Epilepsija
� Neurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti, nenormalni EEG i motorni poremećaji.
� povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina, oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona
� Neurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana.
� Status epilepticus
� Traumatični porodjaj� Povreda glave� Tumor mozga� Jak udarac� Trovanje alkoholom� Infekcija mozga� Nasledni faktor� Hipoksija mozga� Zloupotreba lekova� Metabolički poremećaj
Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna !
Epilepsija Vs. napadi
� Osoba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju.
� Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada.� Epilepsija = ponovljeni napadi
Antiepileptici
� Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom.
� Povećavaju prag akcionog potencijala.� Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije).
� Cilj: poboljšati kvalitet života.
N
R
R5/
R5
O O
R3
Derivati barbiturne kiseline
2,4,6(1H,3H,5H)-Pirimidintrion2,4,6-Trioksoheksahidropirimidin2,4,6-Trihidroksipirimidin
Malonska kis. Urea1864, Adolf von Baeyer1903 barbiton, preko 2550 analoga
Mesto vezivanja barbiturata
Mesto GABA vezivanja
fenobarbiton femiton primidon
N
NH
O
O
H
O
H2C
5
N
NH
O
H
O
H2C
5
N
NCH
3
O
O
H
O
H2C
5
C
N
H2
NH
H
O H
O
T erapogena grupa
NH
NH2
O
ostatak karbamida
Fenacemid (fenilacetilkarbamid)
produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala
Fizička i psihička zavisnost!
Derivati hidantoina
Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum.
Ne izazivaju sedaciju, indukuju MEJ, vezuju se za proteine plazme.
N
N
O
O O
R '5
R5
H
H
N
N
H
H
OO
R5
R '5
12
34
5
H2C
COOH
OH+
N
CON
H
H
H
H
- 2 H2O
N
N
H
H
OO
karbamidNije antiepileptik
5
N
NO O
HR
5
R'5
R3
1
3
5
Naziv R3 R5 R′5
Fenitoin Hkiseo
C6H5 C6H5
Mefenitoin CH3 C6H5 C6H5
Etotoin C2H5 C6H5 H
sulfonamidi, aspirin, antidijabetici za per os primenu, triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin !
Ne pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi.
Izosteri hidantoina
X
NO O
R5
R'5
H
1
23
4
5
Naziv X
Hidantoini -NH-
Oksazolidin-2,4-dioni -O-
Tiazolidin-2,4-dioni -S-
Sukcinimidi (pirolidin-2,5-dioni) -CH2–
Oksazolidindioni (X = -O-)
O
N
R5
R'5
R3
O O
1
234
5
C2H5CH3CH3Parametadion
CH3CH3CH3Trimetadion
R′5R5R3Naziv
Než ef: aplastična anemija, fotofobija, hemeralopija. Kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina.
Sukcinimidi (X = -CH2-)
Naziv R5 R′5 R3
Etosuksimid Svih vrsta epilepsije
CH3 C2H5 H
Fensuksimid C6H5 H CH3
Metosuksimid C6H5 CH3 CH3
N
CH2
OO
R,5
12
3
5
4
R5
R3
N-dealkilacijom-aktivni metaboliti.
r rN
NCl
OCH3
Terapogena
grupa1 2
3
4567
Benzodiazepini (1,4)
N
N
NHCH3
Cl
O
1 2
3
4567
N
N
OH
O2N
Cl
Hlordiazepoksid Diazepam Klonazepam
Iv u status epilepticusu
N
CONH2
bf
1
2
34
5
Karbamazepin 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
Derivati dibenzoazepina
karbamazepin
N
O NH2
10 11O
N
O NH2
N
O NH2
OH OH
10 11
trans-10,11-dihidroksi karbamazepin
karbamazepin-10,11-epoksid
Blokira natrijumske kanala. Ima dugo bpe (t1/2 u plazmi je 15-27 časova). Kao monoterija ili u kombinaciji. Ne kombinuje se sa MAO inhibitorima.
