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Metabolismo dos nutrientes e de
xenobióticos
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Metabolismo dos xenobióticos
IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS
Os seres humanos estão cada vez mais expostos a diversas substâncias químicas estranhas (xenobióticos) — fármacos, aditivos alimentares, poluentes etc.
O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e da terapêutica, da farmácia e da toxicologia, do tratamento do câncer e da dependência química. Todas essas especialidades incluem a administração ou a exposição aos xenobióticos.
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O que são XENOBIÓTICO
S?
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XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à vida): Composto químico estranho ao corpo.
Principais Classes de Xenobióticos: fármacos, carcinógenos químicos e vários compostos que são liberados no ambiente de uma forma ou de outra, tais como os policlorados bifenilos (PCB) e alguns inseticidas;
Vegetais: principal fonte (Ex.: cogumelos venenosos (toxinas: amanitinas, orelaninas, muscimol, ácido ibotênico, psilocibina, muscarina e as giromitrinas.
Metabolismo dos xenobióticos
Exposição aos Xenobióticos
Animais precisam metabolizar e eliminar
essas substâncias.
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Exposição aos Xenobióticos
Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais manufaturados.
Esses compostos são metabolizada (alterada quimicamente) no corpo humano e o fígado é o principal órgão envolvido nesse processo; em alguns casos, o xenobiótico pode ser excretado sem alterações.
No mínimo 30 enzimas diferentes catalisam as reações envolvidas no metabolismo dos xenobióticos.
Metabolismo dos xenobióticos
XENOBIÓTICOS: Lipofílicos
Metabolizados
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Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis
• Transformação química metabólitos + polares e hidrossolúveis eliminação facilitada.
• Sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, intestinais, pulmonares, renais.
• Reações de Fase I: citocromo P450/ monoxigenases
• Reações de Fase II: enzimas de conjugação
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE
XENOBIÓTICOS
Metabolismo dos xenobióticos
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Metabolismo dos xenobióticos
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Complexo enzimático CYP 450
REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES
Objetivo essa 1ª etapa caracteriza-se por envolver reações de oxidação, redução e hidrólise, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um metabólito mais polar.Na maioria das vezes, essa etapa envolve o complexo enzimático (Famílias e subfamílias) de CYP 450 que compreende a inserção de um átomo de de O2
em sua estrutura.
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FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CYPs
• Superfamília de heme-proteínas• Expressos em múltiplos tecidos• Alta concentração em hepatócitos
(microssomos)
O que é sistema CYP450?
Mediação primariamente do metabolismo oxidativo;Localizado em:• Mitocôndria: “CYP esteroidogênico”• Ret. Endoplasmático: “CYP xenobiótico
Superfamília de genes P450 + 100 genes conhecidos
- humanos = 57- camundongos = 102- ratos = 87
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CYP2C10 CY = cytochromeP = pink450 nm = λ de absorção2 = família do geneC = subfamília10 = gene específico(Fase II)
(Fase I)
DPYD: desidrogenase diidropirimidina;GST: GLUTATIONA –S-transferase;NAT: N-acetiltransferase;SULT: sulfotransferase;TPMT:tiopurina metiltrasnferase;UGT: UDP-glicoronosiltransferase
CYP1B1: mutações
homozigotas: glaucoma congênito
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CYPs e Interações entre os Fármacos
Diferença na taxa de metabolismo podem ser decorrentes de interações medicamentosas: Estatina + Antibiótico
macrolídeo/antifúngico; Cetoconazol (CYP3A4) + inibidores da protease viral do HIV depuração do inibidor da protease; Hormônios esteroides + fitoterápicos (erva-de –são joão) CYP3A4.
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
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REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
• Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática, benzílica, a-heteroátomo e epoxidação : Ligações alílica ~C-H (obs: fármacos liposolúveis são bons substratos para essas enzimas devido o tecido lipídico possuir grande quantidade desse sistema enzimático).
• Catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO)- Oxidações de grupamentos nucleofílicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anéis aromáticos, sulfetos, sulfóxidos.
REAÇÕES DE REDUÇÃO
• A redução é uma reação importante no metabolismo de fármacos que contém grupamentos redutíveis como aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, azo e sulfóxidos.
• Os produtos dessa fase podem sofrer reações adicionais da fase II formando derivados mais hidrossolúveis. A redução dos grupamentos funcionais resulta na formação de estereoisômeros.
