doble vs. triple terapia: ¿cuándo, cómo y para qué? · • varón de 44 años. •...

DOBLE vs. TRIPLE TERAPIA:

¿Cuándo, cómo y para qué?

Juan Pasquau Liaño

Hospital Virgen de las Nieves

GranadaTorremolinos, 1.06.2018

• Varón de 44 años.

• Diagnosticado de Infección VIH en abril/2011, sin clínica asociada, con 335 linfocitos

CD4/mm3 (Nadir) y Viremia de 67.000 copias de RNA-VIH/mL, con un Genotipado basal sin

mutaciones de Resistencia y un HLA*B5:01 negativo.

• Fumador (30 paquetes-año) y Bebedor ‘social’, sin antecedentes médicos relevantes

• Inició TAR en mayo/2011, con ATRIPLA® (TDF/FTC/EFV), que en abril/2013 se cambió a

EVIPLERA® (TFV/FTC/RPV), y en abril/2017 a GENVOYA® (TAF/FTC/EVG/c), con el que

sigue en la actualidad.

• No ha habido problemas clínicos en el seguimiento, salvo dos episodios de ITS (Sífilis y Gonorrea).

• Nunca Fracasos Virológicos, ni problemas evidentes de cumplimiento, ni quejas sobre

efectos secundarios (aunque admitió cierto grado de insomnio con Atripla).

• En los Análisis nunca se han detectado problemas relevantes: No alteraciones de la

bioquímica hepática, función renal, urianálisis elemental, metabolismo fosfocácico y lipídico.

• En el DEXA Óseo ha mostrado una irrelevante osteopenia (T/Z Score de Cuello de Fémur de

-0.6/-0.7, Total de -1/-0.7 y Vertebral de -1.1/-1.2).

• Serologías: CMV-IgG+, Toxoplasma IgG+, AcHBs+ >10 y VHA-IgG+

• En el último control: Viremia VIH < 20 copias/mL, 1.232 linfocitos CD4/mm3, Cociente

CD4/CD8 0.72; Hemograma, Urianálisis y Bioquímica elemental, normales (Colesterol Total 215,

HDL-Colesterol 47, LDL-Colesterol 136 mg/dL, Vitamina D 17, PCR 1.55 mg/L, VCM 99).

Caso Clínico

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV

…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.

…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…

• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la

Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?

• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número de

ARVs en el TAR:

- Minimización del potencial tóxico del TAR

- Reducción de Costes

• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la

‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?

Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con

TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin ‘problemas’

visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve

hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV






ARVs en el TAR:






TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas



AZT

ddIddC3TCd4T

AZT

ddIddC3TCd4TSQVIDVRTV

AZT

HAART

Viremia[Pacientes Virémicos] [Pacientes Avirémicos]

EFVNFV

NVP

LPV/r

ABCTDF

Una visión evolutiva de la estrategia terapéutica frente al VIH

Eficacia insuficiente

Casi ‘todo’ son AN

Paradigma de la Triple Terapia con 2 AN + 3º ARV

Opinión del autor

(Deng K. J Virol 2012; 86: 11.368)

Riesgo de FV con R

(Rosenbloom DN, Nature

Medicine 2012; 18: 1378)

POTENCIAL INHIBITORIO ESPONTÁNEO

[Concentración + IC50 + ‘Pendiente’]IC50

Actividad Antiviral de los Antirretrovirales (ARVs)

Pendiente de la Curva

Dosis-Respuesta

SIV-1 SIV-1

• La historia del Tratamiento Antirretroviral ha sido un proceso de ‘mejora continua’,

por la que cada ‘generación’ de ARVs ha ido mejorando su actividad antiviral, su

capacidad para suprimir la emergencia de resistencias y su seguridad.

