![Page 1: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/1.jpg)
PRINCÍPIOSPRINCÍPIOS & &
FUNDAMENTOSFUNDAMENTOSdada
2222222222222222aaaaaaaa SemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemanaSemana dadadadadadadada QuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímicaQuímica –––––––– IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ IQ/UFRJ abrilabrilabrilabrilabrilabrilabrilabril 20142014201420142014201420142014
PARTE 2PARTE 2
Eliezer J. BarreiroProfessor Titular
![Page 2: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/2.jpg)
P e r g u n t a s ??P e r g u n t a s ??
D ú
D
ú v
i d
a
v i
d a
D
ú
D ú
![Page 3: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/6.jpg)
CH3
A invenção do propranolol
1924-2010 –Sir James W. Black
Premio Nobel 1988
O NH
CH3
OH
ICI, Inglaterra (1965)
Propranolol (InderalR)
![Page 7: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/7.jpg)
J. Black J. Black et alet al., ., Br. J. Br. J. PharmacolPharmacol. .
ChmotherChmother. . 19651965, , 2525, 577, 577
A A invençãoinvenção do propranololdo propranolol
RationalRational
drug designdrug design
História do propranololHistória do propranolol
James W. BlackJames W. Black, 1988 , 1988 -- ""PronethalolPronethalol always seemed to us to be a always seemed to us to be a prototype prototype drug…” “The most fruitful basis to discovery of a new drug drug…” “The most fruitful basis to discovery of a new drug is to start from an old drug”is to start from an old drug”
Cl
Cl
HN
OH
CH3
CH3
1957 - DCIββββ-bloqueador
Irwin H Slater & C. E. PowellEli Lilly
AnalogueAnalogue--basedbased
drug designdrug design
![Page 8: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/9.jpg)
Centro
estereogênicoEutômero
Distômero
estereoespecificidadeestereoespecificidade
![Page 10: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/10.jpg)
QuiralidadeQuiralidade
![Page 11: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/11.jpg)
A A quiralidadequiralidade e e osos fármacosfármacos
Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman
![Page 12: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/12.jpg)
Prof. Stephen Matlin Prof. Stephen Matlin Executive DirectorExecutive Director
Global Forum for Health ResearchGlobal Forum for Health Research
World Health OrganizationWorld Health Organization
GossipolGossipol
GossypiumGossypium
hyrsutumhyrsutumG. G. autumnaleautumnale
1929 1929 –– regiãoregião de Jiangxi (China)de Jiangxi (China)
ContraceptivoContraceptivo masculinomasculino oraloral
1972 1972 -- MissãoMissão diplomáticadiplomática EUAEUA
![Page 13: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/14.jpg)
S
O
N
N
CH3
O
R
CH3
A A quiralidadequiralidade e e osos fármacosfármacos
*
sulfóxidosulfóxido diastereoisômerosdiastereoisômeros
N
Cl
Cl
ZD-6021 R = H
ZD-4974 R = OCH3
J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation
of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519
ImpedimentoImpedimentoestéricoestérico
![Page 15: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/15.jpg)
wwwwww. scielo.org.. scielo.org.brbr
J J ClaydenClayden, WJ Moran, PJ Edwards, SR , WJ Moran, PJ Edwards, SR LaPlanteLaPlante, , The Challenge of The Challenge of AtropisomerismAtropisomerism in in
Drug Discovery, Drug Discovery, AngewAngew ChemChem IntInt Ed Ed 20092009, , 4848, 6398, 6398
SR SR LaPlanteLaPlante, PJ Edwards, LD , PJ Edwards, LD FaderFader, A , A JakalianJakalian, O , O HuckeHucke, , Revealing Revealing AtropisomerAtropisomer
Axial Chirality in Drug Discovery, Axial Chirality in Drug Discovery, ChemMedChemChemMedChem 20112011, , 66, 505, 505
![Page 16: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/18.jpg)
A A gênesegênese da da cimetidinacimetidina
C Robin C Robin GanellinGanellin
N
NH
NH2HN
N
NH2
N
NH
NH2
CH3
histamina histamina
5-metil-histamina
tautômeros
SK&FSK&F
N
NH CH3
HN
S
HN
CH3 N
NH
S
CH3
HN
S
HN
CH3
burinamida metiamida
N
NH
S
CH3
HN
N
HN
CH3
NO2
N
NH
S
CH3
HN
N
HN
CH3
CNcimetidina
![Page 19: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/19.jpg)
CO2H
OCOCH3
![Page 20: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/20.jpg)
Schistosoma mansoni
lucantonalucantona
Miracil Bhihicantonacantona
S
O
CH3
HNN
CH3
CH3
O HNN
CH3
CH3
140 - 60 µm
M Berriman et al., The genome of the blood fluke
Schistosoma mansoni, Nature 2009, 460, 352.