Struktura okskarbamazepina
Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze)
4-(tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensulfonamid-S,S-dioksid
N
S
OO
H2NO
2S
T erapogena grupa
1
21 4
Sultiam
Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA)
Valproinska kiselina (inhibitor MEJ, može se kombinovati )2-propilpentanska kiselina
CH COOH
H3C H
2C H
2C
H3C H
2C H
2C
12
345
GABA
Než: anoreksija
NH2 COOH
Karakteristike tradicionalnih antiepileptika
Prednost Nedostatak
•Široka rasprostranjenost
•Poznata efikasnost
•Iskustvo u terapiji
•Mala cena
•Indukuju (fenobarbiton,fenitoin, karbamazepin, primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime
•Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin, oralni kontraceptivi, antagonisti Ca- kanala)
Noviji antiepileptici
CO O
C
OO
NH2H2N
COOH
NH2
1
Felbamat (1993)2-fenil-1,3-propandioldikarbamat
Gabapentin
N
NN
NH2
NH2
Cl
Cl
12
34
5
6
23
1
Lamotrigin (1995)Deluje na Na kanaleMože se kombinovati sa inhibitorima i induktorima MEJ
anoreksija, insomnia, aplastična anemija, oštećenje jetre, lab. monitoring
...nastavak
O
O O
O
O
CH3
CH3H3C
H3C
O
S
NH2
OO
Topiramat (2003)estar sulfaminske kiseline, višestruko delovanje
Tiagabin (inhibira reuptake GABA)
H2CCOOH
NH2
Vigabatrin
SN
S
CH3
H3C
COOH
H3CCOOH
NH2CH3
Pregabalin
Inhibitor GABA transaminaze.
N
N
N
Br
C
O
O
O
Bretazenil
Bretazenil – primarno razvijan kao anksiolitik. Registrovan u našoj zemlji 2003. godine. Deluje kao parcijalni antagonist GABA receptora.
t-butil-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahidro-9-okso-9H- imidazo(1,5-a)-pirolo(2,1-c)(1,4) benzodiazepin-1-karboksilat
Noviji antiepileptici
Prednost
•Podjednako su efikasni kao i tradicionalni
•Manje izraženi neželjeni efekti
•Bolja podnošljivost
•Neznatan uticaj na metabolizam
•Manje izražene interakcija
•Manje izražena sedacija na CNS
Nedostatak
•Nisu jeftini
1. Fenitoin je derivat______________ i koristi se kao
__________________. Nacrtajte strukturu fenitoina
2. Objasnite na koji način priroda supstituenta u
položaju C-5 u strukturi barbiturne kiseline utiče na
hipnotično delovanje barbiturata.
3. Na slici su prikazane strukture jedinjenja koja
pripadaju grupi _________________. Ova jedinjenja
su analozi neurotransmitera ____________
COOHH2NCOOH
NH2
H2CCH3
H3C
O
OH
NH2
H
gabapentin vigabatrin pregabalin
4. Predstaviti fenobarbiton, objasnite mogućnost gradjenja soli i laktam-
laktim tautomeriju.
5. Na slici je prikazana opšta struktura derivata_____________.
Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe.O
N
R5
R'5
R3
O O
1
234
5
N
NH
O
H
O
H2C
5
6. Primidon (na slici) je derivat ____________. Navedite
reakcije biotransformacije primidona.
N
SO
O
H2NO2S
Terapogenagrupa
N
CONH2
bf
1
2
34
5
N
NH
OO
H
12
3
5
4
C6H5
C6H5
N
NCH3
O
O
H
O
H2C5
ED
B
C
A
1. Enzimski inhibitori su A B C D E
2. Označite derivat/e hidantoina
3. Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže
metaboličkoj reakciji _____________________.
4. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C
5. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D
H2CCOOH
NH2
Hipnotici-sedativi.
Za lečenje nesanice, skraćuju vreme ulaska u san i produžavaju vreme trajanja sna.
Nesanica (insomnia) je lakši duševni poremećaj.
Ali....
Lekovi koji lako stvaraju zavisnost.
Svi hipnotici menjaju fiziološki izgled sna jer skraćuju deo sna - skraćuje se tzv. REM faza sna.
Hipnotici otklanjaju simptom a ne leče uzrok.
Barbirurati, benzodiazepini, piperidindioni, derivati hinazolina, ureidi, uretani, alkoholi, aldehidi...
