disturbi del movimento in età evolutiva. inquadramento e

DISTURBI DEL MOVIMENTO IN

ETÀ EVOLUTIVA.

CHRONIC PEDIATRIC HYPERKINETIC

MOVEMENT DISORDERS

Dott. Carlo Fusco Dott.ssa Margherita Baga Dott. Carlo Alberto Cesaroni

Chronic pediatric

hyperkinetic

movement disorders

Tremore essenziale

in età evolutiva

Transient Movement disorders of infancy and childhood

Epidemiologia dei disturbi del movimento (PMD)

Tic 43%

Distonia/Sindrome rigido-ipocinetica 24%

Tremore 16%

Mioclono 6%

Coreatetosi 3%

Stereotipie 2%

Misti 4%

Epidemiologia dei disturbi del movimento (PMD)

Primario: d.movimento unico

sintomo; RM normale;

verosimilmente genetico: 46%

Secondario: cause ambientali

(infezioni/stroke): 20%.

Sindromico:

metabolico/degenerativo; 29%

Non classificabile: 2%

Impatto

clinico/epidemiologico

• PMD cronici prevalgono sui

transient PMP.

• Se ad esordio entro i l

primo anno di vita: solo i l

4% è transient!

CHRONIC PEDIATRIC

HYPERKINETIC

MOVEMENT

DISORDERS

DEFINIZIONE DI

MOVIMENTO

IPERCINETICO:

MOVIMENTO IN

ECCESSO

INVOLONTARIO.

Classificazione delle ipercinesie

• Corea - Ballismo

• Distonia

• Mioclono

• Atetosi

• Stereotipie

• Tic

TIC

• Movimenti involontari, aritmici, af inal ist ici che generalmente non

alterano l ’att ività volontaria a di f ferenza del la corea e del

mioclono e pertanto solo raramente generano disabi l ità.

• Disturbo del movimento più frequente in età pediatrica: motorio

o vocale /fonico, transitorio o cronico, semplice o complesso.

• Associazione più frequente con: OCD, def icit di

attenzione /disturbi di apprendimento

TIC

• Predisposizione genetica: combinazione con

eventi ambientali.

• Terapia farmacologica: se invalidanti /se

debilitanti

• Scelta farmacologica spesso condizionata da

comorbidità, possibili effetti collaterali,

conoscenza del farmaco.

PANDAS: pediatric

autoimmune

neuropsychiatric

disorders with

streptococcal

infections. Swedo et a l ,

1998

• Sintomi OC oppure t ic o ambedue secondo DSM IV

temporalmente associat i con infezione da SBEGA.

• Esordio prepuberale dei s intomi.

• Andamento episodico del la sever ità dei s intomi: onset

improvviso o esacerbaz ione improvvisa, con r iduz ione del la

s intomatolog ia o scomparsa dei s intomi tra gl i episodi .

• Associaz ione con infezione SBEGA: tampone o TAS.

• Contemporanea presenza di d isturbi neurologic i come:

alteraz ione dei movimenti f in i del le mani, movimenti

coreic i isolat i (non corea.. .)

PANDAS:

criteri di

Swedo

• Associazione temporale?

Esplosione “neurologica” in contemporanea

con infezione da 1 a 6 mesi.

• Sintomi psichiatrici: irritabilità, disturbo

dell’umore, disattenzione, iperattività,

comportamento oppositivo, ansia.

PANDAS:

criticità

• Diagnosi dif ferenziale con tic /OCD e PANDAS in

bambini con “infezione cronica”? NON stabil ita. TIC

e OCD stesso esordio esplosivo.

• Riscontro TAS elevato in bambini asintomatici!

• E’ stato dimostrato: aumento rischio di Tourette

(TS) in bambini con multiple infezioni da

streptococco

• E’ stato dimostrato: rischio non signif icativo di TS in

bambini con infezioni multiple da streptococco

• Anticorpi verso la superf icie neuronale NON

aumentano in PANDAS e TS

Criteria for

PANDAS,

PANS, CANS

CANS: Childhood acute neuropsychiatric Syndromes - Federica Zibordi, Giovanna Zorzi, Miryam Carecchio, Nardo Nardocci

MIOCLONO

Mioclono

Movimento improvviso,

rapido, involontario. Di

solito di breve durata

(10-50ms), non ritmico,

non identif icabile un

pattern preciso.

