuevos ensayos biolgicos para ladeteccin de compuestos disruptores, y aunar criterios para la caracterizacin de riesgo ypeligro asociado, sobre la base de estudios epidemiolgicos.

INT%OD&CCI'N

La descripcin de alteraciones en la funcin reproductiva de una cantidadcreciente de especies animales, 'unto a la demostracin de la eposicin humanay animal a sustancias qumicas con actividad hormonal, principalmenteestrog"nica, dio lugar hace dos d"cadas a lo que se conoce hoy da con el nombrede *disrupcin endocrina*. $ste fenmeno suele ir acompaado de disfuncionesdel aparato reproductor, neoplasias, malformaciones, algunas formas deneurotoicidad o una disminucin de la respuesta inmune. La evidencia de estaasociacin, demostrada en la vida salva'e, ha dado lugar a la interpretacin

general de un fenmeno de interferencia de estos compuestos con la homeostasishormonal +#-.( nivel de la salud p!blica, en las !ltimas cuatro d"cadas se han observadofenmenos relacionados con problemas en el sistema endocrino#reproductivo,tales como disminucin del recuento y la funcionalidad espermtica y aumento enla aparicin de cncer de mamas, prstata y testculos +/abla 0. $n particular, ennios, pueden citarse alteraciones de ciertas funciones comportamentales ycognitivas, ba'o peso al nacer y pubertad precoz. 1in embargo, mientras que secuenta con abundante informacin de eposicin de individuos o poblaciones a
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compuestos con propiedades disruptoras, por e'emplo la mayora de losciudadanos europeos tienen niveles detectables de alg!n compuesto disruptorendocrino +C2$ en el organismo, las evidencias de una asociacin entreeposicin y enfermedad todava son controvertidas +3+4#5.

Ta!a I+6odificada de 01/(1 3&&3 y 7lea et al. 3&&38osibles efectos sobre la salud humana de los disruptores endocrinos.

Los C2$ +compuestos disruptores endocrinos son sustancias qumicas, naturales

o artificiales, egenas al organismo que tienen la capacidad de alterar lahomeostasis del sistema endocrino#reproductivo. 2ebido a que los valores dehormonas circulantes varan en funcin de la edad, seo o momento de lamedicin, cualquier intento de estimacin precisa de las consecuencias deeposicin a los C2$ debe tener presente el patrn hormonal de cada especie.$ntre las razones que hacen difcil establecer una relacin de causalidadeposicin#manifestacin se pueden citar la universalidad de la eposicin, lacomple'idad de los mecanismos de accin de los C2$ sobre los distintos rganosblanco, la separacin temporal entre la eposicin y la manifestacin patolgica yel desconocimiento del efecto combinado de estas sustancias qumicas +3+%#9+&+9.

$n la actualidad se conocen unos :% compuestos con propiedades disruptorasconfirmadas, y unos 5&& considerados potenciales disruptores endocrinos, loscuales han sido introducidos en los circuitos dambientales y estn presentes en lavida cotidiana +/abla 00 +/abla 000. $n general, se trata de sustancias lipoflicas,persistentes y bioconcentrables. Como tales, suelen encontrarse en alimentosricos en grasas, en particular aquellos elaborados a partir de grasas animalesrecicladas. $ntre los C2$ naturales ms importantes se pueden mencionar lasferomonas y los fitoestrgenos, como, por e'emplo, isoflavonas y lignanos,
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presentes en la so'a y otras legumbres. $ntre los C2$ artificiales se encuentraninsecticidas, muchos de ellos de uso dom"stico, como el diclorodifeniltricloroetano+22/ y sus metabolitos, el aldrin y el paratin; funguicidas +mancozeb, zineb,moluscocidas +tributilestao y herbicidas +atrazina, trifluoralin. (dems,pertenecen a este grupo sustancias de uso cotidiano en el hogar o la industria

como alquilfenoles +tensoactivos neutros en artculos de limpieza y en ciertosalimentos elaborados, bifenilos policlorados +8C


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Ta!a II+modificada de 01/(1 3&&3 y 7lea 3&&3Compuestos plaguicidas listados en el censo $uropeo de 2isruptores $ndocrinos.