BARBITURATI (CIKLIČNI UREIDI)
O
OO
O
CH3
C2H
5
C2H
5
CH3
+NH
2
O
NH2 NH
NH
O O
O
C2H
5
C2H
5
C2H5ONa
dietil-dietilmalonat barbitonSinteza barbitona
N NH
O
O O
HN N
H
OH
O O
N N
OH
O OH
N N
OH
OH OH
barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim
12
3
456
(s) (l)
Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju C5.
N
N
O
O- H+ (Na+)
O
R5
R'5
H
N
N
O
O
O
R5
R'5
H
H
1
2
34
5
6
Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik.Barbiturati su slabo kisela jedinjenja, ali ipak kiseliji(pKa=7,3), od fenola (pKa=9,9), pa lako grade soli, parenteralno. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja NH-grupe.
� Barbiturna kiselina, 5-monoalkil, 5-monoaril derivati su bez dejstva.
� 5,5-disupstituisani derivati imaju depresivno dejstvo na CNS (izuzev 5,5-dimetilbarbiturne kiseline koja ima vrlo slabo dejstvo).
� Ugljovodonični lanac: C 4-8 (za oba radikala na C5), prisustvo nezasićenih veza, račvanje, ciklični radikali, uvođenje halogena (brom, hlor) potenciraju hipnotičkodejstvo.
� Prisustvo aromatičnog radikala uslovljava pojavu antiepileptičkog dejstva (fenobarbiton).
SAR
�Uvođenje polarnih grupa u lanac (-OH, =C=O, -NH2, -COOH)-smanjenje dejstva zbog smanjenja liposolubilnosti.
�Uvođenjem alkil radikala na N, smanjuje se kiselost barbiturata, molekul postaje asimetričan i manje stabilan. Dejstvo se pojačava, ali je kratkotrajno.
�Izosternom zamenom kiseonika na položaju C2 sumporom-tiobarbiturati sa kratkim i ultrakratkim dejstvom - opšti anestetici (narkotici).
Podela barbiturataPrema mestu supstitucije:
� Disupstituisani barbiturati � Trisupstituisani barbiturati � Tiobarbiturati (uvek i samo disupstituisani).
Prema dužini dejstva:
� Barbiturati sa dugim dejstvom (6 h); barbiton i fenobarbiton, 30% nepromenjeni� Barbiturati sa srednje dugim dejstvom (3-6 h), 10-20%� Barbiturati sa kratkotrajnim dejstvom (trisupstituisani) do 3 h, 5%� Tiobarbiturati su sa ultrakratkim dejstvom (20-25 minuta)- opšti anestetici (narkotici).
Brzina prodiranja barbiturata u CNS zavisi od rastvorljivosti u lipidima, a to utiče i na dužinu trajanja dejstva.
5,5-disupstituisani derivati barbiturne kiseline
NH
NH
O
O O
R5
R5'
R5 R'5Dugog dejstva Barbiton C2H5 C2H5
Fenobarbiton C2H5 C6H5
Pentobarbiton C2H5
Alobarbiton CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2-
Noktal (CH3)2-CH-
CH3CH2 CH2 CH
CH3
CH2
C CH2
Br
može doći do kumulacije
Srednje dugog dejstva
Vinilbiton(Vinilbital) CH2=CH-
Ciklobarbiton(Ciklobarbital) C2H5
Heptabarbiton C2H5
CH3CH2 CH2 CH
CH3
Na C5 -radikali sa većim brojem C- atoma, račvasti lanci, nezasićene dvogube veze; lipofilni su i brzo prodiru u CNS. Dejstvo nastupa posle pola sata, a traje 3-6 časova. Malo su toksični. Izlučuju se urinom, 10-20 % nepromenjeni.
N
N
O
O
O
H
H
C2H
5
Ciklobarbiton Konjugovani keton
oksidaci ja
N
N
O
O
O
H
H
C2H
5
O
Biotransformacija barbiturata
N
N
O
O
O
H
H
C2H
5
CH
CH3
CH2
CH CH3
OHN
N
O
O
O
H
H
C2H
5
CH
CH3
CH2
CH2
CH3
ω−1 oksidacija ω oksidacija
N
N
O
O
O
H
H
C2H
5
CH
CH3
CH2
CH2
COOH
Pentobarbiton
ωωωω-1 oksidacijaωωωω oksid.
Ciklobarbiton Konjugovani keton
� Liposolubilnost znatno utiče na farmakokinetičke karakteristike pojedinih barbiturata.
