Download - 11. Immunology Lecture 2015-04-18
![Page 1: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/1.jpg)
Курс «Иммунология»
Лекция 11 (последняя).
IN VIVO VERITAS (ИММУНОДЕФИЦИТЫ)
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВИЧ/СПИД
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ КОММЕНТАРИИ К КУРСУ
НЕДОСПАСОВ Сергей Артурович
18 апреля 2015 г.
![Page 2: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/2.jpg)
In vivo veritas
• Проверкой физиологической значимости защитных механизмов, открытых в экспериментальных системах являются:
1. Фенотипы организмов с природными или внесенными исследователем мутациями в компоненты соответствующих молекулярных каскадов.
2. Проявления иммунодефицитов у человека.
• Следует помнить о возможной вырожденности функций генов!
![Page 3: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/3.jpg)
Первичные и вторичные иммунодефициты Критерий Первичные
иммунодефициты Вторичные иммунодефициты
Наличие генетического дефекта с известным типом наследования
+ -
Роль индуцирующего фактора
- +
Срок проявления недостаточности иммунитета
Обычно – сразу после рождения
Срок определяется действием индуцирующего
фактора Оппортунистические инфекции
Развиваются первично
Развиваются после действия индуцирующего фактора
Лечение Заместительная, противоинфекционная терапия.
Генотерапия
Устранение индуцирующего фактора. Заместительная, противоинфекционная терапия
![Page 4: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/4.jpg)
Примеры первичных иммунодефицитов
• Генетические дефекты в системе комплемента
• Дефекты в сигнальных каскадах рецепторов врожденного иммунитета (IRAK).
• Дефекты в сигналлинге или костимуляции В клеток.
• Дефекты в системе регуляции апопотоза лимфоцитов
• Дефекты в дифференцировке регуляторных Т клеток.
• Дефекты в γс или Jak3 (combined severe immunodeficiency, SCID или ТКИД).
![Page 5: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/5.jpg)
СХЕМА АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА И ЕЕ ПОРАЖЕНИЕ ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ
С3(Н2О)
C3bBb C3b C3
Факторы B, D
С3(H2O)Bb
Ф. Р Ф.D Ф. В
C3bnBb(P)
MBP
C4b С4
АГ - АТ
C1qrs C1q, r, s
C3
C4b2a3b
C2
C4b2a
C5 C6789 C678 C5b67 C5b6 C5b
C9 C8 C7 C6
ЛИЗИС
ОПСОНИЗАЦИЯ
Атака клеточной мембраны
Формирование С3/С5-конвертаз
С3/С5-конвертазы
КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ
ЛЕКТИ-НОВЫЙ ПУТЬ
АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ
Жирным выделены факторы, поражаемые при первичных иммунодефицитах
![Page 6: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/6.jpg)
Последствия генетических нарушений системы комплемента
Дефицит факторов C1q, C1r, C2, C4 Иммунокомплексная патология
Дефицит фактора D и пропердина Пиогенные (гнойные) инфекции
Дефицит фактора C3 Пиогенные инфекции Иммунокомплексная патология
Дефицит факторов C5, C6, C7, C8 Пиогенные инфекции Иммунокомплексная патология
Дефицит факторов I, H Рецидивирующие инфекции
Дефицит C1inh Врожденный ангионевроти- ческий отек
![Page 7: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/7.jpg)
ОСНОВНЫЕ МИШЕНИ МУТАЦИЙ ГЕНОВ ЛИМФОЦИТОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
TCR
CD4
IL-2R
Lck ZAP-70
SH2D1A
ZAP-70
NF-κB
ATM WASP
CD154
Jak3
CD4+ T-клетка В-клетка
BCR
Btk
MHC-II
MHC-I
TAP
RFXANK
RFXAP
RFX5
CIITA
BLNK
![Page 8: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/8.jpg)
Hematopoietins I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII
TIR domain
IFN/IL-10 family TNF superfamily Common
γ chain Common β chain
Common gp130