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Ta!a III. Compuestos 0ndustriales listados en el censo $uropeo de 2isruptores $ndocrinos.

1e trata de un problema emergente de salud ambiental que cuestiona losfundamentos del control y la regulacin del uso de compuestos qumicos. 6sa!n, cuando hay entre 5&.&&& y &&.&&& sustancias a ser testeadas, y el n!merosigue creciendo +Aig. . $n tal sentido, se hace necesario replantear la estrategiautilizada para la evaluacin de efectos biolgicos en sustancias qumicas,incorporando la evaluacin de la capacidad disruptora, de manera de adoptarmedidas de proteccin del medio ambiente y la salud p!blica.
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(i)ura *. Botificacin de sustancias nuevas en la =nin $uropea +$= y $$== +=1 perodo 44:#3&&& +modificado de / que se epresa en vertebrados no vivparos +3:#3-.E 1istemas que asocian la respuesta especfica a estrgenos con sistemassealadores, como el sistema de epresin de luciferasa +$F$Gal:, el ensayo decrecimiento de levaduras estrgeno inducibles, el ensayo de estrogenicidad $#1creen para la medida de la carga estrog"nica total efectiva +/$H


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Complementariamente, y en particular desde la perspectiva de la salud p!blica,eiste otro grupo de ensayos que originalmente fueron diseados yestandarizados para estudios toicolgicos de tipo clsico, que pueden dar cuentade algunos efectos adversos relacionados, por e'emplo los bioensayos detoicidad aguda, subcrnica y crnica, ensayos de teratogenicidad y de

funcionalidad reproductiva y de mutagenicidad, complementados con estudioshistopatolgicos. $n la actualidad se plantea incorporar puntos adicionales comocitologa vaginal, desarrollo y funcionalidad espermtica, monitoreo hormonal,desarrollo fsico, modificaciones en el comportamiento, estudios detallados derganos seuales accesorios y estudios en lneas celulares especficas, deanimales o humanas. /odos estos ensayos, su complementacin y susignificancia, se encuentran en franco estado de desarrollo y validacin +#:+34.La eistencia de correlacin entre los datos recolectados permite determinar si laeposicin a un determinado compuesto presenta un riesgo no admisible queponga en peligro la supervivencia de la especie. (!n conociendo todo aquello

relacionado con los efectos biolgicos de los C2$ sobre humanos y animales, esnecesario conocer detalladamente las distintas vas de eposicin ambientales demanera de evaluar riesgos asociados y adoptar medidas de prevencin +3 +%#4+4+33#3:.$l estudio de los efectos derivados de la eposicin a C2$ presenta variosdesafos)E $n primer lugar hay una gran variedad de compuestos qumicos+heterogeneidad que act!an como C2$.E Las distintas vas involucradas entre fuente y eposicin son muchas ycomple'as. (s, por e'emplo, si bien los pesticidas organoclorados no se usan msen $$.==., siguen circulando en el ambiente +aire, aguas, suelos y por e'emplo

siguen generando efectos adversos en los grandes lagos +3+-+4.E 6uchos de los C2$ son persistentes y se bioacumulan en los te'idos. (dems,suelen presentar un largo perodo de latencia entre la eposicin y la epresin delefecto biolgico, as, por e'emplo, la eposicin fetal durante el embarazo, aun enrepetidos perodos cortos a C2$, puede manifestar sus efectos reci"n en lapubertad +%#4+:#5.E 1itios fuertemente contaminados act!an como reservorios y fuentes deredistribucin de C2$ +%#4+5+9.