Clutter DS et al. Infection, Genetics & Evolution 2016; 46: 292-307

Actividad Antiviral de los Antirretrovirales (ARVs)

AZT

ddIddC3TCd4T

AZT

ddIddC3TCd4TSQVIDVRTV

AZT

HAART

Viremia[Pacientes Virémicos] [Pacientes Avirémicos]

EFVNFV

NVP

LPV/r

ABCTDF

Una visión evolutiva de la estrategia terapéutica frente al VIH

Eficacia insuficiente

Casi ‘todo’ son AN

Paradigma de la Triple Terapia con 2 AN + 3º ARVParadigma de la TT con 2 AN

Toxicidad

Opinión del autor

Monoterapia

ATV/rDRV/r

Biterapia

ETVMRVRAL

RPVEVG/cDTG

/CobiTAF

Triple Terapia/STR

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV





• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número

de ARVs en el TAR:









La TOXICIDAD de los ARVs

• Nefropatía (TDF, ATV/r?)

• Osteopenia (TDF, IP/r)

• Aterogénesis (ABC?, IP/r?, AN (Abd-Elmoniem, CID 2014))

• Alteraciones Metabólicas (Diabetes, Dislipemia…) (IP/r)

• Alt. Neuropsiquiátricas (EFV, AN (Schweinsburg BC, J Neurovirol 2005))

• Neurotoxicidad (TAR con AN) (O’Connor E, 5th Int. Workshop on HIV & Aging, 2014)

• Lipodistrofia (AN, EFV)

• Hepatotoxicidad (EFV, NVP, TDF)

• Inhibición Telomerasa (TDF, Resto AN)

• Toxicidad Mitocondrial (Hígado, Médula Ósea, Músculo, Gónadas, Arterias…) (AN)

• Inflamación? (Los ARVs No son ‘neutros’ – Análogos? (Romero Sánchez, Gesida ’14), IP/r?)

• Interacción con comorbididades y envejecimiento (??)

• …

…Conseguido el ‘control virológico’ de la Infección VIH…¿acaso el principal objetivo en los cuidados del paciente no será la prevención de la toxicidad a largo plazo?...

Toxicidad “Visible”: Toxicidad Clínica a corto/medio plazo

Toxicidad “Potencialmente Visible”: - Toxicidad Clínica a medio/largo plazo- Alteraciones en Marcadores Intermediarios

Toxicidad “Invisible” (no medible): - Toxicidad Subclínica, acumulable, ‘incubación prolongada’…- Toxicidad “idiosincrásica” (sólo en subgrupos susceptibles)

La TOXICIDAD FARMACOLÓGICA

Opinión del autor

• Asociada ‘esencialmente’ a su mecanismo de acción (bloquear el encadenamiento del DNA)

• Se implica en múltiples ‘mecanismos de lesión’:– Toxicidad mitocondrial (inhibición de la Gamma-Polimerasa)

– Estrés Oxidativo

– Inhibición de la Telomerasa

– Inestabilidad genética (mutagénesis y oncogénesis)

– Inflamación

– …

• Se incrementa en el TAR basado en 2 AN (efecto aditivo).

• Es un problema ‘caleidoscópico’, de muy difícil abordaje clínico: real, pero en gran parte invisible (no se puede medir, es impredecible -no

se pueden hacer proyecciones fiables en el futuro de cada paciente-), de intensidad variable, pero potencialmente acumulable…

La TOXICIDAD de los Análogos de los Nucleósidos

H. Kovari et al. on behalf of D:A:D Study. Open Forum Infect Dis 2016. DOI: 10.1093/ofid/ofw009 (presentado previamente en CROI 2015, P#803)

- 92.059 pacientes-años

- 5.412 eventos

- No con 3TC, ABV, ni IPs

TENOFOVIR e HIPERTRANSAMINASEMIA CRÓNICA (no Viral)

LAMIVUDINA: MIELOTOXICIDAD

Priscilla Hsue. HIV New York Course, 7.05.2015

ANTIVIRALES y DISLIPEMIA

Study StudyDesign

Age, Yrs (Range)

Event (n) Pts, N ABC CV Effect

Time on ABC, Mos

Risk of MI (95% CI)

