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Dissertação de Mestrado
EFEITO AGUDO DA INGESTÃO DE FRUTOSE NO
CONTROLE AUTONÔMICO DE INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS COM
HISTÓRIA FAMILIAR DE DIABETE MELLITUS TIPO 2
Thiago Dipp
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INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL
FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Área de Concentração: Cardiologia
EFEITO AGUDO DA INGESTÃO DE FRUTOSE NO CONTROLE
AUTONÔMICO DE INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS COM HISTÓRIA
FAMILIAR DE DIABETE MELLITUS TIPO 2
Autor: Thiago Dipp
Orientadores: Prof. Dr. Rodrigo Della Méa Plentz
Profa. Dra. Beatriz D`Agord Schaan
Dissertação submetida como requisito
para a obtenção do grau de Mestre ao
Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde: Cardiologia do
Instituto de Cardiologia do Rio
Grande do Sul / Fundação
Universitária de Cardiologia.
Porto Alegre
2010
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Dedico esta dissertação à minha
família, pelo incentivo à busca dos
meus objetivos, pelo amor e força que
me fazem caminhar em frente sem
olhar para trás.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a uma força maior que permitiu a oportunidade da vida e tudo que
dela ganhei até hoje.
Aos meus pais, Jorge e Terezinha Dipp, por todo amor que tenho e por
representarem pilares sólidos na minha formação como ser humano, pelo constante
incentivo em busca do conhecimento e pelas possibilidades que me foram dadas de
crescimento.
Às minhas irmãs Núcia Andréa Dipp Erthal, Karina Dipp Portela e Cássia
Fernanda Dipp, que formam o elo com meu passado, agradeço por todo carinho e
cuidado e pela bênção ter vocês como minhas irmãs. Aos meus sobrinhos, Pedro
Henrique, Afonso Emanuel, Arthur e Jorge Luís que são a continuação da família e a
seqüência do amor de nossa criação. Aos meus cunhados Paulo Portela e Ricardo
Daltrozo por cuidarem das minhas irmãs. À minha tia Elizabeth O. Dipp pelo presente
que minha avó D. Soledade Dipp (in memoriam) nos deixou e que continua a nos cuidar
de onde está.
Ao meu orientador Dr. Rodrigo Della Méa Plentz, pela oportunidade e pelo voto
de confiança, pela orientação e principalmente pela cumplicidade que tornou o convívio
amistoso nessa etapa de formação profissional e pessoal.
À minha co-orientadora Dra. Beatriz D’Agord Schaan, agradeço pelas
oportunidades dentro da instituição, pela confiança, críticas e ensinamentos.
Aos colaboradores, Dr. Antônio Marcos Vargas da Silva e Dr. Luis Ulisses
Signori, obrigado pelo companheirismo, incentivo e pela motivação em fazer pesquisa.
ix
À minha amiga e colega de laboratório Gracieli Sbruzzi que durante os dois anos
de mestrado compartilhou meus momentos de angústias e alegrias, pelo respeito e pelo
ótimo convívio.
À Karina Rabello Casali que foi fundamental na análise e entendimento dos
dados, sempre com muita motivação na realização do trabalho.
À Profa. Maria Cláudia Irigoyen pelas oportunidades e pela gentil colaboração
na minha dissertação.
Aos voluntários que gentilmente se disponibilizaram em participar das
avaliações.
Aos amigos, companheiros e pesquisadores do LIC e demais laboratório s:
Andréia E. Vargas, Bruna Eibel, Melissa Markoski, José Eduardo Vargas, Lucinara
Dadda, Max Schaun, Janaína Ferreira Barcelos, Cinara Stein, Silvia Goldmeier, Bruna
Pontin, Sandra Whittaker, Isabel Lameirinhas, obrigado pelo incentivo e convívio.
Aos meus amigos Rafael Carafini Oliveira, Saulo Cordeiro de Paula, Lucas
Lorenzom, Marcos de La Giustina, Eduardo dos Santos Acosta, Tiago de Rubin Toledo,
obrigado por me remeterem ao belo prazer de uma ótima companhia, com o único
propósito da diversão e pelo carinho ao longo desses anos. Ao Tinho e a Bel que do
balcão de um bar até a sua morada se fizeram gentis e acolhedores. Ao Diogo Kaminski
que gentilmente me acolheu na sua casa quando as dúvidas faziam parte da certeza do
mestrado.
À Camila, obrigado pelo carinho, apoio e paciência.
À equipe do Instituto de Cardiologia de Cruz Alta, por repartirem comigo as
incertezas das mudanças, em especial ao Dr. Paulo Viecili, agradeço pelos ótimos anos
de trabalho, pelo despertar da pesquisa e pelo carinho de sempre.
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Ao Programa de Pós Graduação do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do
Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Profa Dra. Lucia Campos Pellanda
(coordenadora), a secretária do PPG - Fernanda Poester, Débora Campos e Madalena,
aos colegas e aos professores do PPG, agradeço pela ajuda e aprendizado.
À Unidade de Pesquisa - Maria Del Carmem S. de Stefani, Stephanie Schlatter
Pilotti Martins, Maurício Mesquita Reche, Maurício da Silva Hoffmann, Ângelo Souza,
Sérgio Kakuta Kato, Maria Lucia Guedes, e às bibliotecárias - Lílian Flores e Marlene
Tavares, por serem solícitos e atenciosos.
À equipe do Laboratório de Análises Clínicas: Emérson Marques, Roberta
Caldieraro Miranda, Claudete Rosa Werf, Giancarla Sábio de Souza, que sempre foram
muito prestativos e atenciosos na otimização do processo de coleta de sangue durante as
avaliações do meu projeto.
À CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) pela
concessão da bolsa de mestrado.
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
HFCS: high-fructose corn syrup
DMT2: diabetes mellitus tipo 2
OMS: Organização Mundial de Saúde
DM: diabetes mellitus
IDF: International Diabetes Federation
DCCT
UKPDS
HbA1c: hemoglobina glicosilada
HRV: heart rate variability
DMT1: diabetes mellitus tipo 1
SDNN: standard desviation to normal-to-normal intervals
VLF: very-low frequency
LF: low-frequency
HF: high-frequency
LF/HF: balance simpatovagal
AHA: America Heart Association
ATP: trifosfato de adenosina
Pi: fosfato inorgânico
AMP: monofosfato de adenosina
RNAm:
ICAM-1: molécula de adesão intercelular
NO: óxido nítrico
WHS: Woman´s Health Study
LDL: lipoproteína de baixa densidade
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AngII: angiotensina II
AT1a: receptor de angiotensina
ECA: enzima conversora de angiotensina
HOMA:
GC: grupo controle
GHF: grupo com história familiar
VFC: variabilidade da frequência cardíaca
VPA: variabilidade da pressão arterial
LFabsPAS: component de baixa frequência da VPA em unidades absolutas
PA: pressão arterial
TOTG: teste oral de tolerância à glicose
IMC: índice de massa corporal
PCR: protein C-reativa
TGO: transaminase glutâmico oxaloacética
HDL-c: lipoproteína de alta densidade
DD: decúbito dorsal
OA: ortostatismo ativo
ANOVA: análise de variância
INTRODUÇÃO
A transição nutricional refere-se os padrões gerais de alimentação, atividade
física e composição corporal que definiu nosso estado nutricional em diferentes fases da
história. Mudanças nos hábitos de vida associadas às mudanças nos padrões sócio-
econômicos resultaram em um aumento dos níveis de sedentarismo e na ingestão
calórica [1], principalmente com o aumento do consumo de bebidas adoçadas
artificialmente [2]. O consumo de frutose, principalmente na forma de xarope de milho
rico em frutose (HFCS – high-fructose corn syrup), aumentou consideravelmente
durante as últimas décadas, ultrapassando o total ingerido de qualquer outro
alimento[3]. Esse consumo elevado de frutose tem sido apontado como um fator
potencial para a atual prevalência elevada de obesidade [2] que é o maior fator de risco
modificável para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) [4].
