Θεραπεία της Χρόνιας Ηπατίτιδας C στην IFN-Free Εποχή
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Ιωάννης Γ Γουλής
Δ΄Παθολογική Κλινική ΑΠΘ
10η Εκπαιδευτική Συνάντηση ΕΛΙΓΑΣΤΑθήνα, Φεβρουάριος 2015
Δηλώνω ότι έχω σύγκρουση συμφερόντων
(conflict of interest)
• Σύμβουλος/ Διαλέξεις: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,
Janssen, Merck, Novartis, Roche
• Χορηγίες: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Μerck
Ειδικές πληθυσμοί ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C
Ασθενείς με:
• Αντιρροπούμενη κίρρωση
• Μη αντιρροπούμενη κίρρωση
• Υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα
• HCV/HIV συλλοίμωξη
Αντιρροπούμενη κίρρωση
TURQUOISE-II:Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε GT-1 κιρρωτικούς ασθενείς
(N=380)
3D: co-formulated paritaprevir/r/ombitasvir, 150 mg/100 mg/25 mg QD; dasabuvir, 250 mg BID
RBV: 1000-1200 mg daily according to body weight (<75 kg and >75kg, respectively)
Day 0 Week 24Week 12
SVR12
SVR12
3D + RBV(N=208)
3D + RBV(N=172)
Poordad et al, NEJM 2014
TURQUOISE-II: Αποτελέσματα
0
20
40
60
80
100
SVR
12
, % P
atie
nts
12 Weeks3D + RBV
91.8%
191/208
Non-inferiority threshold: 43%
Superiority threshold: 54%
95.9%
165/172
24 Weeks3D + RBV
P=0.089
Poordad et al, NEJM 2014
TURQUOISE-II: Αποτελέσματα
0
20
40
60
80
100 88.6%
12-week arm
24-week arm
98.5%94.2% 100%
GT 1a GT 1b
3D + RBV
SVR
12
, % P
atie
nts
124/140 67/68114/121 51/51
Poordad et al, NEJM 2014
TURQUOISE-II: SVR12 ανάλογα με προηγηθείσα ανταπόκριση σε ασθενείς με GT-1a
0
20
40
60
80
100 92.2%
12-week arm
24-week arm
93.3%
Naïve Prior RelapseResponse
3D + RBV
SVR
12
, % P
atie
nts
59/64 14/1552/56 13/13
93.3% 100% 100% 100% 80.0% 92.9%
11/11 40/5010/10 39/42
Prior PartialResponse
Prior NullResponse
Poordad et al, NEJM 2014
TURQUOISE-II: Ασφάλεια
• Αρση ηπατικής αντιρρόπησης σπάνια (4 ασθενείς, 1.1%)– Χωρίς συσχέτιση με χορηγούμενο φάρμακο
• 21 ασθενείς (5.5%) εμφάνισαν ≥1 σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια :– Χωρίς συσχέτιση με χορηγούμενο φάρμακο– Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε >1 ασθενή ήταν: αναιμία (2 ασθενείς) & ΗΚΚ (2
ασθενείς)– 5 ασθενείς (1.3%) διέκοψαν λόγω ΑΕ
12-Week Arm(N=208)
24-Week Arm(N=172)
Σύνολο AE 91.8 90.7
Σοβαρές AE 6.3 4.7
AE με διακοπή φαρμάκου 1.9 2.3
Θάνατος 0 0
3D + RBV
Poordad et al, NEJM 2014
Ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν LDV/SOF±RBV
• 513 ασθενείς με HCV GT 1, αντιρροπούμενη κίρρωση
• Δεδομένα από μελέτες φάσης 2 & 3 με LDV/SOF ± RBV
– LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, Japan phase 3 study, ION-1, ION-2, SIRIUS
Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24
SVR12LDV/SOF
SVR12LDV/SOF + RBV
SVR12LDV/SOF + RBV
SVR12LDV/SOF
n=118
n=204
n=133
n=58
Bourliere et al, AASLD 2014
95 98
0
20
40
60
80
100
SV
R12 (
%)
305/322 188/191
12 Weeks 24 Weeks
LDV/SOF ± RBV, N=513
Αποτελέσματα: SVR12 ανάλογα με διάρκεια θεραπείας