D:A:D[1] Cohort 40 (35-47)MI, validated

(387)22,625 Yes ≥ 6 2.04 (1.66-2.51)

D:A:D 2015[2] Cohort 39 (33-46) MI (493) 32,663 Yes Current 1.47 (1.26-1.71)

SMART[3] RCT 45 (39-51)MI, validated

(19)2752 Yes Current 4.3 (1.4-13.0)

STEAL[4] RCT 45.7 ± 8.8 MI (4) 357 Yes 96 2.79* (1.76-4.43)

QPHID[5] CC 47 (22-67) MI (125) 7053 Yes Any 1.79 (1.16-2.76)

Danish[6] Cohort 39 (33-47) MI (67) 2952 Yes > 6 2.00 (1.07-3.76)

VA (Choi)[7] Cohort 46 CVD event (501) 10,931 Yes Recent 1.64 (0.88-3.08)

Swiss[8] Cohort NR CVD event (365) 11,856 Yes Recent 4.06† (2.24-7.34)

MAGNIFICENT[9] CC

50 (22-85.5)

CVD event (571) 1875 Yes Current 1.56 (1.17-2.07)

NA-ACCORD[10] Cohort NR

MI, validated (301)

16,733 Yes Recent 1.33

FHDH[11] CC 47 (41-54) MI (289) 74,958 No<

12/recent1.27‡ (0.64-2.49)

ALLRT/ACTG[1

2] Cohort 37 (26-51) MI (36) 5056 No 72 0.6 (0.3-1.4)

VA[13] Cohort 46 MI (278) 19,424 No Per 12 1.18 (0.92-1.50)

FDA[14] MA of RCTs

36-42 MI (46) 9868 No 19 1.02 (0.56-1.84)

NA-ACCORD[10] Cohort NR

MI, validated (301)

16,733 No Recent 1.33

*Risk for serious non-AIDS events (CVD most common, including MI); HR for CVD with TDF vs ABC: 0.12 (95% CI: 0.02-0.98; P = .048).†Risk for CVD event, including MI, invasive CV procedure, or CV-related death.‡Without adjustment for cocaine use OR: 2.01 (1.11-3.64). Bibliografía en Notas -

PRINCIPALES ESTUDIOS sobre ‘ABACAVIR y RIESGO de IAM ’

• *Current or within past 6 months; †Approximate test for heterogeneity: p=0.02; **Not shown due to low number of patients receiving ddC. • RR: Relative risk; PYFU: Patient years of follow up; AZT: Zidovudine; ddI: Didanosine; ddC: Zalcitabine; d4T: Stavudine; 3TC: Lamivudine; ABC: Abacavir; TDF: Tenofovir; IDV: Indinavir; NFV: Nelfinavir; LPV/r: Ritonavir-boosted lopinavir; SQV: Saquinavir; NVP:

Nevirapine; EFV: Efavirenz.

• Adapted from Lundgren JD, et al. CROI 2009; Oral presentation 44LB. Available at: http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/44LB_Lundgren_DAD_Study_slides.pdf (accessed May 2014).

# PYFU: 138,109 74,407 29,676 95,320 152,009 53,300 39,157# MI: 523 331 148 405 554 221 139

RR

of

cum

ula

tive

ex

po

sure

/yea

r95

%C

I

RR

of

rece

nt*

ex

po

sure

yes

/no

95

%C

I1.9

1.5

1.2

1.0

0.8

0.6AZT ddI ddC d4T 3TC ABC TDF

1.9

1.51.2

1.0

0.8

0.6

NRTI

**

D.A.D: MI risk is associated with recent and/or cumulative exposure to specific NRTIs and PIs

# PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946

IDV NFV LPV/r SQV NVP EFV

PI† NNRTI1.2

1.13

1.0

1.1

0.9

RR

of

cum

ula

tive

exp

osu

re/y

ear

95%

CI

197298 150 221 228 221# MI:

Antirretrovirales y Eventos Cardiovasculares

INHIBIDORES de la PROTEASA, NO ANÁLOGOS y ATEROGÉNESIS

ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y ATEROGÉNESIS

Xue SY F. et al. Toxicological Sciences, 2013; 134(2): 323-334. doi: 10.1093/toxsci/kft105

ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y ESTRÉS OXIDATIVO

Smith RL. et al. 2017. PLoS ONE 12(11): e0187424. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0187424

Stella Ascariz N et al. J Acquir Immune Defic Synd 2017; 74(1): 91-94.DOI: 10.1097/QAI.0000000000001154

ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y TELOMERASA

https://doi.org/10.1097/QAI.0000000000001154

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL y ENVEJECIMIENTO

Trifunovic A, Larsson NG. J Intern Med 2007. doi: 10.1111/j.1365-2796.2007.01905.x

ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS

Franchi LP et al. Food Chem Toxicol 2009; 47: 578-82. doi: 10.1016/j.fct.2008.12.014


National Toxicology Program. Natl Toxicol Program Genet Modif Model Rep 2013 Oct; (16): 1-236. PMID: 24503698


Guimarâes NN et al. Exp Opin Drug Saf. 2010; 9: 771-781

Ficha Técnica de Viread®

TENOFOVIR: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS

ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS e INFLAMACIÓN

• Los ARVs pueden interferir con la inmunoactivación/inflamación subyacentes en la

Infección VIH:

- Inflammation, Inmmune activation and antiretroviral therapy in HIV. Hileman CO, Funderburg NT. Current HIV/AIDS Rep 2017; 14(3):

93-100. doi: 10.10007/s11904-017-0356-x.

• La inmunoactivación/inflamación es muy difícil de medir, complejo de interpretar y

de establecer relaciones causa-efecto.– Martinez, E et al. AIDS 2010, 24:1697–1707 (Spiral Study) [El cambio de IP/r a RAL reduce parámetros inflamatorios]

– Moyle G, Workshop of adverse events & Comorbidites 2012 [RAL reduce parámetros inflamatorios en voluntarios sanos]

– Kelesidis T. Et al. CID. DOI: 10.1093/cid/civ327; Advance Acces May 15, 2015 (5260s Study) [ATV/r = DRV/r = RAL en evolución marc. Inflam.]

– Stein JH, et al. ACC 2014; Abstract 147. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1855995 (accessed May 2014). [ATVr >

RAL > DRVr en engrosamiento de la íntima carotídea]

– Hatleberg CI et al ; CROI 2015, P#582 (DAD Cohort) [DRVr menos mortalidad por eventos no-SIDA que resto Ips y NAN tras uso > 5 años)

• Difícil establecer su peso relativo dentro de Terapias Múltiples

• Publicaciones que muestras diversos grados de efecto pro-inflamatorio…e incluso

anti-inflamatorio con los AN:– Cytokine genotype suggest a role for inflammation in nucleoside analog-associate sensory neuropathy…Cherry CL et al. AIDS Res

Hum Retroviruses 2008; 24: 117-23. doi: 10.1089/aid.2007.0168.

– NRTIs possess intrinsic anti-inflammatory activity. BJ Fowler et al. Science. 2014; 346(6212): 1000–1003. doi:10.1126/science.1261754.

• Hay estudios que muestran un descenso significativo de marcadores inflamatorios

tras la suspensión de los AN en Terapias Libres de Análogos:– Romero-Sánchez et al. VI Congreso GESIDA, 2014 – CO 17

– Maggiolo F et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 72(1): 46-51

Wang H. et al. Medicine (Baltimore) 2016; 95: 41(e5146)

[A,B] Adverse Events & [C,D] Labs Grade 3-4 abnormalities

La TOXICIDAD del TAF

FACTORES QUE CONDICIONAN LA SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE VIH+

3TC TAFTDFABCAZTd4TddIddC

TAF

Otros Tóxicos

Envejecimiento

Otros Mecanismos de LesiónUmbral

Clínico

Riesgo ‘Teórico’ de Toxicidad Mitocondrial Riesgo ‘Real’ de Toxicidad (Mitocondrial u otra)