Disrupcin Endcrina en animales silvestres

La $ndocrinologa ha tomado en los !ltimos tiempos un fuerte impulso comociencia aplicada a los estudios ecofisiolgicos, dada una creciente evidencia deque muchos compuestos qumicos naturales o no, pueden producir una disfuncinreproductiva, alterando el funcionamiento normal del sistema endocrino en laspoblaciones naturales. =na de las bases fundamentales para el estudio de C2$en diversos organismos silvestres, se basa en que los sistemas hormonales sonsimilares en todos los vertebrados, si bien eisten diferencias entre los organismostetrpodos y los peces. La primera de ellas radica en que estos !ltimos no poseenun sistema porta sanguneo a nivel hipotlamo#hipofisal. 7tra importante diferencia


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consiste en la presencia de #ceto#testosterona en peces como principalandrgeno, homologable a la dihidroi#testosterona en tetrpodos y humanos +3-+?&+?.Las posibles alteraciones reproductivas pueden evidenciarse por unapotencializacin de los caracteres seuales propios +aumento de testosterona en

machos, o bien 9#estradiol en hembras, procesos de feminizacin en machoso masculinizacin en hembras, u organismos seualmente indiferenciados ocom!nmente llamados interseo. 2iferentes contaminantes pueden tener efectosde tipo androg"nico o estrog"nico sobre los organismos. $stas alteraciones noslo son producidas a nivel gonadal, sino que pueden afectar en los distintosniveles del e'e hipotlamo#hipfisis#gnada, de acuerdo al mecanismo de accindel C2$ considerado +3?+3%+3-.$ntre los biomarcadores que han sido tomados en cuenta para estudios dedisrupcin endocrina en organismos silvestres, se pueden destacar) alteracionesen la aromatasa citocromo 8#:%&, alteracin de los rganos reproductores +ovario#testculo, as como malformaciones e inviabilidad de las gametas +vulos#

espermatozoides. $iste un m"todo muy particular utilizado slo para organismosovulparos u ovparos, para la determinacin cuantitativa de la vitelogenina +>/,que es una fosfolipo#glico protena s"rica +?&&& I2a nativa precursora de laformacin de la yema del huevo. Como se esquematiza en la Aigura 3, la sntesisde >/ se produce por la estimulacin de receptores estrog"nicos hepticos, por

la accin de la hormona 9#estradiol +$3, o bien por compuestos

enoestrgenos. /anto machos como hembras, e incluso 'uveniles inmaduros,poseen dichos receptores, pero en condiciones normales slo las hembras soncapaces de producirla. La sntesis de >/ en machos o 'uveniles, o incluso enhembras no#vitelog"nicas, provee un bioindicador de eposicin a disruptoresambientales +33+39+3-.

(i)ura +. Aormacin y acumulacin de vitelogenina.Las hormonas nF@ estimulan la sntesis de $3 a nivel del ovario; "ste es liberado al torrente

sanguneo estimulando las sntesis de >/ a nivel heptico.

Sitios de accin
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1e pueden distinguir cuatro vas de accin principales de un C2$ +3#:+3!)

. =nin y activacin de receptores estrog"nicos#androg"nicos +enoestrgenos yenoandrgenos. $iste una cantidad de receptores estrog"nicos en una ampliavariedad de te'idos como gnadas, hgado, cerebro y rganos seuales

accesorios. 6uchos C2$ pueden unirse y activar el receptor estrog"nicopresentando incluso efectos aditivos yGo sin"rgicos con la consecuente accin msprolongada +Aig. ?; es el caso del butilbencilftalato y del di#n#butilftalato queaumentan el efecto estrog"nico natural. 7tros C2$ que utilizan esta va son 22/,dieldrn y endosulfn.3. =nin sin activacin del receptor estrog"nico +act!an como antiestrgenos oantiandrgenos. $s el caso de dioinas y 8C


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(i)ura ,. 6imetizar la accin de hormonas.2istintas formas de accin de los disruptores endocrinos en la unin a los receptores blanco

+6odificado de 01/(1 3&&3.


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(i)ura -. 8untos de accin de compuestos enobiticos y enoestrgenos.

8lanteados a lo largo del e'e neuroendocrino regulador de la sntesis de vitelogenina +6odificadode Jime et al. 444.

(i)ura .. $'emplo de aplicacin de un sistema de $valuacin de Fiesgo para %5: compuestos con

actividad estrog"nica documentada +=nin $uropea +6odificada de


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aire en relacin con su tamao que un adulto, encontrndose en un grado mayorde eposicin si estos estuvieran contaminados.