hihicantonacantona
oxamniquinaoxamniquina
KayeKaye & & WoolhouseWoolhouse, 1972, 1972
Pfizer, Pfizer, SandwichSandwich, UK, UK
S
H2COH
NH
HN
CH3
CH3
HO
O2N
![Page 21: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/21.jpg)
Efeito-orto na clonidinaagonista α-2A adrenérgico
imidazolidinaimidazolidina
ReceptorReceptor KKii ((nMnM))
α1A >300
ED50 indica atividade in vivo
1A
α1B >300
α1D >100
α2A 42,92
α2B 106,31
α2C 233,1
tautômerostautômeros
19611961
![Page 22: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/22.jpg)
LASSBioLASSBio--785785LASSBioLASSBio--294294
A A metilinhametilinha do do LASSBioLASSBio......
ConformaçãoConformação ““grampogrampo--dede--cabelocabelo””ConformaçãoConformação emem “U”“U”
* A. E. Kümmerle et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of N-Acylhydrazones and Novel Conformationally Constrained Compounds as Selective and Potent Orally Active PDE-4 Inhibitors, J Med Chem2012, 55, 7525
*
![Page 23: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/23.jpg)
F I (2011) = 40,19F I (2011) = 40,19
AS de Miranda, AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228
![Page 24: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/24.jpg)
AntinociceptivoAntinociceptivo
AntitrombóticoAntitrombótico
LM Lima LM Lima etet alal., ., Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem. . 20082008, 43, 348, 43, 348
Efeito Efeito ortoorto
AntinociceptivoAntinociceptivo AntiinflamatórioAntiinflamatório
JM Figueiredo JM Figueiredo etet alal., ., BioorgBioorg. Med. . Med. ChemChem. . 20082008, , 4343, 187, 187
AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011
Efeito Efeito ortoorto
Efeito Efeito ortoorto
A B Lopes et al., A B Lopes et al., MoleculesMolecules 20132013, , 1818, 11683, 11683
![Page 25: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/25.jpg)
**
* 07/03/2014* 07/03/2014
![Page 26: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/26.jpg)
Planejamento estruturalPlanejamento estrutural
AS de Miranda, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2012AS de Miranda, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2012
![Page 27: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/27.jpg)
Síntese dos novos derivados Síntese dos novos derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos
análogos ao análogos ao piroxicampiroxicam
SN
O
O OCH3
OH O
SN
NH
NH2
O OCH3
OH O
SN
NH
O OCH3
OH O
N
H
Arila ouheteroarila
NH2NH2.H2O20 eq.
etanol refluxo90°C, 2h
ArCHO 1 eq.,HCl cat.
68%69-92%
CH3
rendimentoglobal: 48-63%
EtOH, t. a., 30 min.
OH O OH O N OH O OH O SS
SN
NH
O OCH3
OH O
N
HS
N
NH
O OCH3
OH O
N
H
N
SN
NH
O OCH3
OH O
N
HS
N
NH
O OCH3
OH O
N
H
SN
NH
O OCH3
OH O
N
HS
N
NH
O OCH3
OH O
N
H
SN
NH
O OCH3
OH O
N
HS
N
NH
O OCH3
OH O
N
H
CH3
CH3
NCH3
CH3
N
S
H3C CH3
CH3
CH3
H3CCH3
OH
LASSBio-1606
S
LASSBio-1617 LASSBio-1604 LASSBio-1637
LASSBio-1605 LASSBio-1607
LASSBio-1638 LASSBio-1639
AS de Miranda et al., Molecules 2012, 17, 14126
![Page 28: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/28.jpg)
Volume 13, 167-198, 2006
In this article we provide an overview on the medicinal chemistry of new
bioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives designed through the structural
Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro
bioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives designed through the structural
optimization of N-arylhydrazone precursors, originally planned by molecular
hybridization of two known 5-lipoxygenase inhibitors, i.e. CBS-1108 and
BW-755c. The analgesic, antiedematogenic and platelet anti-aggregating
profile of several isosteric NAH compounds was investigated by using
classical in vivo and ex-vivo pharmacological assays, which allowed the
identification of new potent centrally and peripherically-acting analgesic
leads, new antiinflammatory agents and new antithrombotic prototypes.