3TCTDFABCAZTd4TddIddC

Umbral

Clínico

La TOXICIDAD de los AN…en la ‘vida real’

Opinión del autor

Comorbilidades

…el paciente tendrá CV indetectable, pero menor supervivencia

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV





• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número

de ARVs en el TAR:









• Reducción de COSTES con la ‘Simplificación’

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV

Cambio de TAR Ahorro Anual [€]

% y nº pacientesCon TAR simplificado*

Ahorro Global Anual (Real) [€]*

[Genvoya] → [3TC + DTG] 1.325 [12.75%] (x 47) 62.275

[Genvoya] → [3TC + DRV/c] 1.672 [12,75%] (x 47) 78.584

[Genvoya] → [DRV/c] 2.110 [18.5%] (x 68) 143.480

[3TC + DTG] → [DRV/c] 438

[3TC + DRV/c] → [DRV/c] 785

[368 p.]* 284.339 €/año*

* (En mi Consulta)

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV






ARVs en el TAR:









ATV

DRV

LPV

RAL MVC 3TC

SPARTAN (n=94)ATV/r+TVD (63%) vs

ATV+RAL (74%). Se

paró a las 24 s

RADAR (n=85)DRV/r+TVD (83%) vs

DRV/r+RAL (62%)

PROGRESS (n=206)

LPV/r+RAL (83% ) vs

LPV/r+TVD (85%)

KITE (n=60 CV<50 cop/ml)

LPV/r +RAL (92%) vs TT (88%)

NEAT 01 (n=805)

DRV/r + RAL (89%) vs

DRV/r+TVD (93%)

ACTG 5262 (n=112)

1 brazo (71% 48w)

CCTG 589 (n=51)LPV/r-RAL vs Atripla

(eficacia y tolerabilidad ~)

SECOND LINE (n=558

FV)LPV/r+RAL (83% ) vs

LPV/r+2-3 ITIAN (82%)

SPARTA (n=25 CV<50 )

ATV 300 /r100+RAL 800 qdvs ATV 300 + RAL400 bidTodos siguen suprimidos

ETR

HARNESS (n=109)

ATV/r + RAL (80/90%) vs TT (94/100%)

BIMAT (n=130) ATV/r + MVC (67% Efic 48 s)

A4001078 (n=121)

ATV/r + MVC (74%) vs

ATV/r +TVD (83%)

MODERN (n=804)

DRV/r+TVD vs DRV/r-MVC

MVC<TVD .Interrump

VEMAN (n=38)LPV/r +TVD (83%) vs

LPV/r+MVC (94%)

MIDAS (n = 25) DRV/r-MVC (83.3%)

(FV 3/4 c.CVb >100.000)

A4001095 DRV/r + TVD vs DRV/r-MVC

Ongoing

BIMARTHE (n=25 FV)

DRV/r-MVC (83%)

NAIVES PRETRATADOS

INROADS (n=54 FV)

DRV/r-ETR (89%)

DUET (n=117)

DRV/r+ETR (61%) vs PBO (29%)

GAZZOLA (n=68 FV), 96 s

DRV/r + ETR (89%)

BITER(n=99 ) DRV/r + ETV

1 FV y 89% Eficac 24 s

GARDEL (n=417)

LVP/r-3TC (88%) vs

LPV/r+2ITIAN (84%)

SALT(n=286) CV<50

cop/ml) ATV/r+2 ITIAN (78%) vs

ATV/r+3TC (84%)

LOREDA (n=38)LVP/r-3TC (67%)

DUAL(n: 257)

CV<50 cop/ml:DRV/r+2 ITIAN (93%) =

DRV/r+3TC (89%)

ATLAS-M (n=254, 96 w), CV <

50 c/mL: ATV/r + 3TC (77.8%) > ATV/r + 2

ITIAN (65.6%)

OLE(n.336 CV<50) LPV/r +3TC (92%) vs HAART

(91%)

SSAT 049 (PK)

