aadd
Colóquios CientíficosColóquios Científicos
Inibidores da enzima conversora da Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina e/ou dos receptores da
angiotensinaangiotensina
Dr. Audes Diógenes de Magalhães FeitosaDr. Audes Diógenes de Magalhães Feitosa
aadd
Questões de grande interesse na prática clínica:Questões de grande interesse na prática clínica:
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?
2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?
3. Existiriam vantagens em associá-las?3. Existiriam vantagens em associá-las?
aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
XAtivação neuro-hormonalAtivação neuro-hormonal
TaquicardiaTaquicardia
VasoconstricçãoVasoconstricção
> contratilidade> contratilidade
Ativação do sistema Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosteronarenina-angiotensina-aldosterona
VasoconstricçãoVasoconstricção Retenção de sódio e águaRetenção de sódio e água
aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
ArritmiaArritmia
Piora da função ventricularPiora da função ventricular
IsquemiaIsquemia
Deteriorização funcionalDeteriorização funcional
Lesão celularLesão celular
Aumento da mortalidadeAumento da mortalidade
X
aadd
Angiotensina IIAngiotensina II
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
• Potente vasoconstritorPotente vasoconstritor• Indutor da síntese protéicaIndutor da síntese protéica• Promotor de hipertrofiaPromotor de hipertrofia
IsquemiaIsquemiaArritmiaArritmia
Remodelação desfavorávelRemodelação desfavorável Aumento progressivo da Aumento progressivo da massa do ventrículo esquerdomassa do ventrículo esquerdo
Perda de eficiência contrátilPerda de eficiência contrátil
aadd
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
ANG IANG I
ReninaRenina
ANG IIANG IIECAECA
IECAIECA
Enzimas não-IECAEnzimas não-IECA
Enzimas não-reninaEnzimas não-renina
AT AT 11
AT AT 22
AT AT 11 RAs RAs
Sistema renina-angiotensinaSistema renina-angiotensina
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aadd
Angiotensina IIAngiotensina II
Vasoconstricção
Receptores AT1
nos vasos sangüíneo
Receptores AT1
na glândula adrenal
Retenção desódio
Aldosterona
P AP A
ATAT11 RAs RAs
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
SistemaSistemarenina-angiotensinarenina-angiotensina
aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
Funções dos receptoresFunções dos receptores
ATAT11
ATAT22Manifesta-se somente quando há Manifesta-se somente quando há lesão ou estresselesão ou estresse
Manifesta constantementeManifesta constantemente
aadd
Diminui a reabsorção Diminui a reabsorção renal de sódiorenal de sódio
Intermedia a reabsorção renal Intermedia a reabsorção renal de sódio através dos túbulosde sódio através dos túbulos
Funções dos receptoresFunções dos receptores
ATAT11
ATAT22
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aadd
Intermedia a vasodilataçãoIntermedia a vasodilatação
Intermedia a vasoconstriçãoIntermedia a vasoconstrição
Funções dos receptoresFunções dos receptores
ATAT11
ATAT22
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aadd
Inibe o crescimento celularInibe o crescimento celular(antiproliferação)(antiproliferação)
Intermedia o crescimento celularIntermedia o crescimento celular
Funções dos receptoresFunções dos receptores
ATAT11
ATAT22
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aadd
•Aumento do tono vascular e simpáticoAumento do tono vascular e simpático•Aumento do tono vascular e simpáticoAumento do tono vascular e simpático
AT1AT1 AT2AT2
Efeitos da Angiotensina II nos receptores ATEfeitos da Angiotensina II nos receptores AT11 e AT e AT22Efeitos da Angiotensina II nos receptores ATEfeitos da Angiotensina II nos receptores AT11 e AT e AT22
•Proliferação vascularProliferação vascular•Proliferação vascularProliferação vascular
•Retenção de NA+Retenção de NA+•Retenção de NA+Retenção de NA+
•Proliferação de miócitosProliferação de miócitos•Proliferação de miócitosProliferação de miócitos
•VasodilataçãoVasodilatação•VasodilataçãoVasodilatação
• Inibição de crescimentoInibição de crescimento• Inibição de crescimentoInibição de crescimento
•ApoptoseApoptose•ApoptoseApoptose
ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA II
•Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário
e oxigenação miocárdicae oxigenação miocárdica
•Aumento do fluxo coronárioAumento do fluxo coronário
e oxigenação miocárdicae oxigenação miocárdica
•Secreção de aldosteronaSecreção de aldosterona•Secreção de aldosteronaSecreção de aldosterona
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aaddSAVESAVE
Survival And Ventricular Enlargement studySurvival And Ventricular Enlargement study• N Engl J Med 1992; 327: 699-77
• Circulation 1994; 90: 1731-8
• Captopril
• IAM– FE < 40%
aaddSOLVIDSOLVID
Survival And Ventricular Enlargement studySurvival And Ventricular Enlargement study• Am J Cardiol 1990; 66: 315-22• N Engl J Med 1991; 325: 293-302• N Engl J Med 1992; 327: 685-91• J Am Coll Cardiol 1994; 23: 393-400• Am J Cardiol 1995; 75: 1244-9• Circulation 1995; 91: 2573-81• J Card Fail 1995; 1: 371-80
• Disfunção de VE com ou sem ICC
• Enalapril
aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
IECAIECA
Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com:Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com:
• Insuficiência Cardíaca CongestivaInsuficiência Cardíaca Congestiva• Infarto Agudo do MiocárdioInfarto Agudo do Miocárdio• Disfunção do VE assintomáticoDisfunção do VE assintomático
aadd
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
A large, simple, randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for
cardiovascular events
aadd
Key Inclusion/Exclusion CriteriaKey Inclusion/Exclusion Criteria
Inclusion CriteriaInclusion CriteriaPatients (age Patients (age 55) at 55) at high riskhigh risk for cardiovascular events for cardiovascular events
because of:because of:• any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD)any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD)
• diabetes + one other coronary risk factordiabetes + one other coronary risk factor
Exclusion CriteriaExclusion CriteriaHeart failure or low EFHeart failure or low EF
On ACE-I or Vitamin EOn ACE-I or Vitamin E
FinalFinal
aaddPrimary Adjudicated Events - Ramipril vs Placebo
Ramipril
(%)
Plac
(%)
RR 95% CI p
No. Rand. 4645 4652
1 Outcome
MI,Stroke,CVDth 14.1 17.7 0.78 0.70-0.86 0.000002
CV Death* 6.1 8.1 0.75 0.64-0.87 0.0002
MI* 9.9 12.2 0.80 0.71-0.91 0.0005
Stroke* 3.4 4.9 0.69 0.56-0.84 0.0003
Non-CV Death 4.3 4.1 1.03 0.84-1.25 0.78
Mortality 10.4 12.2 0.84 0.75-0.95 0.0058*not mutually exclusive
FinalFinal
aaddPrespecified Subgroups - Ramipril vs Placebo
0.6 0.8 1.0 1.2RR (95% CI)
CVD+
CVD-
Diabetes+
Diabetes-
No. Of Pts.
8160
1137
3578
5719
Placebo Rate
18.7
10.1
19.8
16.5
FinalFinal
aaddOther Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (1/2)
0.6 0.8 1.0 1.2
RR (95% CI)
Age<65Age 65+
MaleFemale
Hypertension+Hypertension-
CAD+CAD-
No. Of Pts.41695128
68172480
43554942
74751822
PlaceboRate14.120.7
18.714.8
19.416.3
18.514.2
FinalFinal
aadd
0.6 0.8 1.0 1.2
RR (95% CI)
CerebroVD+
CerebroVD-
PVD+
PVD-
MA+
MA-
No. Of Pts.
1013
8284
4046
5251
1956
7341
Placebo Rate
25.9
16.7
22.0
14.3
26.4
15.3
Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (2/2)FinalFinal
aaddConclusions: Conclusions:
Ramipril vs PlaceboRamipril vs PlaceboThere is overwhelming evidence that Ramipril prevents:There is overwhelming evidence that Ramipril prevents:
– CV death, strokes and MICV death, strokes and MI– Heart Failure, RevascularizationHeart Failure, Revascularization– Development of diabetesDevelopment of diabetes– Diabetic microvascular complications and Diabetic microvascular complications and
NephropathyNephropathyThese benefits are consistently observed in a very broad These benefits are consistently observed in a very broad
range of high risk patients and in addition to other range of high risk patients and in addition to other effective therapieseffective therapies
The only adverse event is a 5% excess of coughThe only adverse event is a 5% excess of cough
FinalFinal
aaddAnnual Global Impact of RamiprilAnnual Global Impact of Ramipril
• approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial infarction, stroke or revascularization procedures will be infarction, stroke or revascularization procedures will be prevented globally every yearprevented globally every year
• Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 million such events/yearmillion such events/year
If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril:countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril:
Total benefit of about 2 million events preventedTotal benefit of about 2 million events prevented
aaddInibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina
IECAIECA
ANGIOTENSINAANGIOTENSINABRADICININABRADICININA
• Óxido nítricoÓxido nítrico• ProstaglandinasProstaglandinas
Contribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECAContribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECA
TosseTosseAngioedemaAngioedemaHipotensãoHipotensão
Insuficiência renalInsuficiência renal
EfeitosEfeitoscolateraiscolaterais
aadd
QUIMASEQUIMASEQUIMASEQUIMASE
ANGIOTENSINAANGIOTENSINA I IANGIOTENSINAANGIOTENSINA I I
ANGIOTENSINOGÊNIOANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO)(FÍGADO)
ANGIOTENSINOGÊNIOANGIOTENSINOGÊNIO(FÍGADO)(FÍGADO)
ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II
INIBIDOR INIBIDOR ECAECA
INIBIDOR INIBIDOR ECAECA
ATAT11ATAT11 ATAT22ATAT22
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
aaddAntagonistas dos receptores da angiotensinaAntagonistas dos receptores da angiotensina
ARAARA
O bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (ATO bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (AT11))
pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA:pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA:
Bloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição maisBloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição maiscompleta do SRAA;completa do SRAA;Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus efeitos colaterais;efeitos colaterais;O bloqueio seletivo ATO bloqueio seletivo AT11 deixa os receptores AT2 sem oposição deixa os receptores AT2 sem oposição
a estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seusa estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seusefeitos benéficos;efeitos benéficos;
Aumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente reduçãoAumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente reduçãodo risco cardiovascular.do risco cardiovascular.