� 0,015 g kao fenobarbitona deluje kao sedativ, a 0,1 g kao hipnotik.
� Barbiturati razvijaju toleranciju (indukuju enzime jetre).
� Produžavaju inhibitorno dejstvo GABA.
� Mnogi lekovi potenciraju dejstvo barbiturata: etanol, rezerpin, fenotiazini, drugi sedativi i hipnotici.
� Neželjeni efekti:prekomerna pospanost i zavisnost. Predoziranje dovodi do jake inhibicije CNS, kome, pa čak i do smrti.
� Barbiturati spadaju u grupu trigonika (lekovi koji znatno utiču na psihofizičku aktivnost). Simptomatski !
� Benzodiazepini su najvažniji hipnotici (nitrazepam, lorazepam, flurazepam).
� male doze benzodiazepina dovode do smirenja, veće dozeprouzrokuju san.
� izazivaju i blagu relaksaciju skeletnih mišića.
Prednosti u odnosu na barbiturate:
� Benzodiazepini nisu opšti depresori CNS-a, kao što su to barbiturati.
� ne indukuju mikrozomalne enzime u jetri, dovode do sna koji je najsličniji prirodnom snu, manje su toksični.
� značajno povišena doza posle postizanja hipnotičkog efekta ne prouzrokuje anesteziju i komu.
BENZODIAZEPINI
Doza
CNS efekat
Koma
Anestezija
Hipnoza
Sedacija
Lek A
Lek B
N
N
O
R3
R1
R5
R7
12
3
45
6
7
Naziv R1 R3 R5 R7
Nitrazepam H H C6H5 NO2
Lorazepam H OH o-Cl-C6H4 Cl
Flurazepam -CH2CH2-N(C2H5)2 H o-F-C6H4 Cl
Nitrazepam: 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Flurazepam: 7-hloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihi-dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Lorazepam: 7-hloro-5-(2-hlorfenil)-3-dihidro-3-hidroksi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
CH3
N
N
O
NCH
3
CH3
CH3
1
2
345
6
NCH
3CH
3
Cl
N
N
ClO
Zolpidem Alpidem
N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamid
6-hloro-2-(4-hlorfenil)-N,N-dipropilimidazo-
[1,2-a]piridin-3-acetamid
ne deluje miorelaksantno i antikonvulzivnoskraćuje vreme uspavljivanja...
Selektivni agonisti benzodiazepinskih receptora su derivati supstituisanog imidazopiridinacetamida:
PIPERIDINDIONI
Derivati 2,4-piperidindiona
N
C2H
5
C2H
5
O
H
H
H3C
O
*
N
C2H
5
C2H
5
O
H
O
1 2
34
Hiprilon Metiprilonjači, GIT, mamurluk
Slabiji hipnotici, daju se u većim dozama. Brzo metabolišu i izlučuju iz organizma i ne postoji opasnost od kumulacije. I piperidindioni su induktori mikrozomnih enzima.
3,3-dietil-2,4-diokso-1,2,3,4 3,3-dietil-5-metil-piperidin-2,4-dion-tetrahidropiridin
dihiprilon antitusik
Derivati 2,6-piperidindiona
NH
O O
CH3
Glutetimid
HOOC COOH NH
O O
Glutarnakiselina
Imid glutarnekiseline
analeptik
3-etil-3-fenil-2,6-piperidindion
3
Induktor MEJ, ako se daje zajedno sa kodeinom-stimuliše O-dealkilaciju kodeina!
*
NH
O O
CH3
NH
O O
CH3
NH
O O
CH3HO
OH
hidroksiglutetimid
Glutetimid(+)-enantiomer (-)-enantiomer
DERIVATI HINAZOLINONA
Metakalon (1960) Etakalon
N
N CH3
H3C
O
12
34 N
N CH3
H5C
2
O
3-(2-metilfenil-2metil-4(3H) hinazolinon 3-(2-etilfenil)-2-metil-hidrohlorid 4(3H) hinazolinon
+
N
N
ad
N
N1
2
3
benzen + pirimidin → hinazolin (benzo-d-pirimidin)
Kod zavisnosti na barbiturate (supstitucija); relaksacija, pospanost, ali i euforija, afrodizijak (zloupotreba).