DRV/r+ RPV (48 s)

Exposición RPV ↑

45% pero ambos

AUC0-24h dentro

rango estudios

prev

Bien tolerado

PROBE(n=60) (CV<50 c/ml)TT vs. RPV + DRV/cA las 24 s: 86.7% vs. 100% con CV < 50

RIDAR(RPV + DRVp)161 p. con ext exp TAR, 88% con CV < 50

ITALIAN COHORT

(DRV/r + DTG)84 p. muy exp TAR, 48 sem, 94% CV < 50

ATV + DTG58 p, 100% last CV < 50

(4.9 m follow-up)

TERAPIAS DUALES con IPp

DARDO STUDY

(DRV/c + DTG)78/74 p. muy exp TAR, 2/3

con CV detetctable: 24 sem: 96% CV < 50 (DO)

Juan Pasquau

ANDES (n=145)

3TC + DRV/r =

DRV/r + TDF/FTC

(95% vs 97% CV<50

at 24 w)

RAL

DTG

NAIVES PRETRATADOS

CAB

ITALIAN COHORT135 p con FV y R previos,

24 sem: 85.2% CV < 50

DORIVIR85 p., 24 sem:96.5% CV < 50.

SWORD 1 y 2(n=1028)

DTG + RPV = TAR previo (95% vs 95% CV < 50)

LATTE-1181 p., 96 sem: 76% CV <

50, vs 63% con TT

LATTE-2190 p., 94-95% CV < 50

vs. 91% con TT

3TCETR

PARIS COHORT91 p., 48 sem:

80% CV < 50; 3 FV

PADDLE(3TC + DTG)

20 p naïves, 100% CV < 50 (24 W)

GEMINI(3TC + DTG)

ONGOING

TANGO(3TC + DTG)

ONGOING

DOLULAM(3TC + DTG)

24 pac. (1/3 con 184V), 48 sem, 91% CV < 50

ITALIAN COHORT(3TC + DTG)

94 pac. (91% Comorbilidades)

48 sem: 100% CV < 50

DOLAM (Cohorte Andaluza)(3TC + DTG)

194/156 pac. Análsis 24w: [93.5% CV < 50][4 FV, 6 Blips?]

TERAPIAS DUALES sin IPp

LAMIDOL(3TC + DTG)

104 pac, 48 sem, 97% CV < 50

ASPIRE(3TC + DTG)

44 pac, 48 sem, 91% CV < 50

ACTG A5353(3TC + DTG)

120 p naives, 24 w 90% CV<50

DOLAM (Cataluña)(3TC + DTG)

29 pac. → 129 pac

Juan Pasquau

4.785 pacientes

Novel TDF- and ABC-Sparing ART Strategies

Study Initial or Switch From Suppr. ART

N Regimen Results

GARDEL[1] Initial 426 LPV/RTV + 3TC Similar efficacy as LPV/RTV + 2 NRTIs

NEAT001/ ANRS143[2]

Initial 805 DRV/RTV + RAL Similar efficacy as DRV/RTV + FTC/TDF

PADDLE[3] Initial 20 DTG + 3TC Small study; encouraging efficacy

LAMIDOL[4] Switch 110 DTG + 3TC Encouraging efficacy

SALT[5] Switch 286 ATV/RTV + 3TC Similar efficacy as ATV/RTV + 2 NRTIs

ATLAS-M[6] Switch 266 ATV/RTV + 3TC Noninferior and superior efficacy vsATV/RTV + 2 NRTIs

OLE[7] Switch 250 LPV/RTV + 3TC Similar efficacy as cont. standard ART

NA[8] Switch 48 DRV/RTV + 3TC Small study; encouraging efficacy

LATTE[9] Switch 243 CAB + RPV Similar efficacy as cont. standard ART

SWORD[10] Switch 1024

DTG + RPV Similar efficacy as cont. standard ART

LATTE-2[11] Induction-Maintenance

309 Ind: CAB+ABC/3TC PO; Mainten: LA CAB + LA RPV IM Q4W or Q8W

Similar efficacy as cont. PO CAB + ABC/3TC; injection-site reactions frequent but high pt satisfaction