Common IL12Rβ Epo family PDGF
family TGF-β family
IL-17 family 7 TM
IL-1α IFN-α TNF CD27L IL-2 IL-3 IL-6 IL-12 Epo PDGFs TGF-β (1,2,3) IL-17A-F LTN
IL-1β IFN-β LTα CD30L IL-4 IL-5 IL-11 IL-23 Tpo VEGFs BMPs CC IL-18 IFN-γ
LTβ CD40L IL-7 GM-CSF LIF IL-27 EGF Act CXC
IL-33 IL-10 FasL APRIL IL-9 CT-1
M-CSF Inh Fractalkine
IL-1Ra TRAIL TALL-1 IL-15
IL-21
OSM Flt-3L
TRANCE 4-1BBL (G-CSF) SCF LIGHT OX40L
TWEAK GITRL Chemokines IFNα family CC
IFN-α IFN-α1 IFN-α2 IFN-α4 IFN-α11 MIP-1α MIP-1β MIP-1δ MPIF-1 HCC-1 HCC-4 SCYA26 IFN-α13 IFN-αA IFN-αB2 IFN-αC IFN-αD PARC Eot1,2 I-309 6Ckine RANTES MCP-1 MCP-2 IFN-αF IFN-αI IFN-αJ1 IFN-αK IFN-αWA MCP-3 MCP-4 TARC MIP-3α MIP-3β TECK MDC
IL-10 family CXC IL-19 IL-20 IL-22 IL-8 GCP-2 MIG SDF-1 I-TAC PF4 IL-24 IL-26 (IL28/29/IFNλ) ENA-78 IP-10 NAP-2 GRO BLC BRAK
Периодическая таблица цитокинов (классификация по типу рецептора)
![Page 9: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/9.jpg)
CD4+ помощь
Дефицит Jak3 сигнала
Костный мозг Периферия
Тимус
Дефекты дифференцировки лимфоцитов при X-сцепленном тяжёлом комбинированном иммунодефиците (X-SCID), ассоциированным с γc
В-клетки
Т-клетки
NK клетки
![Page 10: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/10.jpg)
Механизм Х-сцепленной формы гипер-IgM-синдрома
![Page 11: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/11.jpg)
IPEX-СИНДРОМ=
Immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, X-linked
![Page 12: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/12.jpg)
David, the bubble boy (1971-1984)
![Page 13: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/13.jpg)
Примеры вторичных иммунодефицитов
• Иммуносупрессия в ходе пересадки органов или химиотерапии.
• Инфекции (в т.ч. ВИЧ)
• Стресс
• Облучение
• Опухолевый рост
• Старение
![Page 14: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/14.jpg)
Особенности HIV-1 (ВИЧ-1) • Главный клеточный рецептор – CD4.
• Клеточные корецепторы: CCR5 (рецептор для RANTES, MIP1a и MIP1b) и CXCR4 (рецептор для SDF-1 или CXCL12).
• Кроме CD4+ Т лимфоцитов заражаются макрофаги, FDC, микроглия, клетки Лангерганса (за счет лектиновых рецепторов С-типа).
• Есть вариант с делецией CCR5, гомозиготные носители значительно более устойчивы к ВИЧ.
![Page 15: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/15.jpg)
Chemokine specificity Эозинофил
Базофил
Моноцит
B лимфоцит
Активированный Т лимфоцит
Нейтрофил
Наивный Т лимфоцит
CXCR1 --- IL8 >> GCP2 >> NAP2, ENA78
CXCR2 --- GRO, NAP2, IL8, ENA78, GCP2, и др.
CXCR4* --- SDF1
CXCR3 --- IP10, MIG, I-TAC
CXCR5 --- BLC
CX3CR1 --- Fractalkine
CCR1 --- MIP1α, RANTES, MCP2-4
CCR2 --- MCP1-5
CCR3 --- Eotaxin1-2, RANTES, MCP2-4, MIP1α
CCR4 --- TAPC, MDC
CCR5* --- MIP1α, MIP1β, RANTES CCR6 --- LARC
CCR7 --- ELC, SLC
CCR8 --- I-309, TARC, MIP1β
CXCR6 - CXCL16
Tfh лимфоцит
![Page 16: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/16.jpg)
Инфицирование CD4+ T клеток ВИЧ
![Page 17: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/17.jpg)
ТРАНСПОРТ ВИЧ-1 В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ
УЗЛЫ
![Page 18: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/18.jpg)
Типичное течение ВИЧ инфекции
Конституциональные (истинные) симптомы
Оппортунистические заболевания
Латентный период
Количество копий РНК В
ИЧ
на 1 мл плазм
ы
Количество
CD
4+ Т
-клеток
на
1 мм
3
Острый ВИЧ синдром Диссеминация вируса, в т.ч. в лимфоидные органы
Первичная инфекция
Смерть
Недели Годы
Источник: Pantaleo, G et al. 1993. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. New England Journal of Medicine 328:327-335.