RH +O2 + NADPH + H + → R – OH + H2 O + NADP
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• Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático quanto plasmático. Essas reações são catalisadas por hidrolases e transformam ésteres, amidas e outras funções derivadas de ácido carboxílicos (ácido hidroxâmico, hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais polares.
• OBS: A hidrólise de ésteres é rápida, ao passo que a das amidas geralmente é muito lenta. Isto torna os ÉSTERES adequados para PRÓ-FÁRMACOS e as amidas como fonte potencial de fármacos de LIBERAÇÃO LENTA.
REAÇÕES DE HIDRÓLISES
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Reações oxidativas não catalizadas pela P450
• Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).
• Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos.
• Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
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REAÇÕES DE FASE I:
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REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO
As reações de conjugação podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco ou xenobiótico. Entretanto, frequentemente elas representam a etapa final da via metabólica antes da excreção. Os conjugados formados geralmente não têm atividade farmacológica. Eles são excretados na urina e/ou na bile.
As reações envolvidas nessa etapa são: 1. acilação, 2. formação de sulfato e3.conjugação com aminoácidos, ácido glucurônico,
glutationa e ácido mercaptúrico e metilação.
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
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• CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO
• Mais importante de TODAS as reações de fase II devido ao bom suprimento desse ácido no nosso corpo;
•Alcóois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são metabolizados por essa via.
O
HO2C
HOHO
OHO
P
O
OP
O
OH OHO
OH
N
N
O
H
O
ácido glicurônico
O
HO2C
HOHO
OH
X R
ArCO2H; RCO2H
ArOH; ROH
ArNH2; RNH2
ArSH; RSHX= N, O, S
Ácido glicurônico difosfato de uridina: forma um conjugado glicuronídeo altamente solúvel em água/ glicuraniltransferases: catalisadores
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
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Doenças hereditárias associadas à glucuronidação
Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.;
Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação.
Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).
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Vias de transporte e exposição do SN-38 às células epiteliais do
intestino
![Page 23: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/23.jpg)
Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos tecidos intestinais
![Page 24: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/24.jpg)
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
SULFATAÇÃO
# Conjugação com ânion sulfato# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)# Destoxificação
PAPS: 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato
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Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
SULFATAÇÃO
![Page 26: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/26.jpg)
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Hidrofóbica
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LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
Metabolismo dos xenobióticos
Localização da CYP na célula.
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Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima ou através da redução na degradação proteolítica da enzima
Inibidores Enzimáticos o uso de compostos para inibir a ação enzimática é uma possibilidade importante na intervenção. Interrompe etapas essenciais de vias metabólicas responsável por uma patologia. Ex: síntese da parede celular e da memb. plasmática de microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. São chamados de antimetabólitos.
Classe terapêuticaHipnóticosAnticonvulsivantesAnsiolíticosAntipsicóticosAntiinflamatóriosAntiasmáticos
FármacosEtanol, GlutetimidaFenobarbital, FenitoínaClordiazepóxido, MeprobamatoClorpromazinaFenilbutazona, CorticosteróidesTeofilina
Metabolismo dos xenobióticos
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INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
CYP1A1 e CYP1A2
![Page 30: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/30.jpg)
INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Atorvastatina (Lipitor, Pfizer)
Atorvastatina inibe a HMG-CoA redutasePXR (RECEPTOR X DO PREGNANO)- indutor da CYP3A4;
![Page 31: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/31.jpg)
INTERNOS:
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladoresrápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).Orientais – mais acetiladores rápidos.c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-450 que as fêmeas.d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.
Fatores que afetam a biotrasnformação
![Page 32: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/32.jpg)
INTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição.Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno.
f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.
![Page 33: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/33.jpg)
EXTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).Principalmente enzimas do Cit. P-450
Ex: Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona.
![Page 34: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/34.jpg)
EXTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).
Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase, aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
• Consequência: efeitos adversos mais acentuados
• Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.
![Page 35: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/35.jpg)
Metabolismo de um Xenobiótico pode causar danos celulares
Metabolismo dos xenobióticos
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REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS ENZIMAS
![Page 37: 7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013121/55636324d8b42a5c598b4f34/html5/thumbnails/37.jpg)
As Implicações Clínicas das Interações em Nível de
Biotransformação O estudo das interações
medicamentosas envolvendo a biotransformação das drogas é de grande interesse para a prática clínica, não somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas também para o planejamento de terapias seguras.