Nuevas Terapias ‘libres de TDF & ABC’

clinicaloptions.com

Referencias en Notas de esta diapositiva

http://www.clinicaloptions.com/oncology

…The ‘Nuke-Out’ Study…

Llibre JM et al. J Antimicrob Chemother 2016; Advanced Acces 23 January 2016. doi: 10.1093/jac/dkv461

TRIPLE TERAPIA……

DTG + DRV/c

RPV + DRV/c

3TC + DRV/c

3TC + DTG

RPV + DTG

TERAPIAS DUALES SIN ANÁLOGOS -con ‘nuevos ARVs’-

TERAPIAS DUALES con 3TC

MONOTERAPIAS

DRV/c

Exposición a TARResistencias, Fracasos VirológicosInmunodeficiencia, InmunoactivaciónAfectación de ‘Reservorios/Santuarios’ AUC CV, Fitness, Tiempo CV suprimidaCumplimiento

“RESISTENCIA” AL CAMBIO

La SIMPLIFICACIÓN y OPTIMIZACIÓN del TAR

• Falta de evidencias de ‘No inferioridad’ en RCTs

• Consecuencias de la ‘posible inferioridad’:

- Peor supresión virológica, FFVV y R?

- Más inflamación/Inmunoactivación?

- Menor eficacia en Santuarios/Reservorios?

“RESISTENCIA” AL CAMBIO

¿Qué ‘evidencias’ necesitamos para el ‘switching’?

TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV





3TC + DTG 3TC + DRV/c DRV/c

No suficientes evidencias de ‘No Inferioridad’ en RCTs

No disponemos de una ‘predicción’ anticipada en RCTs de la “probabilidad de que

estos regímenes mantengan la CV < 50 copias/mL a las 48 semanas”

…pero podemos saber, con la máxima certeza, seguridad y rapidez, si cualquier

régimen de TAR puede conseguir y mantener la CV < 50 copias/mL en cualquier

paciente!.(Y lo que en verdad nos importa no es si con A tenemos una mayor probabilidad de conseguir una completa supresión que

con B, sino si con A o con B se consigue la supresión en el paciente real. Los estudios observacionales aportan evidencias

similares a los RCTs!)


TAF/FTC/EVG/c

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC/RPV






• …Peor supresión virológica, con más Fracasos Virológicos y más Resistencias?

• …Más Inflamación/Inmunoactivación?

• …Peor comportamiento en Santuarios/Reservorios?

CARGAS VIRALES

50

Cop/mL

Nivel de detección

Triple Terapia Monoterapia • No evolución genética (No Resistencias):

• Enorme Barrera Genética del DRV

• No más inmunoactivación / inflamación

relevantes:

• Se requieren una Viremia más elevada (> 10.000)

para ‘activar’ la inflamación a niveles clínicamente

relevantes

• Problemas en ‘Reservorios/Santuarios’?:

• Buena penetración en SNC/Semen

• CV plasmática = CV LCR/Semen

• No más Alt. SNC ni Transmisión sexual

• Potenciales problemas si Inf. VIH avanzada

previa

• Fácil Resupresión:

• Sin cambio de TAR (en Monoterapia)

• Con cualquier cambio de TAR

¿Es la Monoterapia un TAR ‘inferior’?

[Cohorte HVN: Evolución CD4/CD8 en MT]

CD4/CD8:Δ 5.25% (15 m)

S. de Jesús, A. Ramírez & J. Pasquau

[Cohorte HVR: Evolución Inmunoactivación e Inflamación en MT]

OJ Benmarzouk-Hidalgo, A. Torres Cornejo & L. López-Cortés.

¿Hay más inflamación/inmunoactivación en la MT?

Eastburn A et al. PLoS ONE 2011. 6 (11): e26320. doi:10.1371/journal.pone.002632

• 1.116 pacientes VIH+.