A frutose começou a ser utilizada como substituta da glicose na dieta dos
diabéticos, pelo fato de possuir estrutura química semelhante à da glicose e
potencialmente exercer pouco efeito sobre a insulinemia e a glicemia [4, 5]. No entanto,
a frutose é mais conhecida por erros inatos associados ao seu metabolismo que podem
ter consequências clínicas importantes [6]. Diversos estudos em animais sugerem que o
consumo crônico de açúcares refinados pode contribuir para uma disfunção metabólica
e cardiovascular [2] além de produz hipertensão noturna e desequilíbrio autonômico,
que podem estar relacionados à ativação do sistema nervoso simpático e sistema renina-
angiotensina [7]. Evidências crescentes sugerem que a ingestão de frutose pode
aumentar a pressão arterial [8], diminuir a sensibilidade à insulina [9], reduzir a
tolerância à glicose [10], aumentar concentrações de apolipoproteína-B [11],
hipertensão glomerular, lesões renais [12], acúmulo de gordura intra-abdominal [13],
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esteatose hepática [14], disfunção endotelial [15], estresse oxidativo [16] e ativar o
sistema renina-angiotensina [17].
As alterações vasculares precedem o desenvolvimento de desordens
metabólicas em indivíduos com parentesco em primeiro grau de sujeitos com DMT2,
indicando que ser filho de uma pessoa com DMT2 per se seria um risco para disfunção
vascular [17, 18]. Recente estudo demonstrou que filhos de diabéticos apresentam
resistência à insulina e disfunção das células beta em resposta à sobrecarga de glicose,
sugerindo que a disfunção destas células pode ser um passo importante para o
desenvolvimento da doença nesses indivíduos [19]. Entretanto, a literatura não
apresenta trabalhos investigando o efeito agudo da ingestão de frutose sobre o controle
autônomo em filhos saudáveis de pais diabéticos.
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1. BASE TEÓRICA
A doença cardiovascular é a principal causa de incapacidade e morte prematura
em todo o mundo, contribuindo para o aumento dos custos e cuidados em saúde. Dentre
as doenças cardiovasculares, a aterosclerose, particularmente a doença arterial
coronariana se destaca, desenvolvendo-se ao longo dos anos e se mostrando em estágio
avançado quando os sintomas aparecem geralmente na meia idade [20]. Das 58 milhões
de mortes atribuídas a todas as causas no ano de 2005, 30% foram causadas por doenças
cardiovasculares [21]. É importante reconhecer que uma proporção substancial dessas
mortes (46%) era de pessoas com idade inferior a 70 anos, sendo que 79% dos óbitos
foram atribuídos às doenças cardiovasculares nessa faixa etária [22].
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que entre 2006 a 2015, as
mortes por doenças não-transmissíveis (metade das quais será devido a doenças
cardiovasculares) aumentarão em aproximadamente 17%, enquanto que as mortes por
doenças infecciosas, deficiências nutricionais, condições maternas e perinatais sofrerão
uma redução em 3% [21]. As doenças não-transmissíveis serão responsáveis por quase
metade da carga de doenças em países de baixa e média renda [23].
Dada a importância das doenças cardiovasculares, dentre elas a doença arterial
coronariana, surgiram os grandes estudos populacionais como o estudo de Framingham
onde pela primeira vez forma estudadas os fatores de risco para o desenvolvimento
desta doença [24]. Os fatores de risco estabelecidos foram tabagismo, diabetes mellitus,
hipertensão arterial sistêmica, história familiar de doença arterial coronariana, idade
avançada, dislipidemias, obesidade e sedentarismo [25]. Modificação destes fatores de
risco tem mostrado redução na morbimortalidade em pessoas com e sem diagnóstico de
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doença cardiovascular [20]. No entanto, transformar as evidências em práticas clínicas é
um dos principais desafios da medicina moderna.
Indivíduos com diabete mellitus (DM) têm como principal causa de morte a
doença cardiovascular - 60% das mortes ocorrem por este motivo. O risco de eventos
cardiovasculares é 2 a 3 vezes maior em pessoas com DM [26, 27] sendo este maior nas
mulheres [26, 28]. Pacientes com DM também têm um pior prognóstico após eventos
cardiovasculares em comparação com os não-diabéticos [29, 30]. Diabetes é um grupo
de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia, devido a defeitos na secreção
de insulina e/ou na ação desta. A hiperglicemia crônica do diabetes está associada a
danos a longo prazo, com disfunção e falência de diferentes órgãos, especialmente
olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos [10]. O DM é uma síndrome complexa
que afeta sistemas e órgãos múltiplos e é mundialmente responsável por morbidez e
mortalidade significante, sendo considerada a principal ameaça à saúde pública do
século XXI [31]. Para o seu desenvolvimento contribuem, alem da secreção insuficiente
de insulina pelo pâncreas, a resistência a insulina. Esta pode decorrer de causas
genéticas e/ou ambientais. As principais causas de resistência insulínica de origem
ambiental são obesidade e sedentarismo, que se originam da mudança no estilo de vida,
redução da atividade física e consequentemente aumento das taxas de obesidade [32-
34]. Mudanças no ambiente, no comportamento humano, no estilo de vida, em conjunto
com a suscetibilidade genética, resultaram no aumento da incidência e da prevalência de
DM no mundo [35].
Estimativas dos encargos atuais futuros do diabetes são importantes para a
promoção de medidas para neutralizar o crescente aumento dessa prevalência, pois se
estima que em 2010, aproximadamente 285 milhões de pessoas estarão acometidas por
esta patologia [32]. O crescimento demográfico, o envelhecimento das populações e o
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processo de urbanização aliados a mudanças no estilo de vida, levará a um aumento de
54% no número de diabéticos em todo o mundo até 2030 [32]. O número de mortes
atribuíveis ao DM em todas as idades corresponde a 6,8% da mortalidade global. Em
estudo publicado recentemente [36], apresentou a mortalidade por regiões de acordo
com a Federação Internacional de Diabetes (IDF), sendo que na Região da América
Central e da América do Sul, a mortalidade foi de 9,5% para a faixa etária de 20-79
anos. Esta doença é uma causa importante de morte prematura, comprometendo a
produtividade e qualidade de vida resultando em altos custos para o controle e
tratamento, configurando-se em uma das doenças com grande impacto na saúde pública,
situação que poderá agravar-se particularmente em países subdesenvolvidos e em
desenvolvimento com o aumento da prevalência de DM [36].
Uma condição que frequentemente precede o DM é a intolerância à glicose, a
qual também se associa a aumento de risco de mortalidade cardiovascular [37]. Esta
fase é precedida por um longo período de hiperglicemia assintomática [35, 38]. Sabe-se
que intervenções como a dieta hipocalórica e a atividade física pode prevenir o
desenvolvimento do DM nesses indivíduos [39, 40].
Os estudos Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [41] e United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [42] em pacientes com DMT1 e DMT2,
respectivamente, estabeleceram que a hiperglicemia é o fator causal inicial do dano
tecidual induzido pelo DM à medida que a doença avança no tempo, o que leva à gênese
e progressão de suas complicações crônicas. Este processo é modulado por
determinantes genéticos e outros fatores, tais como: a hipertensão arterial [43], a
dislipidemia [44] e o tabagismo [45]. O DM e a hipertensão estão intimamente
associados, sendo estas as principais causas de morte de pacientes com doença
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cardiovascular. O tratamento compreende a correção dos distúrbios metabólicos
(hiperglicemia, dislipidemia) e a redução dos níveis pressóricos [43, 46].
Recentes avanços na terapia medicamentosa e mudanças no estilo de vida
otimizaram as abordagens preventivas e terapêuticas desta doença. O United Kingdom
Prospective Diabetes Study [47] demonstrou que um rígido controle da glicemia e
hemoglobina glicosilada (HbA1c) nos pacientes com DMT2 se associa a longo prazo a
redução das complicações microvasculares dessa doença, inclusive com a neuropatia
autonômica [42, 48, 49]. A longo prazo, pacientes com DMT1 beneficiam-se do
controle glicêmico intensivo para a prevenção de eventos cardiovasculares [50].
Ações para prevenir ou retardar a progressão da doença são fundamentais e
devem ser incorporadas às políticas de saúde. Gillies et al. (2007) em uma meta-análise
demonstraram que intervenções no estilo de vida são, no mínimo, tão eficazes quanto
intervenções farmacológicas na redução do risco de DMT2 em pessoas com intolerância
à glicose [34]. A redução do risco está relacionada com o sucesso na realização de
intervenções no estilo de vida, tais como, perda de peso, redução da ingestão total de
gordura, aumento da ingestão de fibras e aumento da atividade física [33].