During this study, dozens of active NAH compounds were discovered,
clarifying the structure-activity relationships for this series of derivatives
and indicating the pharmacophoric character of the N-acylhydrazone
moiety for its biological profile.
![Page 29: 22 aa 2222 SemanaSemanada ddaadaQuímica QuímicaQuímica ...lassbio.icb.ufrj.br/download/cursos_semin/2014/22... · J. Black et al ..,, Br. J. Br. J. Pharmacol Pharmacol.. Chmother](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041119/5f30b082f289204fc84bb546/html5/thumbnails/29.jpg)
furoxanafuroxana
LASSBioLASSBio--206206
LASSBioLASSBio--246246
FuroxanylFuroxanyl--NN--acylhydrazonesacylhydrazones
42 42 newnew compoundscompounds
LASSBioLASSBio--294294
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Novo derivado Novo derivado furoxanilfuroxanil--NN--acilidrazônicoacilidrazônico
Atividade AI no CIRPEAtividade AI no CIRPE
ICIC5050 (LOX) 35,0 (LOX) 35,0 µµMM
ILIL--8 < 50% (3008 < 50% (300µµM)M)
P. Hernandez P. Hernandez etet al., Discovery al., Discovery ofof newnew orallyorally effectiveeffective analgesicanalgesic andand antianti--inflammatoryinflammatory hybridhybrid furoxanylfuroxanyl
NN--acylhydrazonesacylhydrazones derivativesderivatives, , BioorgBioorg MedMed ChemChem 20122012, , 2020, 2158, 2158
H H CerecettoCerecetto
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Química Medicinal na WebBanco de Dados (finalidade)& Hyperlink
ChEBI (Estruturas químicas de interesse
biológico)http://www.ebi.ac.uk/chebi/
ChemBank (Quimioinformática) http://chembank.broadinstitute.org/
ChemSpider (RSC; estruturas químicas e
propriedades)http://www.chemspider.com/*
ChEMBL (banco de dados de moléculas
bioativas)https://www.ebi.ac.uk/chembl/*
DISEASOME (Variações genéticas em
doenças;109715 registros)http://diseasome.kobic.re.kr/
PubChem/PubMed (Banco de dados de
moléculas pequenas)a)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed*
2P2ls (informações estruturais sobre PPI's) http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/
STITCH (prediz interações entre estruturas) http://stitch.embl.de/
IniPro (sequência de proteínas & classificação) http://www.ebi.ac.uk/interpro/
& Outros sites uteis: PDB; IUPHAR; Zinc;* REACTOME; Supertarget; Sideeffects; WikiPathways (Beta); MetaCyc;
* Exemplos
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Sune K. BergströmSune K. Bergström
John R. VaneJohn R. Vane
Os fármacos Os fármacos e o Nobel !e o Nobel !
CO2H
19821982
(1927(1927--2004)2004)http://nobelprize.org/nob
el_prizes/medicine/laurea
tes/1982/vane-
autobio.html
Sune K. BergströmSune K. Bergström
Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
(1916(1916--2004)2004)
((19341934-- ))
ProstaglandinaProstaglandina FF22αα
http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/1
982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/19
82/samuelsson-autobio.html
AASAAS
1889 19821889 1982
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O
O
O
OH3C
H
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
B:
ÁÁcido carboxílicocido carboxílico
FFenilaenila
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
AA
AASAAS
ÉÉstersterFFenilaenila
Interações Interações ππ--ππ
CC
LigaçãoLigação--HH
BB PontosPontos farmacfarmacofóricosofóricos
EE intint =A >=A >B >>B >> CC
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O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N Hδδδδ-
H
O
H
δδδδ+
δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
δδδδ+
Tipos de interações FTipos de interações F--RR
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
CargaCarga--dipolodipolo
Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo
Dispersão (Van der Waals)Dispersão (Van der Waals)
δδδδ+
N
O
N
H
δδδδ-
δδδδ+
N
HH
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+
δδδδ-
N H Oδδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol
DipoloDipolo--dipolodipolo
CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido
LigaçãoLigação--HH
doadordoador
aceptoraceptor
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O
O
H
O
O CH
PGHSPGHS--11
COXCOX--11
PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature 1996, 384, 644
O CH3
C9H8O4
Sítio de
reconhecimento
molecular
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Alvo terapêutico dos Alvo terapêutico dos AINEAINE´́ss ((NSAINSAI´́ss))
Cascata do AACascata do AA