UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SAN LUIS POTOSI

DOLOR Y ANALGESIA CON

OPIOIDES

DR. JOSE PEREZ URIZAR

FAC. CIENCIAS QUIMICAS, UASLP

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

DOLOR

Dolor en humanos:

“Una sensación y experiencia emocional desagradable asociada a un daño

tisular real, potencial o como una sensación y experiencia descrita en

términos de tal daño “.

1979

Zimmermann M. Behavioural investigations of pain in animals. eds.

Assessing pain in farm animals. 1986. p. 16–29.

Dolor en animales :

“Una experiencia sensorial aversiva causada por una lesión real o potencial

que produce reacciones motoras y vegetativas progresivas,

desencadenando un comportamiento aprendido de evitación” .

TRATAMIENTO DEL DOLOR: ESTRATEGIA

FARMACOLÓGICA

Escala analgésica según la OMS

• Opioides potentes: morfina,

metadona,buprenorfina

• AINEs. Ketorolaco

1) Leve

2) Moderado-severo

3) Intenso

Opioides débiles: Codeina, tramadol

AINEs: Diclofenaco, naproxeno

TRATAMIENTO

TIPO DE DOLOR

AINEs: Paracetamol,

Diclofenaco

Florez J. Farmacología Humana. 3ra ed. Barcelona, España: Masson; 2000, p.435-452

1 2

3

Funciones

del dolor

Promotor de reparación

Sin función benéfica

Basbaum AI.,Wolf, Jessell TM. (1999). The perception of pain, eds. Principles of

neural science, 4a ed. Pp 472-491.

TIPOS DE DOLOR

Se clasifican de acuerdo a :

Temporalidad

• Agudo

•Crónico

Estructuras anatómicas

involucradas

•Nociceptivo

•Neuropático

•Somático

•Visceral

Dickenson AH. (1996)Pharmacology of pain transmisión and control. Pain

4(2): 161-74

ESTIMULACIÓN DE LOS NOCICEPTORES

Basbaum AI., (2000). Pharmacology of pain transmisión and control. Pain 4(2): 161-74.

Stucky Ch. Mechanisms of pain from the Academy (2001)98; 21: 11845-11846

térmicos

Estimulados por temperatura

extrema

mecánicos

Estimulados por daño mecánico

químicos

Estimulados por sustancias

químicas

NOCICEPTORES

PROCESOS IMPLICADOS EN LA CONDUCCIÓN DE LA

SEÑAL DEL DOLOR

(Villanueva L,2000)

RECEPTOR DE TOQUE/PRESION

CABELLO

NOCICEPTOR

FIBRAS MUSCULARES

FIBRAS NERVIO MOTOR

CORTEZA CEREBRAL TALAMO

DESDE EL CEREBRO

HACIA EL CEREBRO

ESPINA DORSAL 1.-TRANSDUCCIÓN

2.-TRANSMISIÓN

4.-PERCEPCIÓN

Almeida F. Afferent pain pathways: a neuroanatomical review. Brain Res (2004): 1000(1-2):40-56. Schaible HG, Afferent and

spinal mechanisms of joint pain. Pain 1993; 55:5-54.

MEDIADORES DE SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA

Y CENTRAL

GMPc

Macrófago

NO

5-HT

5-HT

Daño tisular

H+

H+

H+ K+

K+

NA

PGI2

Mastocito

Histamina

Sustancia P

receptoresopioides

NO

5-HT

Glu, Asp

Médula espinal

ATP, GABA

Cerebro

Bradicinina NO, PGE2, PGI2

Fagocito

Citocinas:IL-1B, IL6, IL 8

PG’s

NA

González Oscar Anest. 1998, Basbaum AI Pain 1999, Calixto JB Journal

of pharmacology 2000, Wood JN,, 2000; IASP. Seattle, 47-62.

PERCEPCIÓN

•Opioides sistémicos

•Agonistas -2

•Anestésicos generales

Tracto

Espino-

talámico

TRANSMISIÓN

•Anestésicos locales en nervios periféricos

•Bloqueo epidural

FIBRAS

INHIBITORIAS

DESCENDENTES

Encefalina

ASTAS

DORSALES

MODULACIÓN

•Opioides espinales•Agonistas -2•Antagonistas NMDA•Agentes anticolinesterasa•AINEs•Inhibidores de NO•“Abridores” de canales de K+