Nos últimos anos as expressivas inovações no campo diagnóstico e terapêutico
proporcionaram uma melhora na expectativa de vida dos pacientes com DM, entretanto
estas trouxeram agregado um aumento inesperado das indesejáveis complicações
crônicas [51]. As complicações microvasculares e macrovasculares incluindo
retinopatia, neuropatia e doenças cardiovasculares afetam a maioria dos pacientes com
diabetes [52]. A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos relatou que 58%
dos pacientes diabéticos têm pelo menos uma complicação e cerca de 25% têm duas ou
mais [53].
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Dentre as complicações microvasculares, se destacam a nefropatia, neuropatia
e a retinopatia, como complicações frequentes e debilitantes. Entre as macrovasculares
encontram-se a doença arterial coronariana, cerebrovascular e arterial periférica as quais
são responsáveis por expressivo aumento da morbidade e mortalidade nestes pacientes
[54].
Eventualmente as complicações microvasculares e macrovasculares da
hiperglicemia podem predecer o diagnóstico de DM. Além disso, dados do estudo
Framingham Heart Study demonstraram risco aumentado de doença renal crônica entre
pacientes com glicemia de jejum alterada ou tolerância a glicose diminuída [53, 55].
Ao lado das complicações macrovasculares, as complicações microvasculares,
como retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética também
desempenham um papel crítico. A retinopatia pode ser detectada em quase todos os
pacientes após 20 anos do diagnóstico. A nefropatia que é uma das principais
complicações do diabetes mellitus, é responsável por 19% de doença renal terminal. A
microalbuminúria é um marcador precoce de nefropatia diabética, podendo ser
encontrada em 30% dos pacientes após 10 anos de diabetes [56]. Recente trabalho de
nosso grupo de pesquisa demonstrou que nesses pacientes a microalbuminúria está
associado à disfunção endotelial arterial e venosa [57]. Dentre as complicações crônicas
do DM a neuropatia autonômica representa um alto risco de mortalidade cardiovascular
em longo prazo [58]. Esta complicação ocorre quando as fibras nervosas simpáticas e
parassimpáticas que inervam o coração e os vasos sanguíneos são afetadas, e pode
acometer entre 25 e 33% dos pacientes com DM [59].
As duas últimas décadas testemunharam uma relação entre o sistema nervoso
autônomo e a mortalidade cardiovascular, incluindo a morte súbita [60-62]. Associação
entre as arritmias fatais, sinais de aumento do tônus simpático e redução do tônus vagal,
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serviram de base para o desenvolvimento de métodos quantitativos da atividade
autonômica [63]. Apesar das oscilações da pressão arterial e da frequência cardíaca
terem sido identificadas há mais de 100 anos, a noção de que certas frequências
poderiam ser indicativas da atividade simpática ou parassimpática, despertou grande
interesse clínico no uso dessas medidas de variabilidade como ferramenta no
entendimento dos mecanismos fisiopatológicos das doenças cardiovasculares [64].
O sistema nervoso autônomo divide-se em simpático e parassimpático os quais
atuam em sincronia. O mecanismo de controle central pode modular mecanismo
intrínseco regulando a atividade cardíaca. No coração, a estimulação simpática aumenta
o desempenho cardíaco (frequência e débito cardíaco) através de seus receptores
adrenérgicos enquanto que, a estimulação do parassimpático, deprime a sua função
através de receptores muscarínicos [60]. A interação entre esses sistemas é complexa e
passível de controle em vários níveis como: barorreceptores, quimiorreceptores,
integração central e interação neuronal local. Na maioria das condições fisiológicas, a
ativação do simpático é acompanhada da inibição do parassimpático e vice-versa,
sugerindo o conceito de balanço simpatovagal [65]. A Figura 1 representa este
mecanismo.
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FIGURA 1. Representação esquemática da oposição dos mecanismos que atendem ao controle neural do
sistema cardiovascular. Fib ras aferentes vagais e barorreceptores da região cardiopulmonar mediam o
mecan ismo excitatório negativo (estimulando a atividade vagal e inibindo a ativ idade simpática) enquanto
que mecanismos positivos são mediados por fibras simpáticas aferentes (estimulando a atividade nervosa
simpática e in ibindo a atividade vagal) [65].
A organização recíproca com esse formato sinérgico parece fundamental para o
fato da excitação simpática e a inibição vagal ocorrerem simultaneamente (ou vice-
versa) presumindo que ambos contribuem para o aumento ou diminuição do
desempenho cardíaco exigido em diferentes situações. Esse equilíbrio oscila entre
estados de tranquilidade que predominam os mecanismos negativos (vagal), e estados
de excitação tais como emoção e exercício físico, onde que predominam os mecanismos
positivos (simpático), que são imprescindíveis para o controle cardiovascular [65].
Um marcador quantitativo da atividade autonômica que decorre da oscilação
no intervalo entre os batimentos cardíacos consecutivos chama-se “variabilidade da
frequência cardíaca” (heart rate variability - HRV). Esse termo tornou-se
convencionalmente aceito para descrever as variações instantâneas da frequência
10
cardíaca e dos intervalos R-R ressaltando a análise do intervalo entre os batimentos ao
invés da frequência por si só [62].
Fenômenos como a frequência cardíaca ou pressão arterial podem ser descritos
na função do tempo (ou seja, no domínio do tempo), onde a análise é baseada em
estatísticas simples como por exemplo o desvio padrão da variação do intervalo R-R
(standard deviation of normal-to-normal intervals - SDNN) [62]. Também podem ser
definidos por sua frequência e amplitude (isto é, no domínio da frequência), como uma
soma de componentes senoidais de amplitudes diferentes [65].
A análise espectral da potência fornece informações básicas de como a
amplitude (variância) se distribui como uma função da frequência [62, 66, 67]. O perfil
espectral da HRV de indivíduos saudáveis em repouso revela três componentes:
componente de muito baixa frequência em até 0,03Hz (very-low frequency - VLF);
componente de baixa frequência em 0,10Hz (low frequency - LF) e componente de alta
frequência em 0,4Hz (high frequency - HF) [63-65]. O componente LF representa a
modulação simpática estando presente na vasomotricidade, HF representa a modulação
parassimpática/vagal e está em sincronia com a respiração. A relação recíproca entre
esses dois ritmos caracteriza o balanço simpatovagal ou autonômico, sendo que o poder
do componente LF é maior do que o de HF e a razão LF/HF normalmente maior que 1
[63].
Na maioria das condições fisiológicas, a atividade simpática e vagal modulam
a atividade dos órgãos e sistemas submetidos a um período de regulação recíproca. No
coração, esse padrão pode ser quantificado indiretamente pelo cálculo do espectro dos
componentes oscilatórios correspondente aos movimentos respiratórios (alta frequência)
e as ondas vasomotoras (baixa frequência) presentes na variabilidade da frequência
cardíaca [66].
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Indivíduos pré-hipertensos já apresentam alterações nos marcadores de
regulação sinoatrial, caracterizado pelo aumento da ativação simpática, redução da
atividade vagal e alteração barorreflexa [68]. Alterações autonômicas foram descritas
como preditora de mortalidade após infarto agudo do miocárdio [69], bem como a
mortalidade por eventos cardiovasculares principalmente em pacientes com DM,
hipertensão arterial e história de doença cardiovascular [70-72]. Em indivíduos com
DM, mas sem complicações crônicas, o tratamento intensivo não apenas preveniu o
desenvolvimento de variações anormais do intervalo R-R como retardou estas alterações
ao longo do tempo [73].
Evidências sobre alterações no sistema cardiovascular e mudanças nos padrões
alimentares apontam o aumento na ingestão calórica (principalmente de carboidratos) e
diminuição dos níveis de atividade física, como fatores associados ao aumento das taxas
de obesidade, síndrome metabólica, hipertensão, DM e doença renal [74]. O efeito dessa
transição nutricional fez o American Heart Association (AHA) publicar em 2002 [75],
(revisada em 2006 [76]) recomendações para a dieta alimentar e mudanças no estilo de
vida, dentre estas, a diminuição do consumo de bebidas adoçadas artificialmente e
alimentos ricos em açúcar.
Entre os carboidratos, os açúcares destacam-se por ser um componente
onipresente em nossa rotina alimentar, podendo ser consumidos como um elemento
natural e também podendo ser adicionados aos alimentos durante o processo de
preparação ou na hora de ingeri- los [77]. No entanto, efeitos deletérios à saúde podem
ocorrer quando estes são consumidos em grande quantidade [5].