Ureidi
CH CH
H3C
H3C
Br
C
O
Br
+ N C
H
H O
NH2
CH CH
H3C
H3C
Br
C NH
O
C
O
NH2
+ HBr
2-brom-3-meti lbutiri lkarbamid
23 1
Bromural (Bromival)
Acetilkarbromal 2-bromo-2-etilbutiriolacetilkarbamid
ACIKLIČNI HIPNOTICI KOJI SADRŽE AZOT
Karbromal
2-brom-3-eti l -butiri lkarbamid
C
Br
C
O
Br
H3CH
2C
H3CH
2C + HBrN C
H
H O
NH2
+ C
Br
C NH
O
C
O
NH2
H3CH
2C
H3CH
2C
C
Br
C NH
O
C
O
NHH3CH
2C
H3CH
2C
C
O
CH3
12
α-bromizovalerijanska 2-bromo-N-karbamoil-3-metilbutanamid
2-bromo-N-karbamoil-2-etilbutanamid
Uretani
O C
O
NH2
C CH
1
Etinamat, 1-etinil-cikloheksanolkarbamat
NH2
C O
OC2H
5
C
OH
OH
O C
NH2
OH
O C
NH2
NH2
O
ugljena
kiselinakarbaminska
kiselina
diamid
ureaEtiluretan
Za brzu i duboku narkozu eksperimentalnih životinja. Na čoveka deluje slabo sedativno i hipnotički.
Deluje brzo, ali kratkotrajno. Nema neželjenih sporednih dejstava.
ALKOHOLI I ALDEHIDI
� Hipnotički efekat raste sa povećanjem oksidacionogstupnja: alkoholi< aldehidi< ketoni.
� Kod alkohola hipnotički efekat raste od primarnih do tercijarnih, a opada sa povećanjem broja hidroksilnih grupa, zbog smanjenja rastvorljivosti u lipidima.
� U grupi alkohola, kao hipnotici, terapijski značaj imaju tercijarni alkoholi kao i nezasićeni halogeni derivatitercijernih alkohola.
� Prisustvo nezasićenih veza i halogena potenciraju hipnotičke osobine. Praktični značaj ima samo ethlorvinol.
H3CH
2C
C
C
OH
HC CHHCCl1 2
3
4 5
Ethlorvinol
1-hloro-3-etil-1-penten-4-il-3-ol
Hloralhidrat, caps.
2,2,2-trihloro-1,1-etandiolHloral (trihloracetaldehida)
(1856 g.)
C C
Cl
Cl
Cl
O
H
+ H OH C C
Cl
Cl
Cl
OH
OH
H
12
nestabilnost
Trihloretanol, akt.
Po dejstvu sličan barbituratima.alkoholdehidrogenaza
GIT
Gem diol
Cl C
Cl
Cl
CH2
O P
O
OH
O- Na+
Triklofos-natrijum
Paraldehid je ciklični trimer acetaldehida. Neprijatan i karakterističan mirisOgraničava upotrebu u lečenju delirium tremensa.
O
O
O
CH3
CH3
H3C
1
23
4
5
6
2,4,6-trimetil-1,3,5–trioksan
Paraldehid
Ne iritira GIT
mononatrijumova so 2,2,2,-trihloroetanoldihidrogen-fosfata
Esterifikacija trihloretanola fosfornom kiselinom i neutralizacija do monobaznog fosfata.
N
N
O
O
O
H
H
C2H
5
Ciklobarbi ton
NH
NH
O
O O
C2H5
CH3CH2-CH2-CH
CH3 NH
NH
O
O O
CH2=CH
CH3CH2-CH2-CH
CH3
NH
NH
O
O O
C6H5
C6H5
1. Napišite reaklcije biotransformacije prikazanih jedinjenja.
2. Nacrtajte strukturu barbiturne kiseline, tautomerne oblike i objasnite kiselost.
NH
NH
O
O O
C2H5
CH3CH2-CH2-CH
CH3
3. Prikazana jedinjenja se razlikuju po dužini delovanja. Označite barbiturate
dugog delovanja.
NH
O O
CH3
Glutetimid
4. Glutetimid ima hiralan centar i dva stereoizomera koji metabolišu na različite
načine. Objasnite.
5. Napišite strukturu hloralhidrata i objasnite delovanje.