![Page 19: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/19.jpg)
1. Тропизм к важнейшим клеткам иммунной системы –
CD4+ Т лимфоцитам и макрофагам. В этом и состоит главная причина иммунодефицита.
2. Вирус интегрируется в геном хозяина.
3. Обратная транскриптаза вируса характеризуется пониженной точностью копирования – быстро возникает множество мутантных форм.
4. Молекулярное устройство «шипов» на поверхности вириона таково, что большинство антител не могут нейтрализовать вирус.
Что делает инфекцию ВИЧ особенно убийственной?
![Page 20: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/20.jpg)
1. Высокоэффективная лекарственная терапия (HAART)– одновременная нейтрализация сразу нескольких ключевых стадий вирусного цикла.
2. Получение (совсем недавно) нейтрализующих антител широкой специфичности (а с ними возможна серотерапия).
3. Комбинация этих двух подходов сможет долгие годы удерживать виремию на минимальном уровне, но без Т клеточной вакцины полностью удалить вирус из организма не удастся. Вакцины НЕТ!
4. Ни в коем случае не следует ожидать, что проблема будет полностью решена в течение вашей жизни – будьте благоразумны!
Статус терапевтических подходов к ВИЧ/СПИД
![Page 21: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/21.jpg)
ДОПОЛНЕНИЯ К ЛЕКЦИЯМ
![Page 22: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/22.jpg)
Особый механизм защиты от некоторых внутриклеточных инфекций: гранулемы
![Page 23: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/23.jpg)
Важные факты про микробиоту 1) 90% клеток «в нас» - микробиота, только 10% - собственно наши.
2) У нас около 20 тыс «своих» генов и более 1 млн генов микробиоты.
3) Эубактерии, археи, вирусы. грибы, простейшие и тд. 4) Главное микробиотное содержимое тонкого кишечника -
Firmicutes (Грам+) и Bacteroidetes (Грам-).
5) Анаэробов в 1000 раз больше аэробов – большинство бактерий некультивируемы!
6) На разных слизистых и на разных барьерах – разная микробиота.
7) Нормальная микробиота участвует в «настройке» иммунной системы.
![Page 24: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/24.jpg)
Дополнительные факты про микробиоту 1) Высокая вариабельность состава индивидуальной микробиоты.
2) У однояйцевых близнецов микробиота близка, но не идентична. 3) Состав микробиоты закладывается в несколько стадий, главные
из которых – роды, грудное вскармливание, диета в мледенческом возрасте. После 3-летнего возраста микробиота стабилизируется и ее изменить уже трудно.
4) Антибиотики могут значительно изменять состав микробиоты, и он очень долго восстанавливается.
5) Мутации в генах факторов врожденного иммунитета (NOD2, NLRP, MyD88 и др.) могут вызывать дисбиоз.
6) Состав микробиоты определяет не только предрасположенность к заболеваниям, но и ответ на терапию!
![Page 25: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/25.jpg)
Парадоксы фекалотрансплантации – терапия будущего?
R. Ley and J. Gordon, 2008
1) Фенотип ожирения может быть перенесен с микробиотой как от мышей на «жирной» диете (high-fat diet), так и от генетически «жирных» мышей (obese (ob/ob)).
2) Он может быть перенесен и от людей, находящихся на жирной диете.
![Page 26: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/26.jpg)
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ
![Page 27: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/28.jpg)
1. Эволюционный аспект развития иммунной системы.
2. Основные молекулярные механизмы иммунитета и последствия дисфункций этих механизмов.
3. Мы (вы) не просто окружены микробами, а наполнены микробами. Пока вы живы и иммунная система работает, они вас трогают редко.
4. Соображения по поводу своего здоровья и здоровья ваших детей (факторы риска: курение, пирсинг, беспорядочные связи, поездки за экзотикой и тд.)
5. Научиться распознавать неработающие «лекарства» и просвещать своих родных и близких.
Что вы должны усвоить из этого курса в практическом плане ?
![Page 29: 11. Immunology Lecture 2015-04-18](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052509/563dbb02550346aa9aa9857d/html5/thumbnails/29.jpg)
1. А.А. Ярилину (1941-2013).
2. Коллегам Д.В. Купрашу, Р.И. Атауллаханову, С.Г. Гривенникову и Д.Б. Казанскому.
3. Неизвестному художнику кафедры иммунологии – Даше.
Благодарности