Dentre os açúcares, a frutose é um monossacarídeo encontrado na maioria das
plantas e também no organismo humano, tendo sido isolada pela primeira vez em 1847
a partir da cana-de-açúcar. Seu nome é originário da palavra latina fructus, já que as
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frutas são uma importante fonte de frutose e esta se tornou um componente importante
de nossa dieta [78]. Na década de 70, o isolamento da frutose e da glicose a partir de
soluções compostas por açúcares invertidos foi conseguido por meio da cromatografia
de troca iônica. A utilização desse método aumentou a produção de frutose pura e
diminuiu drasticamente o seu preço levando à introdução comercial de xaropes
derivados de amido, ricos em frutose [6].
A fórmula química da frutose é semelhante à da glicose, sendo esta utilizada
como substituta na dieta de pacientes com DM exercendo pouco efeito sobre a
insulinemia e a glicemia [6, 79]. Esse efeito é devido ao seu índice glicêmico ser baixo,
em torno de 20 [80]. O índice glicêmico é definido pelo aumento nos níveis plasmáticos
de glicose do ponto zero até 2 horas após a ingestão de 50g de qualquer carboidrato
comparado a 50 g de glicose, que é o carboidrato de referência [80]. A frutose supra-
regula suas próprias vias de sinalização [56], sendo que está é metabolizada por três
diferentes enzimas (frutoquinase, aldolase B e triose fosfato isomerase) seguindo a rota
metabólica da glicose [81]. Outra particularidade é que seu metabolismo difere dos
demais açúcares devido à sua quase completa extração hepática e rápida conversão
hepática em glicose, glicogênio, lactato e em gordura [78]. Por outro lado, a frutose é
conhecida por erros inatos associados ao seu metabolismo, que podem ter
consequências clínicas importantes [6].
Recentes estudos sugerem que dietas ricas em frutose podem contribuir no
desenvolvimento da síndrome metabólica [82] e do DM [4, 74]. Nas últimas décadas
houve um aumento no consumo de carboidratos [83], resultado em grande parte da
quantia de frutose do xarope de milho presente nos refrigerantes e outros alimentos
processados [74, 79].
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Em humanos a ingestão de frutose pode causar dislipidemia e prejudicar a
sensibilidade insulínica hepática [84]. Apesar da ingestão de frutose não apresentar
efeitos adversos no controle glicêmico, esta a longo prazo, produz efeitos deletérios em
outros aspectos, tais como: obesidade [85], aceleração do processo de envelhecimento
[86], resistência insulínica, esteatose hepática [87], hipertrigliceridemia [84],
hipeuricemia [77, 88], distúrbios gastrointestinais [89, 90] e o DM [4]. Os mecanismos
propostos com responsáveis por esses efeitos metabólicos adversos da frutose incluem a
lipogênese hepática [91] e o estresse oxidativo [16]. Estudos epidemiológicos mostram
crescente evidência de que o consumo de bebidas açucaradas (contendo sacarose ou de
uma mistura de glicose e frutose) está associado a um consumo alto de energia, aumento
do peso corporal e ocorrência de doenças metabólicas e cardiovasculares [1, 4, 74, 78,
92].
Os principais locais da presença da frutoquinase (enzima que inicia a
degradação frutose) estão no fígado, nos rins, no intestino e nos adipócitos, sendo essas
células mais vulneráveis aos seus efeitos [81]. A incubação das células destes tecidos
com frutose resultou em um aumento dos níveis de frutoquinase e seus respectivos
transportadores (Glut2 e Glut5) [93]. Em humanos, apenas 50g de frutose por via
intravenosa pode causar depleção de ATP no fígado [94], que ocorre porque a
fosforilação da frutose até frutose-1-fosfato é rápida, enquanto que a reação da aldolase-
B é mais lenta. Como resultado, a frutose-1-fosfato pode se acumular, com uma redução
concomitante nos níveis intracelulares de fosfato inorgânico (Pi). Assim, a
disponibilidade diminuída de Pi limita a velocidade de produção de ATP a partir de
ADP + Pi especialmente no fígado, o qual metaboliza a maior parte da frutose da dieta.
A depleção de ATP gera um acúmulo local de AMP (adenosina monofostato) com
ativação da AMP deaminase e geração de ácido úrico [95].
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A frutose supra-regula a expressão protéica do RNAm de moléculas de adesão
intercelular (ICAM-1), diminuindo os níveis de óxido nítrico (NO), provocando uma
redução transitória na expressão de NO sintase endotelial. Estes dados sugerem que a
frutose induz alterações inflamatórias nas células vasculares mesmo em concentrações
fisiológicas [15].
Janket et al. [96] realizaram um estudo prospectivo investigando a quantidade
ingerida, o tipos de açúcares e sua associação ao risco de desenvolvimento do DM.
Foram incluídas 38.480 mulheres que foram acompanhadas por um período de 6 anos
(The Women´s Health Study - WHS). Nesse estudo não foi encontrado associação entre
ingestão de sacarose, glicose, frutose e lactose e o risco de desenvolver DM. Entretanto,
uma coorte com seguimento de 12 anos, onde foram arrolados 4304 voluntários
normoglicêmicos de ambos os gêneros com idade entre 40-60 anos, demonstrou que a
ingestão combinada de frutose e glicose foi associada a DM [92]. O estudo ainda
revelou que a maior ingestão de frutose e glicose estava presente nas bebidas açucaradas
e estas poderiam aumentar o risco de desenvolver DM [92].
Em outra coorte prospectiva com 59.000 mulheres afro-americanas, após o
seguimento de 6 anos, foi identificado um aumento do risco relativo de desenvolver DM
nas pessoas que consumiam suco artificial de frutas (RR: 1,31 IC95%: 1,13-1,52) e
refrigerante (RR: 1,24 IC95%: 1,06-1,45). Nestes pacientes o índice de massa corporal
foi quase que inteiramente mediado pelo consumo de refrigerante [4].
Estudos em indivíduos saudáveis e pacientes com DM demonstraram que a
frutose produz incrementos na glicose e insulina plasmática pós-prandial [97, 98]. A
substituição de frutose na dieta de indivíduos com DMT1 e DMT2 por 8 dias produziu
uma redução de 24% e 7% na média da glicose plasmática respectivamente [98]. Efeito
semelhante foi encontrado após 28 dias de dieta com frutose e com amido em pacientes
15
com DM tipo 1 e 2, os níveis de glicose plasmática estavam menores (13%) enquanto
que houve um aumento (11%) nos níveis de LDL-colesterol em comparação a dieta com
amido [99]. Pessoas com diabetes têm níveis elevados de frutose na urina e no plasma,
os quais estão associados ao estado diabético [100].
Os níveis de triglicérides plasmáticos ao longo de um dia foram 32%
superiores em homens saudáveis quando consumiram uma dieta rica em frutose quando
comparados ao consumo glicose [101]. A frutose estimula menos a secreção de insulina
que a glicose aumentando a liberação de leptina, estas podem apresentar menor inibição
do apetite no período pós-prandial que o consumo de outros carboidratos, levando ao
aumento no consumo de energia [102]. Alta ingestão de frutose tem sido associada com
aumento do risco de gota em homens [103].
Outro aspecto que merece destaque é a relação da ingestão de frutose com
modificações no controle autonômico. Em ratos alimentados com uma dieta contendo
60% de frutose vs dieta controle por 8 semanas foi demonstrado um aumento na pressão
arterial média, na variabilidade da pressão arterial (14±3 vs. 33±4 mmHg2) e no
componente simpático vascular (10±2 vs. 26±4 mmHg2). Essas mudanças ocorreram à
noite, período de maior atividade dos animais. A dieta com frutose também alterou a
tolerância à glicose, níveis plasmáticos de colesterol e angiotensina II (Ang II) [7] e foi
demonstrado através de hibridização in situ aumento da expressão dos receptores de
angiotensina AT1a e hidroxilase tirosina no tronco cerebral. O mesmo grupo demonstrou
que em animais knockout para receptores de angiotensina AT1a, a ingestão de frutose
além de diminuir a pressão arterial, não alterou a variabilidade da pressão arterial
sistólica [17], porém o grupo controle apresentou aumento da variabilidade da pressão
arterial sistólica com aumento da componente LF (ativação simpática). Animais sem
16
receptores de AT1a e em dieta com frutose demonstraram redução da pressão arterial
sugerindo uma interação genética e ambiental (dieta) [17].
O papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona na patogênese das
doenças cardiovasculares induzida pelo DM é um ponto crucial que validam os efeitos
benéficos do tratamento com antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Estudos demonstram que dietas com frutose administradas a longo prazo, aumentam a
pressão arterial, a reatividade vascular e modificam o equilíbrio autonômico [12, 18,
104]. Estes efeitos estão provavelmente relacionados à ativação do sistema autônomo e
ao sistema renina-angiotensina-aldosterona. Medicamentos como inibidores da enzima
conversora da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina
(BRA) são os métodos preferenciais no tratamento de pacientes hipertensos e diabéticos
[105, 106]. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos
receptores da angiotensina demonstraram serem úteis em pacientes com DMT2 e
hipertensão arterial com redução da mortalidade e complicações pelo DM e redução na
progressão da retinopatia diabética [107].
A utilização de inibidores da enzima conversora de angiotensina (captopril) e
allopurinol sinergicamente reduziram as alterações decorrentes da síndrome metabólica
como elevação da pressão arterial, obesidade abdominal, hipertrigliceridemia,
hiperuricemia e hiperinsulinemia em animais alimentados com dieta rica em frutose por
20 semanas [82].
Em idosos, a reatividade pressórica foi verificada agudamente após a ingestão
de 50g de diferentes carboidratos (glicose, frutose ou sacarose) em dias alternados [79].
Foi monitorada a pressão arterial e frequência cardíaca de maneira não- invasiva até a
segunda hora que se seguiu a ingestão das soluções. Foi demonstrando um efeito
17
hipotensor após ingestão da glicose e da sacarose (diminuição de aproximadamente 7,5
mmHg) não sendo verificado alterações pressóricas após a ingestão de frutose.
Efeitos agudos no controle autonômico foram demonstrados após a ingestão de
carboidratos (solução com volume de 500 mL de água + 60g de glicose ou frutose) em
jovens saudáveis. Foi monitorada a pressão arterial e frequência cardíaca por 2h após a
ingestão das soluções com os sujeitos sentados de forma não- invasiva e contínua. A
ingestão de frutose causou aumento na pressão arterial em relação à ingestão de glicose
e de água. Além disso, a ingestão de ambos os carboidratos promoveram diminuição da
sensibilidade barorreflexa, essa alteração foi observada 80 minutos após a ingestão de
frutose e 100 minutos após a ingestão de glicose; foi demonstrado também aumento da
modulação simpática vascular após 40 min de ingestão da glicose e 100min após a
ingestão de frutose [8].
Dentre os fatores de risco estabelecidos, estudos sugerem que alterações
vasculares precedem o desenvolvimento de desordens metabólicas em indivíduos com
parentesco em primeiro grau de indivíduos com DM tipo 2 indicando que ser filho de
uma pessoa com DM per se, poderia ser um risco para disfunção vascular [108, 109].
Indivíduos com predisposição para o DM apresentam enrijecimento da artéria carótida,
mesmo na ausência de alterações da pressão arterial, bem como, alterações substanciais
do metabolismo da glicose e índice de massa corporal [108].
Ratos com dois meses de vida, filhos de mães diabéticas já apresentam pressão
arterial maior, resposta vascular aumentada à fenilefrina (63%) e aumento da atividade
da enzima conversora de angiotensina no tecido cardíaco, renal e pulmonar. Os
resultados sugerem que a hiperglicemia durante a gestação tem efeitos duradouros sobre
a programação fisiológica fetal podendo induzir doença hipertensiva, alteração
barorreflexa e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona [110].
18
Investigando demais fatores que interferem na resposta vascular, filhos de
indivíduos com DM tipo 2 foram submetidos a pletismografia de oclusão venosa. Em
condições basais o grupo com histórico familiar apresentou valores semelhantes de
fluxo sanguíneo e condutância no antebraço em relação aos indivíduos controles.
Durante a hiperemia reativa o fluxo sanguíneo foi similar, mas a condutância vascular
estava diminuída nos indivíduos com histórico familiar para o DM tipo 2. Entretanto, as
análises bioquímicas revelaram que mesmo dentro da normalidade, resistência
insulínica avaliada pelo HOMA e a glicose plasmática encontravam-se
significativamente maiores nos indivíduos com história famílias de DM que nos
indivíduos controles [109]. Reforçando estes dados, recente estudo com filhos de mães
com DM, mostrou que descendentes em primeiro grau apresentam resistência à insulina
e disfunção das células beta em resposta à sobrecarga de glicose, sugerindo que a
disfunção nas células beta pode ser um passo importante para o desenvolvimento da
patologia nos filhos de indivíduos com DM [19].
A possibilidade que a história familiar de DM influencie no metabolismo foi
estudada frente a uma dieta hipercalórica (5,200kJ/dia) com acompanhamento de 28
dias. A dieta causou aumento do peso corporal, resistência insulínica e deposição de
gordura hepática avaliada por tomografia computadorizada, esses efeitos foram mais
pronunciados nos indivíduos com história familiar para o DM. Os dados sugerem que
esta predisposição genética favoreça a efeitos adversos frente à ingestão hipercalórica
[111]. Influências ambientais como a dieta, induzem alterações moleculares que, uma
vez estabelecidas, podem permanecer durante a vida do adulto [112].
19
2 JUSTIFICATIVA
Mudanças em diversos padrões da sociedade acarretaram, ao longo dos anos,
aumento da morbimortalidade por doenças crônico-degenerativas, principalmente por
eventos cardiovasculares decorrentes do aumento da prevalência de obesidade,
hipertensão e DM. O aumento do consumo calórico e sedentarismo associado ao estilo
de vida estão fortemente relacionados a esses fatores. Entretanto, a literatura carece de
informações acerca da influência que o DM exerce sobre uma possível predisposição
autonômica em indivíduos descendentes de pais com DM frente ao consumo de frutose.
20
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Verificar os efeitos da ingestão oral de frutose sobre o controle autonômico em
sujeitos saudáveis com história familiar de diabetes mellitus tipo 2.
3.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS
Verificar o efeito nos níveis glicêmicos após a ingestão da solução de frutose
em ambos os grupos.
21
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31
Artigo submetido à Revista Journal of Endocrinology Investigation
Fructose Acutely Reduces Cardiovagal Baroreflex Sensitivity in
First-degree Relatives of Type 2 Diabetic Patients
T. Dipp1,5, B.D. Schaan1,2, K.R. Casali1, M. Morris3, L.U. Signori4, M.C.
Irigoyen1 and R.D.M. Plentz1,5,*
1 Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia do Rio
Grande do Sul. Porto Alegre/RS, Brasil
2 Divisão de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre/Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre/RS, Brasil
3Departament of Pharmacology and Toxicology, Wright State University
School of Medicine. Dayton/Ohio, USA
4 Instituto de Ciências Biológicas/ Universidade Federal de Rio Grande.
Rio Grande/RS, Brasil
5 Departamento de Fisioterapia/Universidade Federal de Ciências da
Saúde de Porto Alegre. Porto Alegre/RS, Brasil
Abbreviated version of the title: Fructose and Baroreflex in Diabetic
Relatives
Keywords: Autonomic nervous system; Blood pressure; Fructose;
Heart rate; Type 2 diabetes mellitus
Rodrigo Della Méa Plentz, PhD: Departamento de Fisioterapia,
Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre; Sarmento Leite
32
245, CEP: 90050-170, Porto Alegre, RS, Brasil, Tel: +55 51 33038833, Fax:
+55 51 33038810, email: [email protected]
33
Abstract
Background and aims: Consumption of fructose has been linked to insulin
resistance along with obesity, arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus.
