Dosage de la PCT au sang du cordon:

où en sommes nous ?

Christèle Gras-Le GuenJeanne Simon-Pimmel, Elise Launay, Cécile Boscher, JB Muller, Jocelyne

Caillon, Bruno Giraudeau et le groupe des investigateurs DIACORD

Evolution de l’incidence des IN précoces et tardives à SGBCDC. MMWR Recomm Rep 2010

■ En 2012-14, incidence des INP à SGB 0,25/1000 naissances (CDC)■ Incidence globale des INBP 0,8 à 1/1000 naissances vivantes

Weston. PIDJ 2011; Stoll BJ. Pediatrics 2011

Modifications épidémiologiques dans l’INBP

SFMP 2018

Evolution incidence des IN à SGB, réseau Epibac, 1997-2006Jourdan-Da Silva et al. BEH 2008

Réseau Epibac, INVS 2014

■ En 2011, incidence des INP à SGB inférieure à 0,20/1000 naissancesvivantes (0,18 (IC 95% : 0,15-0,22))

ANAES 2001

Epidémiologie des INBP en France

SFMP 2018

Schrag S et al. Pediatrics 2016

1484 cas d’INBP identifiés sur 10 ansEtats : Géorgie, Californie, Connecticut et Minnesota

SFMP 2018

SGB (n=532) E. Coli (n=368)

INBP 2005-2014 aux Etats Unis

En France, depuis les recommandations ANAES 2002■ Environ 4% des nouveau-nés ≥ 35 SA reçoivent une antibiothérapie àla naissance■ Parmi ceux-ci, entre 25 à 65% reçoivent une C3G■ Plus d’un nouveau-né sur 4 a un prélèvement sanguin poursuspicion d’INBP

■ Plus de 50% des nouveau-nés ont des prélèvementsbactériologiques (liquide gastrique, périphériques) à la naissance■ Ces prélèvements identifient des colonisations chez 20% de cesnouveau-nés…

Alexandre-Treilles M et al. Arch Pediatr2006; Labenne M et al. Pediatr Infect Dis J2007; Sikias P et al Arch Pediatr 2015

Une phobie de l’Infection Néonatale ?

SFMP 2018

6SFMP 2018

CULTURE ET IDENTIFICATION Identité bactérie Pseudomonas aeruginosa TYPE BMR Pseudomonas aeruginosa résistant (BR). Sérovar O12

ANTIB. AUTOM. : BACILLE GRAM NEGATIF NON FERMENTANT TICARCILLINE [TIC](SIR) RESISTANT TICARCILLINE [TIC](CMI) >=128 TICAR+CLAV [TCC](SIR) RESISTANT TICAR+CLAV [TCC](CMI) >=128 PIPERACILLINE [PIP](SIR) RESISTANT PIPERACILLINE [PIP](CMI) >=128 PIPE+TAZO [PPT](SIR) RESISTANT PIPE+TAZO [PPT](CMI) >=128 AZTREONAM [ATM](SIR) RESISTANT AZTREONAM [ATM](CMI) >=64 IMIPENEME [IPM](SIR) RESISTANT IMIPENEME [IPM](CMI) >=16 MEROPENEME [MEM](SIR) RESISTANT MEROPENEME [MEM](CMI) >=16 CEFTAZIDIME [CAZ](SIR) RESISTANT CEFTAZIDIME [CAZ](CMI) >=64 CEFEPIME [FEP](SIR) RESISTANT CEFEPIME [FEP](CMI) >=64 TOBRAMYCINE [TMN](SIR) RESISTANT TOBRAMYCINE [TMN](CMI) >=16 GENTAMICINE [GMI](SIR) RESISTANT GENTAMICINE [GMI](CMI) >=16 AMIKACINE [AKN](SIR) RESISTANT AMIKACINE [AKN](CMI) >=64 CIPROFLOXACINE [CIP](SIR) RESISTANT CIPROFLOXACINE [CIP](CMI) >=4 LEVOFLOXACINE [LVX](SIR) RESISTANT LEVOFLOXACINE [LVX](CMI) >=8 COLISTINE [CST](SIR) SENSIBLE COLISTINE [CST](CMI) 2 COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT

COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT COTRIMOXAZOLE [SXT](CMI) >=320 FOSFOMYCINE [FSF](SIR) SENSIBLE

ETUDE ASSOCIATIONS D'ANTIBIOTIQUES Méthode d'étude diffusion en gélose ASSOC.N�1 Indifférence entre imipénème et fosfomycine ASSOC.N�2 Indifférence entre imipénème et colistine ASSOC.N�3 Indifférence entre méropénème et colistine ASSOC.N�4 Indifférence entre colistine et fosfomycine

SFMP 2018

L’Hôte: Flore humaine ou Microbiote

100 Trillions (soit 1018)microorganismes

1 cellule humaine/10 cellules bactériennes1 gène humain / 100 gènes microbiens

Smillie CS et al 2011 NatureSFMP 2018

SFMP 2018

• Méthylation/déméthylation (ilots CpG)• Acétylation/déacétylation des protéines Histones• Interference miRNAs & RNA

→ Modification de l’expression des gènes

Gluckman et al, NEJM 2008

Mécanismes épigénétiques

SFMP 2018

Le Microbiote: un « second génome» ?

