Dominância X RecessividadeDominância X Recessividade

Cristina Elisabeth Benincá Cristina Elisabeth Benincá PereiraPereira

IntroduçãoIntrodução

alelo recessivo: expressa-se no alelo recessivo: expressa-se no fenótipo somente quando em fenótipo somente quando em homozigosehomozigose

alelo dominante: expressa-se no alelo dominante: expressa-se no fenótipo mesmo em heterozigosefenótipo mesmo em heterozigose

IntroduçãoIntrodução

Padrão de herança recessivo: Padrão de herança recessivo: necessita os dois alelos mutados para necessita os dois alelos mutados para produzir alteração no fenótipoproduzir alteração no fenótipo

Padrão de herança dominante: Padrão de herança dominante: somente um alelo mutado é suficiente somente um alelo mutado é suficiente para produzir o fenótipo alterado.para produzir o fenótipo alterado.

Quais os mecanismos moleculares Quais os mecanismos moleculares que levam a isso?que levam a isso?

Mutações produtoras de Mutações produtoras de alelos recessivosalelos recessivos

1.Mutação com perda de 1.Mutação com perda de funçãofunção

Inativa o produto gênico, parcial ou Inativa o produto gênico, parcial ou totalmente (alelo nulo)totalmente (alelo nulo)

A proteína pode ser sintetizada A proteína pode ser sintetizada mas não é funcionalmas não é funcional

A mutação pode não se localizar A mutação pode não se localizar no gene que codifica a proteína no gene que codifica a proteína deficiente deficiente

Mutação com perda de Mutação com perda de função:função:

A maioria dessas mutações resulta em A maioria dessas mutações resulta em um alelo recessivo para o alelo normal:um alelo recessivo para o alelo normal:– Alelo normal restante é suficiente para Alelo normal restante é suficiente para

atingir o efeito do produto gênico;atingir o efeito do produto gênico;– A redução de somente 50% não é suficiente A redução de somente 50% não é suficiente

para causar manifestação clínica.para causar manifestação clínica.– freqüentemente envolvem uma enzima freqüentemente envolvem uma enzima

exigida em pequenas quantidades;exigida em pequenas quantidades; Exemplo: fibrose císticaExemplo: fibrose cística

Mutações produtoras de Mutações produtoras de alelos dominantesalelos dominantes

1. 1. Mutação com ganho de Mutação com ganho de função:função:

A)Aumento da dosagem gênicaA)Aumento da dosagem gênica

– duplicação, trissomiaduplicação, trissomia

– rara para um único generara para um único gene

1. 1. Mutação com ganho de Mutação com ganho de função:função:

B) Aumento da atividade protéica:B) Aumento da atividade protéica:

– aumentoaumento do tempo de meia-vida de proteínas.do tempo de meia-vida de proteínas.

– Mutação envolvendo sítio de reconhecimento Mutação envolvendo sítio de reconhecimento

para degradação proteolítica;para degradação proteolítica;

– ou sítios de regulação da atividade protéica ou sítios de regulação da atividade protéica

(fosforilação,...)(fosforilação,...)

1. 1. Mutação com ganho de Mutação com ganho de função:função:

C) Expressão de RNAm alteradasC) Expressão de RNAm alteradas– alteração no tempo ou local da expressão alteração no tempo ou local da expressão

gênica ou em resposta ao sinal erradogênica ou em resposta ao sinal errado

– ou expressão excessivaou expressão excessiva

– Mutações que geralmente envolvem partes Mutações que geralmente envolvem partes reguladoras do gene.reguladoras do gene.

– Ex.: Persistência hereditária de hemoglobina Ex.: Persistência hereditária de hemoglobina fetal.fetal.

-globina -globina e e -globina, por ligação de fatores -globina, por ligação de fatores de transcrição no promoter de de transcrição no promoter de -globina.-globina.

2. 2. Mutação com perda de Mutação com perda de função e padrão dominante:função e padrão dominante:

Ocorre quando:Ocorre quando: 50% do produto protéico não são 50% do produto protéico não são

suficientes para o funcionamento suficientes para o funcionamento normal:normal:

HaploinsuficiênciaHaploinsuficiência homozigotos tendem a ter fenótipo homozigotos tendem a ter fenótipo

mais severomais severo

2. 2. Mutação com perda de Mutação com perda de função e padrão dominante:função e padrão dominante:

Exemplo:Exemplo:

Hipercolesterolemia familiarHipercolesterolemia familiar– A A de 50% dos receptores de LDL dobraria o de 50% dos receptores de LDL dobraria o

nível de colesterol e nível de colesterol e o risco cardíaco de o risco cardíaco de

heterozigotos em relação a homozigotos heterozigotos em relação a homozigotos

normais;normais;

– Homozigotos para alelos mutados apresentam Homozigotos para alelos mutados apresentam

fenótipo mais grave.fenótipo mais grave.

2. 2. Mutação com perda de Mutação com perda de função e padrão dominante:função e padrão dominante:

Exemplo 2:Exemplo 2:

Genes que produzem proteínas Genes que produzem proteínas

com taxa de degradação constante.com taxa de degradação constante.

– ex. ex. inibidor da esterase C1 (inibidor da esterase C1 (C1NHC1NH) )

(angioedema)(angioedema)

3. Mutação dominante 3. Mutação dominante negativa:negativa:

Produto mutante perde sua própria Produto mutante perde sua própria

função e evita que o alelo normal função e evita que o alelo normal

funcionefuncione

Ocorre em proteínas multiméricas.Ocorre em proteínas multiméricas.

(dímeros, trímeros,...) (dímeros, trímeros,...)

50% alterada

50% normal

80% alterada

20% normal

4. Alterações protéicas 4. Alterações protéicas tóxicas:tóxicas:

Mutações que rompem com a função Mutações que rompem com a função normal da proteína, levando a produtos normal da proteína, levando a produtos tóxicos que envenenam a célulatóxicos que envenenam a célula..

Ex.: Ex.: Amiloidose hereditária:Amiloidose hereditária: proteína proteína resistente sofre então multimerização e resistente sofre então multimerização e acumula dentro da célula, como fibrilas, acumula dentro da célula, como fibrilas, causando ruptura da celular causando ruptura da celular

5. Mutações que causam 5. Mutações que causam nova função protéica:nova função protéica:

Rara em doenças herdadas, comum Rara em doenças herdadas, comum

em câncerem câncer Exemplo:Exemplo:

– Doença hemorrágica fatal causada pela Doença hemorrágica fatal causada pela mutação no gene da mutação no gene da 1-antitripsina.1-antitripsina.

– A A 1-antitripsina, inibidor da elastase, é 1-antitripsina, inibidor da elastase, é

transformada em inibidor da trombina.transformada em inibidor da trombina.

Mutações recessivas com efeito Mutações recessivas com efeito dominante:dominante:

Algumas mutações podem mostrar um Algumas mutações podem mostrar um

modelo de herança dominante em modelo de herança dominante em

heredogramas, porém somente células heredogramas, porém somente células

em homozigoze são anormais.em homozigoze são anormais.

Mutações recessivas com Mutações recessivas com efeito dominante:efeito dominante:

Ex.: Gene do Retinoblastoma (RB-1):Ex.: Gene do Retinoblastoma (RB-1):

– Famílias demonstram padrão de herança Famílias demonstram padrão de herança

autossômico dominante, mas somente as autossômico dominante, mas somente as

células homozigotas são malignas.células homozigotas são malignas.

Hipótese de dois eventos (Knudson, Hipótese de dois eventos (Knudson,

1971).1971).

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