Given the potential metabolic and cardiovascular effects of fructose intake, the
present study was performed to assess fructose ingestion acutely effects on
cardiovascular autonomic control. Material/Subjects and Methods: Control-
exposed study, 12 healthy first-degree relatives of type 2 diabetic patients and
15 healthy controls were recruited. Subjects provided blood samples for lipid
profile and performed glucose overload. Cardiovascular responses to one of
both test drinks were measured before and after one hour of water or water
containing 100 g of fructose. Blood pressure and heart rate were monitored
beat-to-beat. Results: Fasting glucose, insulin and lipid profile were similar
between groups. Fructose ingestion, as compared to water ingestion,
determined, in both groups, an increase in heart rate, decrease in heart rate
variability, did not change the total systolic pressure variability, but reduced low-
frequency component of systolic arterial pressure variability in controls and
raised in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. In controls determined
a reduction in systolic arterial pressure, but no change in first -degree relatives
of type 2 diabetic patients. Spontaneous baroreflex sensitivity was reduced by
fructose only in the first-degree relatives of type 2 diabetic patients. Conclusion:
First-degree relatives of type 2 diabetic patients without metabolic disorder
showed reduction in spontaneous baroreflex sensitivity and vascular
sympathetic modulation increase after high dose of fructose.
34
Resumo
Introdução: Consumo de fructose tem sido associado a resistência insulínica
além de obesidade, hipertensão arterial e diabete mellitus tipo 2. Devido aos
efeitos metabólicos e cardiovasculares da ingestão de frutose, o presente
estudo foi realizado para avaliar os efeitos agudos da ingestão de frutose no
controle autonômico cardiovascular. Métodos: Estudo exposto-controle, 12
indivíduos com parentesco em primeiro grau de pacientes diabéticos e 15
controles saudáveis foram recrutados. Todos sujeitos realizaram exame de
sangue para perfil lipídico e realizaram teste de tolerância a glicose. As
respostas autonômicas foram mensuradas antes e após uma hora da ingestão
das soluções contendo água ou água contendo 100g de frutose. Pressão
arterial e a frequência cardíaca foram monitoradas batimento-a-batimento.
Resultados: Glicose de jejum, insulina e perfil lipídico foram semelhantes entre
os grupos. Ingestão de frutose, comparada com a ingestão de água,
determinou em ambos os grupos aumento da frequência cardíaca, diminuição
de variabilidade da frequência cardíaca, não houve mudança na variabilidade
da pressão arterial, mas reduziu o componente de baixa frequência da
variabilidade da pressão arterial sistólica nos controles e aumentou nos
indivíduos com parentesco em primeiro grau de pacientes diabéticos. No grupo
controle houve redução da pressão arterial sistólica sem mudanças no grupo
com história familiar. Houve redução da sensibilidade baroreflexa somente nos
indivíduos com parentesco de pacientes diabéticos. Conclusão: Indivíduos com
parentesco em primeiro grau de pacientes diabéticos sem desordem
metabólica apresentam redução da sensibilidade baroreflexa e aumento da
modulação simpática vascular após alta dose de frutose.
35
Introduction
The consumption of fructose, a usual component of carbonated soft
drinks and processed foods, has been linked to insulin resistance along with
obesity, dyslipidemia, arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus (1, 2) .
The American Diabetes Association discourages fructose at high intake (3),
citing its ability to adversely affect lipids (4). However, some researchers have
conversely reported that fructose might improve long-term glycaemic control in
diabetic patients (5).
In nondiabetic individuals, experimental studies have shown that fructose
consumption may produce a clinical syndrome similar to metabolic syndrome
(6), including high arterial pressure levels at night (7), decreased baroreflex
sensitivity (7, 8) and hepatic steatosis (9). Inflammation may be a further
consequence: studies have suggested that, when human aortic endothelial cells
were stimulated with physiological concentrations of fructose, intercellular
adhesion molecule-1 mRNA and protein expression increased in a time and
dosage-dependent manner (10). In humans, fructose ingestion can acutely
raise arterial pressure in young healthy individuals (11). Moreover, sustained
consumption of fructose and glucose may cause similar weight gain in humans;
fructose has markedly increased visceral adipose volume (12). Also, fructose
seems to determine the development of insulin resistance, dyslipidemia,
increased visceral adiposity (12) and increased risk of type 2 diabetes (13, 14).
First-degree relatives of type 2 diabetic patients are frequently insulin-
resistant and may have beta cell dysfunction in response to an oral glucose
challenge, suggesting that metabolic changes are present early in the course of
36
the disease, even when no other clinical abnormality has been detected (15).
Furthermore, offspring of type 2 diabetic patient bear a lifetime risk for
developing type 2 diabetes mellitus of approximately 40% and present vascular
changes, such as reduction of vascular reactivity (16) and increased arterial
stiffness (17) as compared with those with no family history of diabetes.
Given the potential metabolic and cardiovascular effects of fructose
intake, and that, adding family history of type 2 diabetes mellitus, may lead to
major metabolic and cardiovascular disturbances, the aim of this study was to
investigate the acute effect of fructose intake on the autonomic control of
healthy first-degree relatives of type 2 diabetic patients.
Material and Methods
In this control-exposed study, twenty-seven participants, recruited
through community-advertisement, were studied. We included individuals with
fasting glucose < 5.5 mmol/l and glucose 2 h after oral glucose test tolerance
(75 g) < 7.7 mmol/l, arterial pressure < 140/90 mmHg, body mass index ≤ 25
kg/m2, waist-hip ratio ≤ 0.8 and non-smokers. Twelve of them were first-degree
relatives of type 2 diabetic patients (4 men, aged 27 ± 7 years) and 15 controls
(6 men, aged 25 ± 7 years). Diabetes mellitus family history in a first relative
was self-reported. General health status was also self-reported and participants
informed they had no relevant medical condition or were not being treated with
any medication affecting cardiovascular or autonomic regulation.
Participants were studied in the morning following an overnight (12 h)
fast. Participants were asked to empty their bladders immediately before the
37
protocol. All measurements were performed in a temperature controlled (22 ±
1°C) and quiet laboratory. All participants attended two separate sessions (each
session separated by at least three days) according to a randomized crossover
design. At each day, cardiovascular responses to one of both test drinks were
measured before and after one hour of water or water containing 100 g of
fructose. Each drink contained 30 ml lemon juice (to provide a more uniform
taste) and was made up to a total of 300 ml by addition of distilled water.
Participants were not told the order of the drinks.
Arterial pressure and heart rate were monitored by Finapress technology
(Ohmeda 2300, Monitoring Systems, Englewood, CO, USA) for non-invasive
beat-to-beat blood pressure and hemodynamic monitoring, with a cuff placed on
the middle finger of the participant’s left hand. Signal was digitalized by A/D
converter of DataQ Instruments. After a 30 min at rest, cardiovascular variables
were recorded for 10 min in the supine position and 10 min after stand up
maneuver, which can elicit sympathetic activation by orthostatic stress. This
maneuver was performed based on the fact that orthostatic stress maneuvers
evoked by upright posture elicit an activation of the sympathetic nervous system
and a decrease in the activity of the parasympathetic nervous system, both
mediated by the baroreflex pathway (18).
Participants were then given a test drink to be ingested within 5 min.
Measurement of glycaemic was carried out using an Accu-Check Advantage
blood glucose monitor (Roche Diagnostic, Indianapolis, IN) before and every 15
min after ingestion (last measure: 60 min after baseline). After one hour of
ingestion, cardiovascular variables were recorded again in situations as above
described. Arterial pressure and heart rate variability were assessed in the
38
frequency domain using autoregressive spectral analysis. This technique
provides information about the cardiovascular system and allows for quantifying
of the autonomic nervous system modulations (sympathetic and
parasympathetic system) through a noninvasive method. Spectral power was
applied to stationary series (200 - 250 beats) by autoregressive model in the
low-frequency (LF: 0.04–0.15 Hz) and high-frequency (HF: 0.15–0.40 Hz)
ranges (19). The spectral components were expressed in absolute (ms2) and
normalized units (n.u.). Normalization consisted of dividing the power of a given
spectral component by the total power and multiplying the ratio by 100 (20).
Arterial pressure and heart rate series were used to estimate the spontaneous
baroreflex sensitivity from the square root of the ratio between LF components
of heart rate and arterial pressure variability in absolute units (21).
On a separate day to the experimental sessions, participants provided
fasting blood draw for assessment of glucose (PAP LiquiformLabtest, MG,
Brazil), total cholesterol (LiquiformLabtest, MG, Brazil), HDL-cholesterol
(LiquiformLabtest, MG, Brazil), triacylglycerol (Roche, Manheim, GE), insulin
(Abbot-Murex, Park, IL, USA), C-reactive protein (ELISA kit, IBL America, USA),
bilirubin (Labtest, MG, Brazi l), aspartate aminotransferase (Labtest, MG, Brazil),
thyroid-stimulating hormone (Labtest, MG, Brazil) and insulin resistance was
assessed by the homeostasis model assessment (HOMA), whereby the HOMA-
IR index of insulin resistance (22).