•Anestésicos generales

TRANSDUCCIÓN

•AINEs•Opioides•Anestésicos locales•Antagonistas de bradicinina y 5-HT

PERCEPCIÓN

•Opioides sistémicos

•Agonistas -2

•Anestésicos generales

Tracto

Espino-

talámico

TRANSMISIÓN

•Anestésicos locales en nervios periféricos

•Bloqueo epidural

FIBRAS

INHIBITORIAS

DESCENDENTES

Encefalina

ASTAS

DORSALES

MODULACIÓN

•Opioides espinales•Agonistas -2•Antagonistas NMDA•Agentes anticolinesterasa•AINEs•Inhibidores de NO•“Abridores” de canales de K+

•Anestésicos generales

TRANSDUCCIÓN

•AINEs•Opioides•Anestésicos locales•Antagonistas de bradicinina y 5-HT

MECANISMOS ENDOGENOS DE CONTROL DEL

DOLOR

Sistema Opioide: Esta involucrado en la analgesia descenderte, controla los precursores opiodes y sus respectivos péptidos (met-encefalina y leu-encefalina) se encuentra relacionado con el hipotálamo, la amígdala, la sustancia gris periacueductal el rafe magnus y el asta posterior.

Distribución de Receptores Opioides:

Tallo cerebral (respiración, tos, nausea y vómito)

Tálamo Medio (dolor profundo pobremente localizado)

Médula Espinal (recepción, integración y atenuación de la señal sensorial dolorosa)

Hipotálamo (inhibe secreción endócrina)

Sistema Límbico (en amigdala provocan sensación placentera)

Papaver somniferum

OPIO (extracto tebaico)

Latex que se extrae de la adormidera

-Papaver somniferum- Tiene mas de 100 especies con algunas variedades

Fue conocida por los Sumerios como planta de la felicidad

Los Egipcios la utilizaron para el dolor de parto de las Faraonas y para acallar el llanto de los niños

En oriente y China fue utilizada para la disentería El primer preparado conocido fue la Tintura de

Laudano de Paracelso.

Opiaceos Productos derivados (síntesis) del exudado de las cápsulas

verdes del Papaver somniferun

Opioides Compuestos naturales o semiíntéticos que son

antagonizados estereoespecificamente por la naloxona.

Los péptidos que tienen esta propiedad son llamados péptidos opioides

En este grupo, además de los opiáceos, están las encefalinas, dinorfinas, endorfinas

ESTRUCTURA DE VARIOS AGONISTAS

OPIOIDES

OPIOIDE R

μ κ δ

P G ↓ EXCITABILIDAD NEURONAL

ESPINALES

SUPRAESPINALES

PERIFÉRICOS

•Fisiológicos?? •Lesión tisular, inflamación,.. •….

•AGONISTAS PUROS

•AGONISTA PARCIAL

•AGONISTA-ANTAGONISTA

•ANTAGONISTA PURO

Gi: ↓AC→↓AMPc→↓PK→Canal K

Go: Canal Ca

Gs: ↑AMPc → Excitación

MECANISMO DE ACCIÓN

SUBTIPOS DE RECEPTORES A OPIOIDES

Agonistas puros

Se comportan como agonistas muy preferentes

y, en ocasiones, selectivos sobre receptores μ,

mostrando la máxima actividad intrínseca.

No tienen efecto techo como analgésicos.

Morfina, codeína, tramadol, petidina, metadona,

fentanilo.

Opioides Potentes

Agonistas puros con potencia analgésica menor que los mayores.

Dolor moderado o que no cede con primer escalón.

Potencian su acción asociados a analgésicos no opioides.

Techo terapéutico marcado por los efectos secundarios.

Nunca asociar con opioides potentes.

Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas-vómitos, mareo, somnolencia.

Codeína, Dihidrocodeína, Tramadol, Dextropropoxifeno

Agonistas puros

Opioides Débiles

Agonistas parciales

Actúan sobre los receptores μ con actividad intrínseca inferior a la de los agonistas puros.

En presencia de un agonista puro pueden comportarse

como antagonista, causando una reducción clara de la acción farmacológica. Riesgo de síndrome de abstinencia agudo.

Buprenorfina.

Agonistas-antagonistas mixtos

Actuan sobre μ y k.

k > agonistas

μ > agonistas parciales o antagonistas

Si se administran junto a un agonista puro, los efectos

antagonistas de los receptores pueden desencadenar un

síndrome de abstinencia agudo.

Pentazocina.

Antagonistas

Tienen afinidad por los receptores opioides (sobre todo por los μ), pero carecen de actividad intrínseca.

Interfieren la acción de un agonista.

Naloxona, naltrexona.