SFMP 2018

Programmation: différentes pathologies

• Diabète non insulino dépendant• Hypertension artérielle• Accident vasculaire cérébral• Insuffisance rénale• Obésité, pathologies inflammatoires• Allergie• ….

Barker DJ, Acta Ped 2004;93:26-33SFMP 2018

Différentes attitudes possibles ?

1. Maximisation des procédures diagnostiques et thérapeutiques:• augmentation de l’invasivité des soins, de leurs risques et de leur coût.

2. Minimisation de ces procédures:• augmentation du risque de retard diagnostique et thérapeutique.

SFMP 2018

Un seul objectif pour le clinicien

i) Ne pas manquer un cas d’infection bactérienne • Retard diagnostique et thérapeutique: morbi-mortalité

ii) Réserver aux seuls enfants qui vont bénéficier du recours:• aux examens complémentaires, • aux antibiotiques • à l’hospitalisation

SFMP 2018

évaluation et stratification du risque infectieux basée sur des paramètres anamnestiques,

cliniques, et biologiques

1) FDR INBP ?- Colonisation maternelle à SGB

- Antécédent d’INP à SGB

- Rupture des membranes > 12h

- Prématurité spontanée et inexpliquée < 37 SA

Nouveau-né ≥ 36 SA asymptomatique

2) FDR Per Partum (FPP) ?- Antibioprophylaxie ou antibiothérapie per-partum inadéquate ?

- Fièvre maternelle > 38.0°C ?

1 FPP

Pas de FDR

2 FPP

Surveillance simple

en maternité

Surveillance clinique

/4h en maternité

Surveillance clinique /4h

en maternité et examen

pédiatre H6-H12

Si le nouveau-né devient symptomatique => Débuter antibiothérapie selon recommandations

A BC

Aucun FPP

> 1 FDR INBP

Stratification du risque selon les reco HAS-SFN 2017

SFMP 2018

Intérêt de la procalcitonine dosée au sang du cordon ?

JFRN 2017

Chiesa et al, Clin Infect Dis, 1998 ; 26 : 664-72

Healthy newborns

Uninfected hospitalizednewborns

Infected newborns

Procalcitonin and Sepsis in critically ill newborns

SFMP 2018

18

Turner et al, Arch Dis Child Fetal Ed 2006; 91:F233, 332 Nnés < 36 SA suspects d’INBP (3 infectés)SFMP 2018

SFMP 2018219 Nnés suspects d’INBP, Chiesa et al, 2003

Stocker, Lancet 2017

PCT >0.5 µg/L

Pre-test probability Post-test probabilityLikelihood ratio

CRP >5 mg/l

CRP <5 mg/l

PCT <0.5 µg/L

Probabilité d’être infecté si PCT + 85%; si PCT- 1%JORAM et al, Arch Dis Child 2006

20

æ%�ILa PCT au cordon ne

permet pas d’identifier les infections post

natales !

INBP: PCT dosée au sang du cordon

SFMP 2018

SFMP 2018

Table 2. Diagnosis values of PCT in all, preterm and term newborns.

All newborns

n=2154

Preterm newborns

n=812

Term newborns

n=1342

Sensitivity 0.923 (0.734-0.986) 1.000 (0.771-1.00) 0.778 (0.402 - 961)

Specificity 0.971 (0.963-0.977) 0.951 (0.933-0.964) 0.983 (0.974 - 0.989)

Negative predicting value 0.999 (0.996-1.000) 1.000 (0.994-1.000) 0.998 (0.994 - 1.000)

Positive predictive value 0.279 (0.190-0.388) 0.304 (0.192-0.443) 0.233 (0.106 - 0.427)

Positive likelihood ratio 31.7 (24.2-41.7) 20.4 (15.0-28.7) 45.1 (26.4 - 76.9)

Negative likelihood ratio 0.08 (0.02-0.30) 0.00 (0.00 – NA) 22.6 (0.07 - 0.77)

(26 enfants infectés)

NOMOGRAMME DE BAYES

22

Prématurés

Pop Générale

SFMP 2018

NNé suspect d’infection néonatale

Hémoculture + ATB IV+ Hospitalisation

PCT au cordonSurveillance clinique en maternité

48hCRP >20 mg/l H12

OUIou signes cliniques

NON

Hémoculture +/- PL+/- Rx Thorax

+ Hospitalisation

ATB IV dans l’heure

Ré évaluation clinique et biologique à 36h

Signe de gravité ou anomalie biologiqueou symptomatologie persistante à H3

Signes de gravité ou

Symptomatique H2?