Data are expressed as mean ± SD and median and IQR. Before water
ingestion data were used as baseline values, since there was no statistical
difference between separated days of experiments. To compare baseline
characteristics, Student’s t test or Kruskal-Wallis test were applied, when
39
appropriated. Statistical analysis was performed by two-way ANOVA with
Student-Newman-Keuls post hoc for repeated measures with time and
treatment (drink type) as within-groups. SigmaStat software was used for all the
analyses described. Statistical significance level was set as P < 0.05. All
participants gave their informed written consent before participation and the
study protocol complied with the Declaration of Helsinki and received the local
ethics committee approval.
Results
Baseline data are demonstrated in Table 1. Age and anthropometric
variables were similar between groups, as well as fasting plasma glucose,
insulinemia and lipid profile. Plasma glucose evaluated 2 h after an oral glucose
load was higher in first-degree relatives of type 2 diabetic patients as compared
with controls, but this difference was not statistically significant. The glycaemia
at baseline was similar in both groups, after water ingestion [AUC 216.2 ± 23 vs
131.6 ± 17 (mmol/l) x h], after fructose ingestion, [AUC 243.8 ± 32 vs 240.6 ± 16
(mmol/l) x h (P = 0.50)].
Figure 1 displays an example of the power spectrum of heart rate
variability and Figure 2 depicts hemodynamic and autonomic control variables
(systolic arterial pressure, heart rate, systolic arterial pressure variability, heart
rate variability, baroreflex sensitivity and low-frequency component of systolic
arterial pressure variability) after water and fructose ingestion in both groups
studied in the supine position. At baseline (before intervention), these variables
were similar between groups (data not shown).
40
Fructose ingestion, as compared with water ingestion, determined, in
both groups, an increase in heart rate (Fig. 1A - Group factor: P = 0.30;
Treatment factor: P < 0.001; Interaction: P = 0.54) and a decrease in heart rate
variability (Fig. 1B - Group factor: P = 0.90; Treatment factor: P < 0.001;
Interaction: P = 0.87), with no difference between groups in the LF (Group
factor: P = 0.88; Treatment factor: P = 0.35; Interaction: P = 0.17) and HF
(Group factor: P = 0.85; Treatment factor: P = 0.41; Interaction: P = 0.16)
components of heart rate variability and in the LF/HF index (sympatho-vagal
cardiac balance) (Group factor: P = 0.83; Treatment factor: P = 0.19;
Interaction: P=0.28), data not shown.
Given the resulting arterial pressure and its variability, the intake of
fructose seems to have promoted different changes in controls and first-degree
relatives of type 2 diabetic patients. In the control group, fructose ingestion, as
compared with water ingestion, determined a reduction in systolic arterial
pressure, but no change was brought about by fructose in first-degree relatives
of type 2 diabetic patients (Fig. 1C - Group factor: P = 0.045; Treatment factor:
P = 0.012; Interaction: P = 0.40).
Fructose ingestion did not change the total systolic pressure variability in
both groups (Fig. 1D - Group factor: P = 0.55; Treatment factor: P = 0.63;
Interaction: P = 0.06), but promoted changes on the LF component of systolic
arterial pressure variability: it was reduced in controls and raised in first-degree
relatives of type 2 diabetic patients (Fig. 1E - Group factor: P = 0.08; Treatment
factor: P = 0.83; Interaction: P = 0.004). The spontaneous baroreflex sensitivity
was reduced by fructose only in the first-degree relatives of type 2 diabetic
patients (Fig. 1F - Group factor: P = 0.11; Treatment factor: P = 0.023;
41
Interaction: P = 0.06). The LF component of the first-degree relatives of type 2
diabetic patients increased while the spontaneous baroreflex sensitivity index
was reduced when compared with controls.
Cardiovascular autonomic changes observed after the stand up
maneuver (a sympathetic activation maneuver) after water and fructose
ingestion in both groups are shown in Table 2. At baseline (before intervention),
these variables were similar between groups (data not shown). No changes
were observed in heart rate and heart rate variability in both groups after water
ingestion and the stand up maneuver. In response to fructose ingestion,
however, both groups exhibited the similar effect of increased heart rate as
compared with those observed in the supine position (Group factor: P = 0.81;
Treatment factor: P < 0.001; Interaction: P = 0.81) and a decrease in heart rate
variability (Group factor: P = 0.36; Treatment factor: P < 0.001; Interaction: P =
0.81).
The spectral variables of heart rate variability did not change after
fructose intake, as compared with water intake, in both groups. In the supine
position, systolic arterial pressure values and spontaneous baroreflex sensitivity
did not change after fructose ingestion in both groups. The spectral components
of systolic arterial variability did not change after fructose intake, as compared
with water intake, in both groups.
Discussion
The main findings of our study is that first-degree relatives of type 2
diabetic patients present a reduction of spontaneous baroreflex sensitivity and
42
vascular sympathetic modulation increase after fructose ingestion, which was
not determined by water ingestion or stomach distension and was not observed
in individuals with no family history. Moreover, it was fructose ingestion, rather
than water ingestion, which seemed to have led to increases in heart rate and
decreases in heart rate variability in all studied participants, irrespective of a
family history of diabetes.
An important methodology issue was the evaluation of individuals who
clearly had no metabolic abnormality, with the groups being different solely on
the basis of family history of type 2 diabetes mellitus. All values for blood
analysis were within normal limits, although plasma glucose levels 2 h after
glucose 75 g tending to be higher in first-degree relatives of individuals with
type 2 diabetes mellitus than in controls. Since all other characteristics were
similar between the groups, including glycaemia after fructose ingestion, we
speculated that cardiovascular changes observed may indeed precede the
development of metabolic disturbances in first-degree relatives of individuals
with type 2 diabetes, as shown for other cardiovascular disturbances in this
population (23). Another study has put forward an alternative explanation (16):
impaired vascular reactivity in healthy first-degree relatives of individuals with
type 2 diabetes would be related to metabolic factors. However, as impaired
glucose tolerance is a continuous derangement, it may be the case that the
study was performed in individuals with established metabolic dysfunction,
since it has not reported normality results from an oral tolerance test in all
individuals, as we did.
A limitation of our study lies in the fact that spectral analysis, being an
indirect measure, may not show autonomic changes in situations characterized
43
by increased sympathetic activation and consequent reduction in heart rate
variability. Whereas fructose intake resulted in a reduction of heart rate
variability in both groups, spectral analysis, by expressing cardiac and vascular
modulation, could preclude a direct characterization of sympathetic and
parasympathetic activation (24). On the other hand, the use of direct and
invasive measures and implementation of non-linear tools could provide us with
a more precise evaluation of cardiac autonomic control (19).
Some studies have pointed that ingestion of water activates both the
sympathetic (25-28) and vagal (29) branches of cardiovascular autonomic
regulation (increases on heart rate, reduction on heart rate variability and no
arterial pressure changes), which has been previously reported in healthy
individuals (11, 25-27). The cardiovascular changes that we observed in all
participants were not of the same magnitude as shown above.
First-degree relatives of individuals with type 2 diabetes compose a
subgroup of individuals not previously studied after water or fructose challenge
and, as such, more susceptible to different responses. This is worth stressing,
since all participants drunk both kinds of drinks, cardiovascular changes were
not determined for neural factors stimulated by gastric distension within the
gastrointestinal tract (29, 30). These alterations were characterized by fructose
and its specific receptors for sugars as previously speculated (1).
Interestingly, these effects on heart rate and its variability were also
observed in the stand up maneuver, which might suggest that the effect of
fructose is very intense, remaining unaltered by the sympathetic stimulation of
this maneuver. Fructose ingestion determined a reduction in systolic arterial
pressure in controls and no change in systolic arterial pressure in fi rst-degree
44
relatives of type 2 diabetic patients compared with water ingestion. Other
researchers have reported a moderate (11) or no (31) pressor response after
drinking fructose in healthy individuals. The difference in our results in controls
(lower systolic arterial pressure induced by fructose drink) could be accounted
for the choice of supine position, while those of Brown et al have been
performed in the seated position, and the fructose quantity we used (100 g vs.