MIOCLONO

CLASSIFICAZIONE

Cos è la sinaptotagmina?

Synaptotagmin 1 (SYT1) ha un

ruolo critico nel rilascio rapido,

sincrono e calcio-dipendente

dei neurotrasmettitori e

modula anche l'endocitosi della

vescicola sinaptica.

Alterazioni neurologiche in alterazioni di SYT-1

Ritardo mentale

globale

Linguaggio povero

o assente

Disabilità

intellettiva

moderato-severa

Impossibilità alla

deambulazione

Movimenti

ipercinetici

Movimenti

involontari Distonie Disinesie Coreoatetosi Atassia

EEG in alterazioni

di SYT-1

Disturbo EEG dell’attività

di fondo, con sequenza

intermittenti di onde

lente di grande ampiezza.

Brain. 2018 Sep; 141(9): 2576–2591. Published online 2018 Aug 13. doi: 10.1093/brain/awy209 SYT1-associated neurodevelopmental disorder: a case series Kate Baker, Sarah L Gordon et al.

Corea -

Semeiologia

Appare come movimento improvviso continuo,

casuale, non prevedibile, come risultante di uno o

più movimenti più”discreti” o più movimenti

(contrazioni muscolari) frammentati.

Corea -

Semeiologia

• Ogn i s ingo lo mov imento può avere un in iz io e un end-po int d is t in to ,

sebbene mol to d i f f i c i l i da ident i f i care perché i s ingo l i mov iment i spesso

s i sovrappongono.

• Non ha come t r igger l ’ avv io d i un movimento vo lontar io e non

scompare con i l manten imento d i una pos tura r i ch ies ta .

• “Motor impers is tence ” : imposs ib i l i tà a mantenere determinate posture

come la prot rus ione l igua le , l ’ es tens ione deg l i ar t i o la prens ione .

Possono co invo lgere tut t i i d is t ret t i musco lar i d i t ronco, ar t i , f acc ia e

l ingua .

• Quando i mov iment i core i c i sono p iù sever i , genera lmente a i c ingo l i e

p iù v io lent i , vengono ch iamat i “mov iment i ba l l i c i ” o ba l l i smo.

Corea - diagnosi

differenziale

• Corea vs tremore: movimento r i tmico e prevedibi le .

• Corea vs distonia: elemento distintivo del la distonia è la

presenza di contrazioni muscolari sostenute che

determinano posture abnormi o movimenti di torsione.

• Corea vs mioclono: movimento stereotipato (se gruppi

muscolari selezionati sono coinvolt i), spesso rapido, ( jerk-

l ike) Anche se possono apparire simil i , i l mioclono è

frequentemente multifocale e asincrono

Corea - diagnosi

differenziale

• Corea vs t ic: Parz ia lmente o completamente (per brev i moment i )

soppress i da l la volontà, stereot ipat i / r ipet i t iv i con “urgenza”

ne l l ’avv iare i l mov imento.

• Corea vs stereotipie : mimano atteggiament i motor i compless i ,

par te de l reper to i re umano f i s io log ico.

• Corea vs atetosi : Mov iment i lent i , cont inui , involontar i “d i

scr i t tura” che ant ic ipano i l mantenimento d i una postura stab i le .

Non s i ind iv iduano moviment i f rammentat i . A d i f fe renza de l la

corea le s tesse reg ioni de l corpo sono costantemente in teressate.

• Corea vs bal l ismo: mov imento core ico ampio e “v io lento”.