• Sólo las Viremias >

10.000 copias/mL se

asocian a niveles

incrementados de IL-6 y

Fibrinógeno.

• Esta relación está

asociada (50%) a un

bajo nivel de CD4

• Ajustando por CD4 e

Inflamación, no hay

relación entre los niveles

de viremia y la

Mortalidad a los 5 años.

¿Qué nivel de viremia se relaciona con la inflamación y la mortalidad?

Gandhi RJ et al. Plos One Pathog 2017; 13 (4): e1006285. https://doi.org/10.137/journal.ppat.1006285

¿Qué nivel de persistencia viral durante el TAR se relaciona con la inflamación?

Simplificación del TAR: Experiencia personal

MONOTERAPIA:- OK- MONET- PROTEA- QoLKAMON*- Cohorte Andaluza*

TERAPIA DUAL:- Sera*- Bimat*- Marabi- Etradar*- Etral*- SALT- Salt2*- DUAL- Ridar*- Dolam*- GEMINI- TANGO- Dardo*

10/2013

53.6% 43.9%

20.5%

25.9% 37.9%

18.2%

Coral García Vallecillos, Samantha E de Jesús & Juan Pasquau

288 306 322 339(N)

Po

rcen

taje

04/2014 04/2015 02/2016

17%

44%

39%

02/2017

343

22.4%

EVOLUCIÓN ‘ESTRATÉGICA’ del TAR (…en mi consulta)

Pacientes en TAR. Consulta de Juan Pasquau. Hospital Virgen de las Nieves. Granada

18.5%

47%

34.5%

368

02/2018

21.6%

3TC

BLA

25.5%

21.5%

3TC

BLA

Última

CV < 50

02/2018

97%

98%

94%

La SIMPLIFICACIÓN/OPTIMIZACIÓN del TAR

Clinical Care Options (Marzo 2017)

La SIMPLIFICACIÓN/OPTIMIZACIÓN del TAR

Manejo (actual) del paciente VIH

La Terapia Libre de Análogos podría ser la mejor estrategia

disponible para la minimización de la toxicidad acumulativa del TAR

Nuke-sparing regimens for the long-term care of HIV Infection. Pasquau J e Hidalgo C. AIDS Rev 2015; 17: 220-30

• El TAR Actual proporciona, en términos virtualmente absolutos:– Control virológico (evitando la evolución del VIH y el fracaso virológico)

– Control inmunológico (suficiente para suprimir la emergencia de patología oportunista)

– Ausencia de toxicidad precoz, relevante y manifiesta

– Tolerancia y confortabilidad posológica óptimas.

• …Pero este TAR podría no evitar la emergencia anticipada y/o

acelerada de las Comorbilidades y Eventos No-SIDA si no se

controla suficientemente:– La inmunoactivación e inflamación subyacentes en la Infección VIH crónica.

– El potencial tóxico a largo plazo de los Antirretrovirales

• Todos los tratamientos actualmente disponibles son suficientes para un efectivo

control viroinmunológico y clínico, son muy bien tolerados y tienen escasa

toxicidad a corto plazo.

• Pero para igualar la esperanza de vida de los pacientes VIH+ a la de la

población general hemos de integrar ya en la asistencia el ‘Long Term Care’ (la

atención a la inmunoactivación/inflamación subyacentes en la infección VIH, la

toxicidad subclínica y acumulativa del TAR y su interacción con el proceso ‘natural’

de envejecimiento y acúmulo de comorbilidades)

• Este ‘Long Term Care’ exige la consideración de optimización y simplificación

del tratamiento (Terapias Libres de Análogos, Monoterapia, Biterapias)

• Disponemos de múltiples EECC, Estudios y Experiencia que demuestran la

eficacia y seguridad de las Terapias Libres de Análogos: La Ciencia nos permite

adquirir Conciencia de este problema, y hacerla operativa.

(Mis) Conclusiones

doble vs. triple terapia: ¿cuándo, cómo y para qué? · • varón de 44 años. •...

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