60 g), with the same volume of water (300 ml). First-degree relatives of type 2
diabetic patients presented similar systolic arterial pressure responses to
fructose to those obtained in healthy individuals by Jansen et al [31], who have
evaluated patients in the same position (supine) as we did, although these
researchers used an intermittent method to evaluate cardiovascular variables
during the experiments. Jalal et al [2] demonstrated that chronic fructose intake
of 74 g/day independently and significantly associates with higher odds of
elevated blood pressure levels.
No changes in baroreflex sensitivity accompanied by lower LF
component of systolic arterial pressure variability were seen in controls after
fructose ingestion and lower baroreflex sensitivity accompanied by higher LF
component of systolic arterial pressure variability in first-degree relatives of type
2 diabetic patients, suggesting an impaired vascular reactivity in these
individuals, which is in accordance with previous evaluations using invasive
methods (16, 23). This mechanism alteration can, in part, explain blood
pressure control changes in first-degree relatives of type 2 diabetic patients.
The contrasting vascular responses to fructose drinking in controls and first-
degree relatives of type 2 diabetic patients might be explained, at least in part,
by the hemodynamic actions of insulin in a scenario of insulin resistance (32).
45
Although insulin resistance was not identified by the usual metabolic variables
evaluated, we did not use the best method to evaluate it, which would be the
hyperinsulinemic clamp. Moreover, it is well-known that physiologic actions of
insulin would lead to a rise in cardiac output and a reduction in muscle and
systemic vascular resistance (33), but first-degree relatives of type 2 diabetic
patients are prone to insulin resistance, a derangement that could be present
only at the vascular level (34), as already shown in other insulin-resistant states.
Considering systolic arterial pressure and their variability parameters, the
sympathetic maneuver was not able to elicit any change, most likely because
they were already saturated in this situation.
Baroreflex sensitivity may be related to low-frequency component of
systolic arterial pressure variability, suggesting a predominant role for the
sympathetic limb to the peripheral vasculature for the blood pressure-buffering
capacity of the arterial baroreflex (35). Sympathetic activation occurred in
normal non-diabetic offspring of patients with type 2 diabetes in proportion to
their plasma insulin levels (36). We might finally speculate that the arterial
pressure-buffering capacity in first-degree relatives of type 2 diabetic patients is
smaller than that in controls. This baroreflex alteration may have influenced the
arterial pressure regulatory mechanism after fructose ingestion in first-degree
relatives of type 2 diabetic patients’ responses. Although both groups had
similar autonomic baseline values, we could not demonstrate arterial pressure
variability changes after fructose ingestion. Baroreflex sensitivity vagal
component change response due to increased arterial pressure was described
in fructose-induced insulin resistance rats, which occurs via attenuation in reflex
activity (8). Since nature in general provides organisms with compensatory
46
systems that can step into the breach if critical organs are malfunctioning, the
presence of a second short-term arterial pressure buffering mechanism,
independent of the autonomic nervous system, should not be surprising (37).
Another mechanism identified was the short-term blood pressure buffer which
operates by releasing NO in response to an increase in arterial pressure (38).
Normoglycaemic offspring of diabetic patients have decreased endothelial
dependent and independent vascular function, decreased insulin sensitivity, and
elevated circulating markers of inflammation compared with matched healthy
controls without family history of diabetes mellitus (23).
First-degree relatives of type 2 diabetes patients showed reduction in
baroreflex sensitivity and vascular sympathetic modulation increase after high
dose of fructose compared with control group. We might speculate that chronic
doses of fructose can contribute to cardiovascular risk increase, particularly in
individuals with a family history of type 2 diabetes.
Acknowledgements: The authors would like to thank Instituto de
Cardiologia do Rio Grande do Sul for the support and Sábio, G.A. for technical
assistance on blood draws. All the authors contributed to the interpretation of
data, discussion of results and critical review, and gave final approval of the
version to be published. Also, this project was supported by Coordenação
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Amparo
à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS) e Fundo de Apoio à
Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul (FAPIC).
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Figure Legends
Figure 1: displays an example of the power spectrum of heart rate
variability after water intake (top) and after fructose ingestion (below) in a
control participant (A) and in a first-degree relative of type 2 diabetic patient (B).
The dotted lines express supine position situation while the continuous line
expresses the situation after standing up (sympathetic activation maneuver).
Pie charts express total spectral power, proportional to the supine position,
divided into percentages of low-frequency component (white) and high-
frequency component (gray).
Figure 2: Hemodynamic and autonomic control variables after solutions
ingestion. Heart rate after fructose ingestion compared with water in the same
group (*P < 0.001 - A); Heart rate variability after fructose ingestion compared
with water in the same group (*P < 0.001; ** P = 0.003 - B); Systolic arterial
pressure after fructose ingestion compared with water in the same group (*P <
0.014) and after fructose ingestion compared with control group (**P < 0.040 -
C); Systolic arterial pressure variability was not statistically different after
fructose ingestion in both groups (D); Low-frequency component of systolic
arterial pressure variability after fructose ingestion compared with water in the
same group (*P = 0.034) and after fructose ingestion compared with control
group (†P = 0.001 - E); Baroreflex sensitivity after fructose ingestion compared
with water in the same group (*P = 0.007) and after fructose ingestion
compared with control group (†P = 0.017 – F).
54
Table 1: Participant’s characteristics.
Group Characteristic Control (n=15) First-degree relatives of
diabetic patients (n=12) P value
Age, years 24.9 ± 4 27.0 ± 7 0.31 Waist-hip ratio 0.75 ± 0.06 0.79 ± 0.07 0.09 BMI, kg/m2 22.6 ± 2 23.3 ± 2 0.42 Fasting glucose, mmol/l 4.75 ± 0.31 4.72 ± 0.27 0.80
2 h post-glucose overload-75 g, mmol/l 4.39 ± 0.65 4.99 ± 0.90 0.06 Fasting insulin, pmol/l 47.9 ± 19 50.2 ± 20 0.87
HOMA-IR 1.47 ± 0.62 1.52 ± 0.61 0.83
Total cholesterol, mmol/l 4.99 ± 1.31 4.66 ± 1.38 0.55
HDL-cholesterol, mmol/l 1.49 ± 0.50 1.46 ± 0.42 0.84
C-reactive protein, mmol/l 0.22 ± 0.10 0.15 ± 0.06 0.35
Triglycerides, mmol/l 1.25 ± 0.50 1.23 ± 0.60 0.98
Data are mean ± SD. BMI: body mass index; HOMA-IR: homeostatic model
assessment of insulin resistance.
Table 2: Spectral components after sympathetic activation maneuver.
Data are means ± SD or median and interquartil interval (25 - 75). *Significantly different from water ingestion on the same group (P < 0.05) SAP: systolic arterial pressure; HR: heart rate; LF n.u.: low-frequency component of HR variability in normalized units; HF n.u.; high-frequency component of HR variability in normalized units; LF/HF: sympatovagal balance; LFabs SAP variability: low-frequency component of SAP variability in absolute units.
Variable
Controls (n=15) First-degree relatives diabetic patients (n=12)
after WATER after FRUCTOSE after WATER after FRUCTOSE
SAP (mmHg) 119.4 ± 13 115.5 ± 10 119.8 ± 20 117.1 ± 17
HR (bpm) 84 ± 10 97 ± 16* 84 ± 12 99 ± 15 *
HRvariability (ms2) 3 759.7 (1 829 - 4 779) 1 323.8 (899 - 2 362)* 2 125.1 ( 1385 – 4 635) 1 061.8 (382 – 1 678)*
LFn.u. 91.1 ± 9 87.1 ± 14 83.3 ± 12 83.9 ± 18
HFn.u. 6.7 (4-10) 9.7 (7-11) 12.8 (9-23) 8.3 (4-24)
LF/HF 11.4 (6-15) 9.9 (8-23) 6.9 (3-11) 6.1 (3-11)
SAP variability (mmHg2) 52.7 (31-70) 43.0 (24-76) 46.6 (40-60) 63.6 ± 23
LFabsSAP variability (mmHg2) 66.7 (18-81) 33.8 (10-115) 36.8 (3-62) 57.2 (14-71)
Spontaneous baroreflex sensitivity (ms/mmHg) 7.8 (6-10) 7.1 (5-8) 8.7 ± 4 5.1 (3-9)
Figure 1
2
Figure 2