Corea - diagnosi

differenziale

COREE

EZIOLOGIA

Primarie: genetiche e neurodegenerative

Neurometaboliche

Disimmuni

Infettive

Metaboliche - Tossiche

Coree

primarie

Huntington’s disease

Huntington’s disease-like 2 ed altre HD like-syndrome

Dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA)

Neuroacantocitosi

Atassia-teleangectasia- Atassie spinocerebellari (tipo 2,3,17)

Coreatetosi kinesigeniche parossistiche

Forme GNAO1

Corea benigna ereditaria: NKX2-TITF1, ADCY5

Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) with brain iron accumulation

Ipoplasia ponto-cerebellare tipo 2

FOXG1

Metaemoglobinemia autosomica recessiva ereditaria tipo II

GLUT-1 deficiency syndrome

COREA

BENIGNA

EREDITARIA

Corea benigna

ereditaria

Disordine autosomico dominante (OMIM: 118700),

caratterizzato da disturbo del movimento di t ipo

coreico generalmente non progressivo, associato a

normale svi luppo cognitivo, con ipotiroidismo ed

episodi di distress respiratorio alla nascita.

Mutazioni a carico del gene NKX2 che codif ica per

TITF-1 (thyroid transcription factor 1) che mappa sul

cromosoma 14q13.

Nuovo locus, adult-onset mappa su cromosoma

8q21.3-23.

Corea benigna

ereditaria

Definizione:

Brain-lung-

thyroid

syndrome.

• TITF-1 knock-out mice: nato morto; assenza di

tiroide, polmone e ghiandola pituitaria, assenza

strutture ventral i del prosencefalo, malformazioni dei

pall idi .

• Cervello: durante embriogenesi media la migrazione

degli interneuroni striatal i e del prosenecefalo.

• Unico report di neuropatologia: reperti aspecif ici

(l ieve astrocitosi ed iperplasia, senza perdita

neuronale). PETFDG nello stesso paziente: normale.

Corea benigna

ereditaria

Clinica

• In epoca neonatale: distress respiratorio, apnee del

neonato, frequenti infezioni respiratorie.

• Nel primo anno di vita: ipotonia di origine centrale.

• Ipotiroidismo: ma valori ormoni tiroidei possono

essere nei l imiti di norma con TSH elevato. Ritardo

motorio: frequente, anche se non rappresenta un

criterio necessario.

Corea benigna

ereditaria

Clinica classica

• Distress respiratorio con disfunzione tiroidea

• Ipotonia e ritardo motorio

• Corea non progressiva: movimento ipercinetico

(pertanto non voluto in eccesso), aritmico,

af inalistico, diffuso a volte associato ad atetosi.

Corea benigna

ereditaria

Clinica:

Variabili

fenotipiche

• Nessun problema respiratorio /modesta disfunzione

tiroidea

• Ipotonia e ritardo motorio non necessari /disturbo

cognitivo

• Corea associata a distonia e movimento ipercinetico

Corea benigna

ereditaria

• NEUROFISIOLOGIA:

EEG/EEG sonno: nella norma.

PES/BAEPs: nella norma.

ENG-EMG: nella norma

• NEURORADIOLOGIA:

RMN encefalo-midollo /RMN spettroscopica: nella

norma.

SPECT cerebrale: nella norma.

PET-FDG (F-f luorodesossiglucosio): nella norma.

Corea benigna

ereditaria

Conclusioni

• Patologia spesso non riconosciuta per la presenza di

sintomatologia NON direttamente correlabi le al disturbo

ipercinetico

• Ipotonia centrale isolata

• Distress respiratorio /apnee del neonato “at ipiche”

• Ipotiroidismo

• Diagnosi molecolare su leucocit i e biochimica su f ibroblasti

• Possibi l i tà di buona risposta a L-Dopa soprattutto sul la

marcia /meno ef f icace su ipercinesie .

• Prognosi favorevole

• Malattia autosomica dominante: consigl io genetico

COREA BENIGNA

EREDITARIA:

GENE ADCY5

Corea benigna

ereditaria:

gene ADCY5

• Movimenti distonici, coreici (“piano playing

movements”), mioclonici che interessano

prevalentemente viso collo e arti superiori

• Presenti sin dall’ infanzia, età adolescenziale

(range 0-19 aa)

• Peggiorano in caso di stress, stanchezza o ansia

• Carattere episodico /f luttuante

• Discinesie parossistiche in sonno ed al risveglio

Corea benigna

ereditaria:

gene ADCY5

Discinesie

correlate ad

ADCY5

Ampio fenotipo clinico

Caratteristiche ricorrenti: miochimia facciale, discinesie

motorie all’addormentamento o al risveglio, episodica

postura distonica dolorosa che aumenta con lo stress o la

malattia e l'ipotonia assiale con ritardo psicomotorio.