OUI

NON

< 0,6 ng/ml

> 0,6 ng/ml

Apparition de signes cliniques

OUINON • Economie d’ATB(9 vs 13%; p<0,05)

• Economie d’ex compl(12 vs 40%; p<0,005)

SFMP 2018

DIACORD: COMPARAISON DES PERFORMANCESDIAGNOSTIQUES D’UN ALGORITHME

“PROCALCITONIN-BASED” VS. L’ALGORITHMEDES RECOMMANDATIONS ANAES: IMPACT SUR

LE RECOURS À L’ANTIBIOTHÉRAPIE CHEZ LESNOUVEAU-NÉS SUSPECTS D’INFECTION

NÉONATALE PRÉCOCE.

ESSAI RANDOMISÉ EN STEPPED-WEDGE ET ENCLUSTER

Objectif de l’étude

• Objectif et critères de jugement principaux : • De non infériorité : taux d’infection à J6• Critère de morbi-mortalité : hospitalisation en réanimation, décès,

diagnostic bactériologique d’IMF• De supériorité : taux d’exposition aux antibiotiques à J6

• Critères de jugement secondaires :• Taux d’examens invasifs à J6 (prise de sang, hémoculture, ponction lombaire)• Taux d’infection à J90

SFMP 2018

Design de l’étude :

• Essai en cluster : 15 centres participants à Prévient la contamination inter groupe

• Stepped-Wedge :

• Bras contrôle (règle ANAES) à bras intervention (règle PCT)

• Randomisation au niveau des clusters, déterminant le

moment du switch

Périodes de switch

Règle ANAES

Règle PCT

Cent

res

SFMP 2018

Flow chart15 maternités

33091 accouchmts34115 naissances vivantes > 36 SA

9201 enfants inclus

5236 bras ANAESPopulation ITT

3936 bras PCTPopulation ITT

183 admissions USI5 INBP documentées2 INBTardives1 décès à distance de la naissance

164 Admissions USI6 INBP documentées2 INBTardive1 décès à distance de la naissance

perdus de vuenon observantsAnalyse PP

perdus de vuenon observantsAnalyse PP

281 (5,4%) NNés exposés aux ATB

137 (3,5%) NNés exposés aux ATB

21 Inclusions erronées6 outborn5 prema < 36 WG1 malformation congenitale grave 7 oppositions parentales2 eCRF non renseignés

8 inclusions érronées1 outborn1 premat< 36 WG3 malformation congenitales graves 2 oppositions parentales1 eCRF non renseigné

SFMP 2018

Données à l’inclusionDonnées à l’inclusion

SFMP 2018

Données à l’inclusion

SFMP 2018

Morbidité et mortalité

3,9% IC95 [3,3-4,4] vs 4,6% IC95[3,8-5,3]

6 hémocultures + 1 LCR Streptococcus agalactiae4 hémocultures Escherichia coliSFMP 2018

Exposition post natale aux antibiotiques

5,4% IC95 [4,7-6,0] vs 3,5% IC95[2,8-4,1]Diminution absolue de 1,9% de l’ exposition ATBDiminution relative d’exposition: 64%

SFMP 2018

Examens complémentaires

SFMP 2018

Diminution absolue de 11% des bilans sanguinsDiminution relative de 0,72

Des résultats préliminaires• Résultats descriptifs à ce stade• Variabilité inter groupes ANAES/PCT

• 14,2 vs 16,8 % de Nnés symptomatiques à H2

• Grande variabilité inter centres également

• Résultats généraux• Une pathologie rare:

• 11/9201 nnés a risque INBP (1,1‰)• 11/34115 naissances vivantes > 36 SA (0,3‰)

• 0 décès en rapport avec INBP dans la population de l’étude• 3,5-4,2% admissions en USI• 3,5-5,4% d’exposition aux ATB; • C3G dans un tiers des cas• 31-42% de bilans sanguins

SFMP 2018

A venir :• Analyse Per protocole, • Performances diagnostiques de l’algorithme…• Analyses uni puis multivariées • Discussions autour des facteurs d’ajustement +++

SFMP 2018 End point: morbi-mortalité

End point: exposition néonatale aux ATB

Quelle articulation avec reco HAS 2017 ?

MERCI

DESC Néonat 2016 35