Exposicin transplacentaria a CDE y efectos en el desarrollo neonatal./anto las especies animales como los seres humanos estn epuestos a los

disruptores endocrinos. $n el hombre, adems de la eposicin ocupacional, pore'emplo en las reas de agricultura intensiva donde se prodiga el uso depesticidas que fcilmente acceden a los traba'adores y a los asentamientoshumanos circundantes, se encuentra documentada la eposicin de grupos deedad muy particular y de una profunda preocupacin m"dico#social. 2entro deeste conteto, la eposicin intrauterina y postnatal se ha denunciadofrecuentemente, sobre todo, para aquellas sustancias que se sabe atraviesan labarrera placentaria o son incorporadas a trav"s de la leche materna. 1e hasugerido que la mayor fuente de eposicin del individuo en desarrollo +en la etapagestacional y en la lactancia a C2$ bioacumulables es a trav"s del contactomaterno, porque la madre actuara como reservorio de estos compuestos +3#:

+?:#?4.La eposicin elevada a C2$ tambi"n se ha relacionado con una alteracin en elpeso, la talla y el estado nutricional del reci"n nacido, tratndose en estos casosde compuestos disruptores de la accin de las hormonas especficas como lasomatotropina, los factores de crecimiento asociados a insulina +0As y hormonastiroideas. /ambi"n se han descripto asociaciones entre la eposicin prenatal aC2$, efectos sobre el desarrollo del sistema nervioso y la eacerbacin deprostatitis. 7tras observaciones atribuibles a C2$, en particular los compuestosclorados persistentes, consisten en el incremento de anomalas seminales, cncertesticular, criptorquidias con'untamente con hipospadias, todos ellos defectosligados probablemente a un origen com!n durante la embriog"nesis. $n particular,

para la hipospadia, una malformacin cong"nita del meato urinario, se haencontrado un aumento de hasta cinco veces en los pases desarrollados en los!ltimos 3% aos +3#:+?:#?4.7tro tipo de efectos asociados con la eposicin temprana a ciertos C2$, comopesticidas organoclorados, 8C


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eposicin a sustancias liberadas al ambiente. Cabe aclarar que las ecretas delas pacientes que ingieren 2$1 s pueden considerarse como C2$ +3#:+?4+:&.1e ha descripto que mu'eres que padecen endometriosis +te'ido endometrialaberrante en diversos sitios de la cavidad p"lvica tienen niveles ms elevados de

8C


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d (rmonizar criterios para la caracterizacin de riesgo y peligro asociado a C2$,incorporando endocrinlogos clnicos y desarrollando estudios epidemiolgicos,dado que son escasos los estudios humanos sobre base poblacional.

$n cumplimiento de estos ob'etivos, en la actualidad se encuentra en desarrollo el

8rograma $2F0 +0nventario lobal de 0nvestigaciones en 2isruptores$ndocrinos liderado por los pases miembros de la 7rganizacin de Cooperaciny 2esarrollo $conmico +7C2$. $n cumplimiento de alguno de estos ob'etivos,en la actualidad se encuentran en desarrollo unos -&& proyectos de investigaciny desarrollo +%#9+3#:+9.6ientras se desarrollan dichos programas y se logra erradicar la incertidumbre einquietud reinantes, el *principio de precaucin* debera ser el principio rector apartir del cual las autoridades ambientales y sanitarias de los distintos niveles,locales, nacionales e internacionales, adopten las diferentes regulacionesrespectivas, teniendo siempre presente que eisten grupos para los cuales laeposicin es crtica, particularmente madres embarazadas y nios en los

perodos prenatal y en la primera etapa de desarrollo, y que el bien que sepreserva es muy valioso. 2e alguna manera, el desafo de los C2$ es seme'anteal planteado por el tabaco, donde luego de d"cadas de traba'o de cientficos y dela administracin, fue posible cuantificar la magnitud social del problema. (dems,etrapolando esto a los sistemas naturales, las consecuencias posibles sondifciles de evaluar. 2ebe tenerse presente la eperiencia de los !ltimos %& aos,donde los niveles de inversin necesarios para remediar los sitios contaminadossuperan holgadamente las eventuales ganancias obtenidas en el uso y aplicacinde tecnologas de inocuidad no claramente demostrada.

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