AFINIDADES/ACTIVIDAD DE VARIOS

AGENTES OPIOIDES

AFINIDADES DE VARIOS AGONISTAS

OPIOIDES

ACCIONES MEDIADAS POR

RECEPTORES A OPIOIDES

Sufentanilo 500-1000

Remi / Fentanilo 80-100

Alfentanilo 70

Buprenorfina 30-50

Heroína 3-4

Metadona 1.5

Morfina 1

Tramadol 0.1-0.5

Meperidina 0.5

Dextropropoxifeno 0.2

Codeina 0.1

POTENCIA ANALGÉSICA

EFICACIA Y RIESGO DE ADICCIÓN DE

OPIOIDES

FARMACOCINETICA DE LOS

OPIOIDES

CONTRAINDICACIONES Y REACCIONES

ADVERSAS DE LOS OPIOIDES

Reacciones Adversas

CODEÍNA

Codeisan comp 30 mg; Codeisan® jarabe 1,2 mg/ ml; Cod-efferalgan® (paracetamol 500mg/ codeina 30 mg)

Codeína: morfina oral ---- 12 : 1

Duración efecto analgésico: 4 - 6 h

Vía ORAL.

Dosis máxima 60 mg/ 4 h

EA: estreñimiento

TRAMADOL Adolonta® caps 50 mg, solución 100mg/ ml, ampollas 100

mg/ 2ml.

Incrementa la actividad de los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos troncoespinales.

Tramadol: morfina oral ---- 5 :1

Duración efecto analgésico: 4 - 6 h

Dosificación ORAL, IM, IV,SC, RECTAL: Dosis máx 400 mg/d

Menos estreñimiento.

MORFINA

Agonista puro.

Primera elección en dolor intenso, que no cede con escalones previos.

Potencia su acción asociados a primer escalón.

Nunca asociar con opioides débiles.

Otros usos: disnea, tos.

No techo analgésico.

MORFINA

Administración ORAL de 1ª elección.

Subcutánea, intravenosa, rectal?, nebulizada?.

EQUIVALENCIAS:

Oral : Rectal 1:1

Oral : Subcutánea 2:1

Oral : Intravenosa 3:1

Vías que no se deben utilizar para morfina

BUPRENORFINA BUPRENORFINA

FENTANILO FENTANILO

Sublingual Transbucal Parches

MORFINA Efectos secundarios

Estreñimiento: Laxantes

Nauseas y vómitos: metoclopramida, domperidona, haloperidol, clorpromacina

Astenia: metilfenidato?

Sudoración: esteroides?

Mioclonías: clonazepam

Confusión-obnubilación: bajar dosis

Delirio: bajar dosis, haloperidol

Depresion respiratoria: naloxona

Morfina oral

Liberación inmediata: Sevredol ® 10 mg, 20 mg

se puede partir

titular la dosis

dolor irruptivo o incidental(“rescate”).

vida media 4 horas

Morfina oral

Liberación controlada: MST continus® 10 mg, 30 mg, 100 mg

administración cada 12 horas

no se puede dividir

tratamiento de mantenimiento

Morfina parenteral

Cloruro mórfico 1% (10 mg/1ml), 2% (400 mg/ 20 ml), 4% (400 mg/ 10 ml).

I.v.:Bolos o Bomba de infusión en 24 horas

S.c.: Bolos o Bomba de infusión en 24 horas

Rescate: 10 % dosis total diaria

FENTANILO

Opioide sintético puro.

No techo analgésico.

Potencia 80-100 superior a morfina.

Transdérmico, transmucosa, intravenoso

Fentanilo transdérmico

25, 50, 100 (mcg/h).

Sintomatología estable. Nunca dolor agudo.

¡No se

debe cortar!

Fentanilo transdérmico

Liberación continuada durante 72 h.

Cambio cada 3 días.

Tarda 10-15 h en alcanzar niveles.

Calor sobre el parche la liberación

Fentanilo transdérmico

Dosificación:

Sin Tx opioide potente previo: Parche 25 y rescates con fentanilo citrato transbucal o con morfina de liberación inmediata .

Con Tx opioide potente previo: equianalgesia.

Tabla de conversión

Morfina oral (mg/ día)

Fentanilo TTS (mcg/ h)

30-90 25

91-150 50

151-210 75

211-270 100

271-330 125

Buprenorfina transdérmica

Opioide agonista parcial.

Síndrome de abstinencia.

Dolor débil-moderado sobre todo no oncológico

Sintomatología estable. No tto de dolor agudo.

Techo analgésico.

Buprenorfina transdérmica

Transtec® 35 (mcg/ h).

Cambio a los 3 días.

Rescates con buprenorfina sublingual o tramadol o morfina.

¡Se puede

cortar!