I fenotipi non comuni includono la corea ad esordio

infantile, la distonia mioclonica, isolata distonia focale ed

emiplegia alternata.

SINDROME

DI LESCH-

NYHAN

Sindrome di

Lesch-Nyhan

• Malatt ia ereditar ia causata dal

def icit del l ’enzima ipoxantina-

guanina-fosfo-r ibosi l-transferasi

(HPRT), or iginato in seguito a

mutazioni nel gene HPRT1,

local izzato sul cromosoma X.

Sindrome di

Lesch-Nyhan

Clinica -

Disturbi del

movimento

Anamnesi prenatale e perinatale muta

Esordio con ipotonia e ritardo di acquisizione TSPM

Distonie (nei primi anni di vita), opistotono, coreoatetosi e ballismo

1/3 ca dei pazienti presenta segni piramidali (spasticità, iperreflessia,

clono)

Sindrome

di Lesch-

Nyhan -

Clinica

Iperuricemia

Agiti autolesivi: Compaiono dai 2-4 aa o in tarda adolescenza.

Disturbo del comportamento: impulsività, aggressività, disturbo oppositivo, coprolalia.

Atrofia testicolare

Anemia macrocitica non responsiva all’integrazione

Atrofia cerebrale

Disfagia

Apnee

Insufficienza respiratoria

ATASSIA

TELEANGECTASIA

Caratteristiche

• Dovuta a mutazione del gene ATM, localizzato

sul cromosoma 11q22-23

• Maschi e femmine colpiti in egual misura

• Seconda forma più comune di atassia dell’età

evolutiva, dopo l’atassia di Friedreich

Clinica

• Atassia sol i tamente come primo segno di manifestazione.

• I pazienti necessitano di sedia a rotel le entro i 10 anni di età

• Teleangectasie evidenti dai 6 anni di età, soprattutto

congiuntival i .

• Possibi le microcefal ia

• Disartria, aprassia oculomotoria, nistagmo

• Distonie, tremori, movimenti coreici e mioclono da

coinvolgimento dei gangl i del la base.

• Dal punto di vista internistico, possibi le associazione con DM,

ipercolesterolemia, steatosi, carenza di ormone del la crescita,

insuf f icienza gonadica, ster i l i tà .

GLUT-1

DEFICIENCY

SYNDROME

GLUT-1

deficiency

syndrome

• Crisi epilettiche precoci refrattarie alla

terapia AED

• Microcefalia evolutiva

• Ritardo mentale e cognitivo

• Spasticità, atassia, disartria, opsoclono,

discinesia parossistica.

GLUT-1 deficiency

syndrome

Fenotipo tipico

Fenotipo tipico (early onset<2 anni/late onset)

• Crisi epilettiche precoci refrattarie al la terapia AED

(epi lessia mioclonoastatica; assenze atipiche; apnee)

• Microcefal ia evolutiva con ipotonia

• Ritardo mentale e cognit ivo evolutivo

• Spasticità, atassia, disartria, opsoclono, disturbi del

movimento (mioclono /

• Coreoatetosi), discinesia parossistica indotta

dal l ’esercizio .

GLUT-1 deficiency

syndrome

Fenotipo atipico

Fenotipo atipico:

• disturbo del movimento /ritardo mentale

senza epilessia

• Assenze (precoci<4 anni) con sviluppo

regolare.

GLUT-1 deficiency

syndrome

Diagnosi e terapia

Clinica

Ipoglicorrachia- rapporto glucosio

liquor/glicemia (0,33,vn:0.65)

Esame molecolare: mutazioni in eterozigosi

in gene SLC2A1 (Location: 1p34.2)

Terapia: dieta chetogena

METEMOGLOBINEMIA

AUTOSOMICA

RECESSIVA

EREDITARIA TIPO II

Metaemoglobinemia autosomica

recessiva ereditaria tipo II

• Malattia autosomica recessiva ereditaria causata da

def icit di NADH citocromo b5 reduttasi (diaforasi 1).