Bourliere et al, AASLD 2014
Overall SVR12
Duration12 wk
24 wk
RegimenLDV/SOF
LDV/SOF + RBV
Duration/±
RBV
LDV/SOF 12 wk
LDV/SOF + RBV 12 wk
LDV/SOF 24 wk
LDV/SOF + RBV 24 wk
Αποτελέσματα: SVR12 ανάλογα με θεραπευτικό σχήμα
Μεταξύ των επαναθεραπευόμενων κιρρωτικών ασθενών, 12 w LDV/SOF + RBV παρόμοια αποτελεσματικότητα με 24w LDV/SOF χωρίς RBV
98%
97%
99%
96%
99%
96%
98%
97%
100%
80 90 100
Treatment Naïve
95%
94%
98%
95%
96%
90%
96%
98%
100%
80 90 100
Treatment Experienced
SVR12
Διάρκεια 12 wk
24 wk
ΣχήμαLDV/SOF
LDV/SOF + RBV
Διάρκεια/±
RBV
LDV/SOF 12 wk
LDV/SOF + RBV 12 wk
LDV/SOF 24 wk
LDV/SOF + RBV 24 wk
98%
97%
99%
96%
99%
96%
98%
97%
100%
Treatment Naïve
95%
94%
98%
95%
96%
90%
96%
98%
100%
Treatment Experienced
Bourliere et al, AASLD 2014
Μη αντιρροπούμενη κίρρωση
Μελέτη SOLAR-1: LDV/SOF + RBV σε ασθενείς με HCV μη αντιρροπούμενη κίρρωση
• 108 ασθενείς με τυχαιοποίηση 1:1 σε 12 ή 24 εβδομ θεραπείας
• Διαστρωμάτωση σε CTP B [7-9] ή C [score 10–12]*
• Ευρέα κριτήρια εισαγωγής:
– Οχι ιστορικό μεταμόσχευσης οργάνου (και ήπατος)
– Οχι ΗΚΚ
– Ολ χολερυθρίνη ≤10 mg/dL, Hb ≥ 10 g/dL
– CrCl≥ 40 mL/min, Platelets > 30,000
• Δοσολογία RBV: σταδιακή αύξηση δόσης, 600–1200 mg/d
Προοπτική, πολυκεντρική μελέτη 12 ή 24 εβδομ με LDV/SOF + RBV σε πρωτο- και επανα-θεραπευόμενους ασθενείς με HCV GT 1 & 4 και CTP B (N=59) or CTP C (N=49) μη αντιρροπούμενη κίρρωση
Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24
SVR12N=53
SVR12N=55 LDV/SOF + RBV
LDV/SOF + RBV
Flamm et al, AASLD 2014
SOLAR-1: Αποτελέσματα
87 8689 90
0
20
40
60
80
100
CTP B CTP C
SV
R12 (
%)
26/30 19/22 18/2024/27
LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV/SOF + RBV 24 Weeks
Παρόμοια αποτελεσματικότητα για διάρκεια θεραπείας 12 ή 24 εβδομάδων
Flamm et al, AASLD 2014
Αποτελέσματα: Ασφάλεια
• Related SAEs: Anemia (2), hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage
• Early discontinuations: Sepsis, hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage
• Deaths: septic shock (2), multi-organ failure and septic shock (2), oliguric renal failure, cardiac arrest
• Patients continue to be followed for 5 years for long-term outcomes
SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Decompensated Cirrhosis
Patients, n (%)
CTP B CTP C
12 Weeks
n=30
24 Weeks
n=29
12 Weeks
n=23
24 Weeks
n=26
Any AE 29 (97) 27 (93) 23 (100) 26 (100)
Grade 3/4 AE 2 (7) 8 (28) 6 (26) 11 (42)
SAEs 3 (10) 10 (34) 6 (26) 11 (42)
Tx Related SAEs 2 (7) 0 0 2 (8)
D/C due to AE 0 1 (3) 0 2 (8)
Death 1 (3) 2 (7) 2 (9) 1 (4)
Flamm et al, AASLD 2014
Υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα
SOLAR-1: LDV/SOF + RBV για τη θεραπεία υποτροπής της HCV λοίμωξης στο μόσχευμα
• 223 ασθενείς τυχαιοποιημένοι 1:1 για 12 ή 24 εβδομ θεραπείας
• ≥3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση
• Απουσία ΗΚΚ
• Ευρέα κριτήρια εισαγωγής:
• Ολική χολερυθρίνη≤10 mg/dL, Hb ≥ 10 g/dL
• CrCl≥ 40 mL/min, PLT > 30,000