TITULACIÓN DE LA DOSIS DE MORFINA

Clínica de la intoxicación por opioides

Intoxicación sobreaguda

•Colapso

•Midriasis

•Coma profundo, arreactivo

•Pulso imperceptible

•Muerte por parálisis respiratoria

•Estimulación de la zona quimiorreceotora gatillo, que descarga en el centro del vómito en la zona postrema del bulbo en la base del cuarto ventriculo.

Clínica de la intoxicación por opioides

Intoxicación aguda

1. Primer periodo:

• Pesadez de la cabeza

• Sensación de calor

• Prurito generalizado

• Vértigos

• Pulso tenso

• hiperexcitabilidad

2. Segundo periodo:

• Somnolencia o sueño pacifico

• Sensibilidad superficial debilitada

• Responde a preguntas

Intoxicación aguda

3. Tercer periodo:

• Sopor

• Bradipnea

• Hipotermia

• Coma profundo

• Respiración Cheyne-Stoke

• Sudores fríos

• Muerte

Triada característica:

1.Coma x Depresión del SNC

2.Miosis

3.Cianosis intensa x Depresión Respiratoria

Clínica de la intoxicación por opioides

NALOXONA/NALTREXONA:

1 mg i.v. bloquea los efectos de 25 mg de heroína

Adultos: 0,4 a 2 mg vía i.v. , i.m. Si no se obtienen resultado, se repite a intervalos de 2-3 min.

Dosis máxima 10 mg

No se puede excluir la intoxicación por opiaceos hasta no haber administrado al menos 10 mg en adultos y 2 mg en niños

En caso de estar involucrada una BZD administrar flumazenil (tomar en cuenta que no se este administrando como tratamiento de elección)

Mantenimiento de la permeabilidad de vías aéreas

Tratamiento de la intoxicación por opioides

NALOXONA/NALTREXONA:

1 mg i.v. bloquea los efectos de 25 mg de heroína

Adultos: 0,4 a 2 mg vía i.v. , i.m. Si no se obtienen resultado, se repite a intervalos de 2-3 min.

Dosis máxima 10 mg

No se puede excluir la intoxicación por opiaceos hasta no haber administrado al menos 10 mg en adultos y 2 mg en niños

En caso de estar involucrada una BZD administrar flumazenil (tomar en cuenta que no se este administrando como tratamiento de elección)

Mantenimiento de la permeabilidad de vías aéreas

Tratamiento de la intoxicación por opioides

¿Cómo estamos actuando para controlar el dolor (postoperatorio) ?

¿Cómo estamos actuando para controlar el dolor (postoperatorio) ?

¿Cómo estamos actuando para controlar el dolor (postoperatorio) ?

Preguntas para reflexionar.....

1. ¿Cómo controlar el dolor posquirúrgico severo? Manejo de opioides basado en su mecanismo de acción

2. ¿Cómo controlar adecuadamente el dolor crónico? Fundamentos, eficacia/seguridad y manejo.

3. ¿Cuáles son los efectos adversos esperados –frecuencia, severidad, manejo adecuado – después del uso de opioides?

4. ¿Cuál es la accesibilidad de los opioides en el mundo y en México?

5. ¿Cómo desarrollar nuevas estrategias de control del dolor en humanos empleando fármacos ya conocidos?

6. ¿Cuál sería la forma correcta de actuar en el caso de una intoxicación aguda por Vicodin®?

Caso Clínico 1

Una mujer de 92 años, sin otros antecedentes personales de interés que gonartrosis y psoriasis en placas extensas además de 20 años de evolución, que presentaba brotes recurrentes de eritrodermia pustulosa del tipo Von Zumbusch. Había seguido múltiples tratamientos como fototerapia, retinoides orales, metotrexato y ciclosporina. Desde hacía 5 años, se mantenía estable con azatioprina en dosis variables, y seguía tratamiento con fentanilo transdérmico (25 µg/h, 1parche cada tres días) desde hacía dos meses para el control del dolor debido a su gonartrosis. Ingreso por un nuevo brote de lesiones generalizadas, que cursaron con fiebre (38,5 1 ºC). Se inicio tratamiento con ciclosporina oral, que se sustituyo por metotrexato debido a la aparición de un deterioro de la función renal (creatinina1,62 mg/dl) y progresión de las lesiones cutáneas. A los 3 días del ingreso presento estupor, sin respuesta a estímulos verbales y con miosis pupilar. Se diagnosticó con intoxicación opiácea. ¿Cuál será la acción a tomar de inmediato? ¿Cuál fue el origen de este efecto adverso?