• Prima malattia ereditaria enzimatica identif icata

• Non è categorizzata come malattia congenita del

metabolismo.

• NADH-Citocromo b5 reduttasi: localizzato sul

cromosoma 22q13-qter e contiene 9 esoni.

• Descritte 43 mutazioni in circa 60 pazienti



Forma legata a membrane:

• local izzazione microsomiale, reticolo endoplasmatico e

mitocondriale: metabolismo

• acidi grassi, biosintesi colesterolo, farmaci, previene

la perossidazione l ipidica del le

• membrane con Coenzima Q e ascorbato.

Forma idrosolubile:

• eritrociti e batteri

• r iduzione del la metaemoglobina



Es is tono 2 forme c l in iche:

Tipo I:

• c ianos i come un ico s intomo

• def ic i t l im i tato a l la forma er i t roc i tar ia

• missense mutat ions- r iduz ione de l la s tab i l i tà ce l lu lare

Tipo II:

• c ianos i , grave r i tardo g lobale , coreatetos i -ba l l ismo, microcefa l ia

progress iva, decesso ne l I decennio d i v i ta .

• def ic i t d i ambedue le forme

• sp l ic ing, stop-codon o f rameshi f t , mutaz ioni d ist rutt ive con

perd ita de l la funz iona l i tà enz imat ica



Danno cellulare per perossidazione l ipidi di membrana

causa ipofunzionalità del sistemaNADH-citocromo b5

reduttasi in sinergia con coenzima Q10 ed ascorbato e

con conseguente carenza di cerebroside, riduzione della

miel ina in pochi pazienti di cui sono disponibi l i r isultati

autoptici .

Stress ossidativo mitocondriale, morte cel lulare-

apoptosi:atrof ia cerebrale-cerebellare.


recessiva ereditaria tipo II - Terapia

• Vitamina C: 100mg/Kg /die per os antiossidante con

sistema NADH cit b5-riduce la metaemoglobina

(faci l ita trasporto di gruppi aci l i intramembrana

mitocondriale).

• Blu di metilene: 3mg /Kg /die per os; 1-3 mg /Kg e.v.

NB: valutare se def icit di G6PD, perchè è necessario

per formazione di leucometi lene (antidoto reale di

metaemoglobina)

• Ossigeno iperbarico-trasfusioni


recessiva ereditaria tipo II - Conclusioni

• Cianosi al la nascita: dosaggio metaemoglobina

• Se elevata: prove di funzionalità biochimica ed esame

molecolare

• Avviare terapia specif ica

• Consigl io genetico ed esame molecolare in gravidanza

Pantothenate kinase-

associated neurodegeneration

(PKAN) with brain

iron accumulation: PANK2

gene;20p13-p12.3

• Pr ima de i 10 ann i : corea-d is ton ia

park inson ismo-s indrome

p i ramida le - ret in i te p igmentosa

• RMN ence fa lo : r idot to segna le inT2

in g .pa l l i do e s .n igra; occh io d i

t ig re: area iper in tensa a l l ’ in terno

d i a rea ipo intensa

• Raramente Acantoc i tos i

FOXG1 GENE

SYNDROME

COREE

EZIOLOGIA


Neurometaboliche

Disimmuni

Infettive


Coree neurometaboliche

• Mala t t i e m i tocondr ia l i : MELAS

• Ac idur i e o rgan i che: met i l -ma l on i co ac idur i a , ac idur i a prop i on i ca , g lu ta r i c o -

ac idur i a .