• Δόση RBV
• F0–F3 & CTP A κίρρωση: βάσει ΣΒ (<75 kg = 1000 mg; ≥75 kg = 1200 mg)
• CTP B & C κίρρωση: σταδιακή αύξηση δόσης, 600–1200 mg/d
Προοπτική, πολυκεντρική μελέτη σε πρωτο- και επανα-θεραπευόμενους ασθενείς με GT 1 ή 4 και υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα
Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24
SVR12N=112
SVR12N=111 LDV/SOF + RBV
LDV/SOF + RBV
Reddy, AASLD, 2014, Oral #8
Αποτελέσματα: SVR12
SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Post-Transplant
96 9685 60
98 9683 67
0
20
40
60
80
100
F0–F3
SV
R12, %
53/55 22/26 15/18
CTP B
55/56 25/26 24/25 2/3
CTP A
LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV/SOF + RBV 24 Weeks
3/5
CTP C
Παρόμοια ποσοστά SVR μεταξύ 12 & 24 εβδομ χορήγησης LDV/SOF + RBV
Reddy, AASLD, 2014, Oral #8
Η δοσολογία RBV στην ευχέρεια του ερευνητή
CORAL-1: Μελέτη φάσης ΙΙ χορήγησης 3D+RBV σε ασθενείς με υποτροπή HCV GT 1 λοίμωξης στο μόσχευμα
Mantry PS et al, AASLD 2014
CORAL-1: τροποποίηση δόσεων αναστολέων καλσινευρίνης
• Μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων φάσης Ι έδειξε ότι η χορήγηση του σχήματος 3D οδηγεί σε:– 7Χ αύξηση του χρόνου ημιζωής για TAC
– 3Χ αύξηση του χρόνου ημιζωής για CYA
• Οι συνιστώμενες δόσεις των CNIs κατά τη χορήγηση 3Dσχημάτων είναι:– TAC
• 0.5 mg μια φορά την εβδομάδα
• 0.2 mg κάθε 3 ημέρες
– CYA
• 1/5 της αρχικής δοσολογίας
Mantry PS et al, AASLD 2014
CORAL-1: Αποτελεσματικότητα
Mantry PS et al, AASLD 2014
HCV/HIV συλλοίμωξη
Μελέτη TURCOISE-1: 3D+RBV σε ασθενείς με HCV/HIV συλλοίμωξη
Wyles D et al, AASLD 2014
Turquoise I: Αποτελέσματα για 12 & 24 weeks
D Wyles et al, AASLD 2014
Συμπεράσματα
• Εξαιρετικά αποτελέσματα SVR από τη χορήγηση νεότερων
DAAs σε ειδικές κατηγορίες ασθενών
• Μειωμένη διάρκεια θεραπείας σε 12/24 εβδομάδων
• Πολύ καλά δεδομένα ασφάλειας
• Οι «δύσκολοι» πληθυσμοί παύουν να υφίστανται
• Αναμονή για επιβεβαίωση αποτελεσμάτων μελετών στην
κλινική πράξη
• Προσδοκία για σημαντική βελτίωση του φορτίου της νόσου
στο άμεσο μέλλον
Αποτελέσματα: Συνολική Ασφάλεια
• AEs leading to DC: shortness of breath, hemoperitoneum, thoracic aorta aneurysm dissection, seizure, elevated ALT/AST, dyspnea
• Treatment-emergent death: progressive multifocal leukoencephalitis, thoracic aorta aneurysm dissection, internal bleeding, complications of cirrhosis
SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Post-Transplant
F0-F3 CTP A CTP B CTP C
Ασθενείς, n (%)12 Wkn=55
24 Wkn=56
12 Wkn=26
24 Wkn=25
12 Wkn=26
24 Wkn=26
12 Wkn=5
24 Wkn=4
AEs 55 (100) 55 (98) 25 (96) 24 (96) 25 (96) 26 (100) 5 (100) 4 (100)
Grade 3‒4 AEs 15 (27) 14 (25) 4 (15) 7 (28) 6 (23) 9 (35) 1 (20) 1 (25)
Σοβαρές AEs 6 (11) 12 (21) 3 (12) 4 (16) 5 (19) 11 (42) 1 (20) 4 (100)
Σοβαρές και
σχετιζόμενες AEs2 (4) 1 (2) 2 (8) 2 (8) 0 1 (4) 0 0
Διακοπή θεραπείας
λόγω AE0 2 (4) 1 (4) 0 0 3 (12) 0 0
Θάνατος λόγω
θεραπείας0 0 1 (4) 0 1 (4) 2 (8) 0 0
Reddy, AASLD, 2014, Oral #8