HSCT in un caso di MNGIE:HSCT in un caso di MNGIE:follow up di un annofollow up di un anno

Maria Teresa DottiMaria Teresa Dotti

Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche e del Comportamentoe del Comportamento

Università di SienaUniversità di Siena

Therapeutic approaches for LSDsTherapeutic approaches for LSDs

Parenti, EMBO Mol Med 2010

Stem Cell TransplantationStem Cell Transplantation

• The principle : hematopoietic stem cells of the patient are replaced by cells of a donor able to build up sufficient amounts of enzyme to correct the deficient activity and to be clinically efficient

1968

MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy)

• Trasmissione AR• Mutazioni gene timidina fosforilasi (TYMP)

• Alterazioni metaboliche: deficit enzima TP, aumento timidina (dThd) e deossiuridina (dUrd)

• Danno mtDNA disfunzione catena respiratoria

MNGIE/ quadro clinico

• Esordio infantile-adolescenziale• Andamento progressivo

• Manifestazioni cliniche multisistemiche (neurologiche ed gastrointestinali)

• Disturbi gastrointestinali (vomito, dolore, gonfiore, pseudo-occlusione)

• Cachessia • Ptosi/oftalmoparesi• Debolezza (miopatia)• Polineuropatia• Leucoencefalopatia

MNGIE/ quadro clinico lieve

MNGIE/ epidemiologia

• Malattia rara

• <200 casi descritti/incidenza sconosciuta

• Sicuramente sottostimata

Caso clinicoCaso clinico

• Sabrine, 21 anni• Genitori consanguinei• Incidente stradale cervicobrachialgia, parestesie

• EMG: polineuropatia sensitivo-motoria• Esame neurologico: sfumata ptosi, areflessia

• 37 kg (BMI 16,44), H 150 cm

Caso clinicoCaso clinico

• Anamnesi: 15 a, episodi ricorrenti di dolore addominale,

vomito, diarrea, stanchezza

Lattato: 2.3 mmol/l

TP: assente

Timidina e deossiuridina: 9.0 µmol/L e 1.15 µmol/L

Analisi Genetica: mutazione c.1249 dupC gene TYMP

Caso clinico/HSCTCaso clinico/HSCT

• Trapianto: 7 Aprile 2010, BM donatore il fratello sano, HLA compatibile

• Trattamento mieloablativo (Busulfan e Fludarabina)• Profilassi GVHD : Ciclosporina e Metotrexate• Chimerismo 100% (giorno 30)

• Follow up:

• 1 mese, completa risoluzione disturbi gastrointestinali

• 3 mesi, riduzione stanchezza

• 12 mesi, 37 kg (34 kg post-trapianto), aumento forza (MRS: 80 prima e 96 dopo HSCT ), aumento VCs, lattato 1,5

0

500

1000

1500

2000

2500

Time 0 16 days 35 days 45 days 60 days 3 months 6 months 8 months 10 months 12 months

Time Post-Transplant

Buf

fy C

oat T

P (

nmol

/h/m

g-pr

ot)

TP activity (normal, 75-1640)

0

2

4

6

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18

Time 0 15 days 30 days 45 days 60 days 3 months 6 months 8 months 10 months 12 months

Time Post-Transplant

Nuc

leos

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leve

ls

(µM

)

Plasma dThd levels Plasma dUrd levels

37th Annual Meeting of European Group for Blood and Marrow Transplantation – 3/6 aprile 2011 – Parigi

•17 pazienti sintomatici trapiantati (19-41 anni)

• 7 donatori familiari, 10 no

• 10 BM, 5 PBSC, 2 CB

• Mortalità: 8 pazienti

• 9 tuttora viventi

Mngie/terapiaMngie/terapia

• Rimozione diretta metaboliti tossici Dialisi peritoneale

• Replacement enzima trasfusione piastrine

• HSCT

As occurs with many monogenic disorders that can benefit from As occurs with many monogenic disorders that can benefit from anan

allogeneic HSCT, MNGIE is probably a very good candidate forallogeneic HSCT, MNGIE is probably a very good candidate forhematopoietic stem cell gene therapy (HSCGT)hematopoietic stem cell gene therapy (HSCGT)

• …. the delay of mitochondrial DNA replication rate observed when dTTP is in excess is not caused by this excess in itself. Instead, the dTTP overload produces a secondary dCTP depletion that actually delays mitochondrial DNA replication….. This indicates that strategies to provide nucleotides to patients’ mitochondria should be explored as a possible treatment for these fatal disorders

Selezione pazienti per nuove terapie

• Diagnosi precoce cruciale

• Frequenti ritardi, errori diagnostici

• Sforzi speciali per migliorare conoscenze cliniche e algoritmi diagnostici, soprattutto nelle forme late-onset

UO Neurologia e Malattie Neurometaboliche

• A. Federico• F. Sicurelli• A. Carluccio• E. Cardaioli • M. Mondelli

Unità trapianto e Terapia cellulare

• G. Marotta• A. Bucalossi• F. Toraldo• M. Tozzi• M. Lenoci

Dipartimento Biotecnologie

• V. Micheli• G. Jacomelli