• Ipe rg l i c i nemia non che to t i c a

• Lesh-Nyan

• Mala t t i a d i W i l son -ace ru l op la sm inemia

• Dis turb i neuro t ra sme t t i t o r i a l i

• Cero ido l i po f usc i no s i

• Def i c i t d i c rea t ina

• Ga la t to sem ia

• Fen i l che tonur ia

COREE

EZIOLOGIA


Neurometaboliche

Disimmuni

Infettive


Coree disimmuni

• Corea di Sydenham

• Sindrome da anticorpi anti fosfol ipidi

• LES

• Coree paraneoplastiche

• Corea post-vaccinale

• Corea gravidarum

• Da anticorpi anti NMDAR (N-Meti l-D-aspartate

receptor) in siero /CSF

COREA DI

SYDENHAM

Corea di

Sydenham

Definizione

• Diso rd ine neuro log ico magg iore de l la f ebbre reumat ica acu ta.

• A d i s tanza d i mes i da in fez ione da s t reptococco beta-emol i t i co de l

g ruppo A ( range: da 1 se t t imana a 3 ann i ! )

• La fo rma d i co rea p reva lente in e tà evo lut iva

• Mani fes taz ion i c l in i che: corea , emicorea, esord io con “ t i c ”=corea

f rammentata , c r is i ocu log i re , d i s turb i comportamenta l i , d isar t r ia ,

i r requ ietezza ( f idget ing) .

• Corea f l acc ida o corea para l i t i ca/ ipoton ia severa con segn i spec i f i c i

come i l “segno de l mungitore” e l a t r ip l i ce f l ess ione .

• Può essere l ’ un i ca man i fes taz ione de l la f ebbre reumat ica .

Corea di

Sydenham

Terapia

• Trattamento f isiopatologico della corea di

Sydenham: corticosteroideo /immunoglobuline

• Trattamento del disturbo del movimento:

incremento della trasmissione gabaergica e

col inergica: acido valproico, carbamazepina

• Modulazione della trasmissione dopaminergica:

neurolettici .

• Prof i lassi antibiotica: benzatin-penici l l ina i.m.

• Terapia disturbo dell ’umore, tratti OC: SSRI, presa

in carico psicologica.

COREE

EZIOLOGIA


Neurometaboliche

Disimmuni

Infettive


Coree infettive

• Herpes symplex

• Mycoplasma p.

• Encefalopatia HIV

• Endocardite batterica

• Toxoplasmosi

• Cisticercosi

• Sifilide

Choreatetosis in relapsing herpes symplex

encephalitis

• Coreoatetosi a distanza di 2-4 settimane dalla f ine del trattamento

antivirale.

• Semeiologia: disturbo della coscienza, coreoatetosi crisi epilettiche.

• Choreatetosis in relapsing herpes symplex encephalitis

• Durata, dosi di antivirali non idonee

• Riattivazione Herpes virus?

• Meccanismo immunomediato?

COREE

EZIOLOGIA


Neurometaboliche

Disimmuni

Infettive


Coree metaboliche-tossiche

• Ipo- ipernatr iemia

• Pos tpump chorea .

• Ipoca lcemia

• Iper t i ro id i smo-Ipoparat i ro id ismo

• Insuf f i c ienza rena le -epat ica

• Por f i r i a acu ta - in termi t tente (pos ter ior revers ib le encepha lopathy

syndrome)

• In toss icaz ione da monoss ido d i carbon io/mercur io

• Farmac i : an tagonis t i D2; AED (PHT;CBZ;VPA); an fe tamine; bac lo fen;

l i t i o ; an t idepress iv i t r i c ic l i c i ; s te ro id i ; contraccet t i v i o ra l i ;

c i c lospor ina

Postpump chorea: movimenti coreatetoidi entro

due settimane da un bypass cardiopolmonare

• assoc iaz ione con ipotermia profonda, arresto

cardiocirco lator io

• assenza d i anomal ie macroscopiche a RMN/TAC (atrof ia

nuc lei del la base e non les ioni focal i ) suggerendo un’ ipotesi

tromboembol ica o biochimica

• r itardo di svi luppo /cognit ivo possib i le

• prognosi r iservata.

APPROCCIO

CLINICO

WORK UP

DIAGNOSTICO

NELLE COREE

BIBLIOGRAFIA

GRAZIE DELL’ATTENZIONE

disturbi del movimento in età evolutiva. inquadramento e

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