aaddELITE e ELITE IIELITE e ELITE II
Evalution of Losartan In The Elderly StudyEvalution of Losartan In The Elderly Study• Lancet 1997; 349: 747-52
• Lancet 2000; 355: 1582-87
• Losartan x Captopril
• ICC - CF II-IV e FE < 40%
aaddRESOLVDRESOLVD
Randomized Evalution of Strategies for Left Randomized Evalution of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trialVentricular Dysfunction pilot trial
• Circulation 1997; 96 (suppl I):I-452
• Candesartan x Enalapril
• ICC
aadd
SeleçãoSeleçãoSeleçãoSeleção
ValsartanValsartanNível 1Nível 140 mg 2 x/d40 mg 2 x/d
ValsartanValsartanNível 1Nível 140 mg 2 x/d40 mg 2 x/d
RandomizaçãoRandomizaçãoRandomizaçãoRandomização
Nível 2Nível 280 mg 2 x/d80 mg 2 x/dNível 2Nível 280 mg 2 x/d80 mg 2 x/d
Nível 3Nível 3160 mg 2 x/d160 mg 2 x/dNível 3Nível 3160 mg 2 x/d160 mg 2 x/d
PlaceboPlaceboPlaceboPlacebo
PlaceboPlaceboPlaceboPlacebo
Visita Visita
SemanaSemana
Visita Visita
SemanaSemana
11-4 a -2-4 a -2 11-4 a -2-4 a -2
22002200
33223322
44444444
55665566
18 (final)18 (final)156 (alvo)156 (alvo) 18 (final)18 (final)156 (alvo)156 (alvo)
Durante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévioDurante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévio
Valsartan na Redução da Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da Morbimortalidade Cardiovascular da ICCICC
Valsartan na Redução da Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da Morbimortalidade Cardiovascular da ICCICC
aaddEuropean Journal of Heart Failure
Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; Angiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; David vs GoliathDavid vs Goliath
aaddMeia-vida plasmática AT1 RAs
Telmisartam 24 hLosartan 6 – 9 hCandesartan 5 – 9 hValsartan 6 – 9 hIbersartana 11 – 15 h
Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).
aadd
Questões de grande interesse na prática clínica:Questões de grande interesse na prática clínica:
Inibidores da enzima conversora da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensinae/ou dos receptores da angiotensina
1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores?
2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais?
3. Existiriam vantagens em associá-las?3. Existiriam vantagens em associá-las?
aaddMedidas importantes para reduzir o risco de Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECAinsuficiência renal com inibidores da ECA
• Identificar as populações de maior risco:Identificar as populações de maior risco:– Disfunção renal prévia;Disfunção renal prévia;– Doentes com drogas vasoativas;Doentes com drogas vasoativas;– Idosos;Idosos;– Doentes hipotensos;Doentes hipotensos;– Desidratados;Desidratados;– Hiponatrêmicos eHiponatrêmicos e– Diabéticos.Diabéticos.
aaddMedidas importantes para reduzir o risco de Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECAinsuficiência renal com inibidores da ECA
• Reduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de NaReduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de Na++ para para os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos;os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos;
• Não usar em situações de instabilidade Não usar em situações de instabilidade hemodinâmica e descompensação com drogas hemodinâmica e descompensação com drogas vasoativas;vasoativas;
• Preferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) Preferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) para os pacientes de maior risco;para os pacientes de maior risco;
• Iniciar com doses baixas, aumentando a cada duas Iniciar com doses baixas, aumentando a cada duas semanas.semanas.
aaddMedidas importantes para reduzir o risco de Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECAinsuficiência renal com inibidores da ECA
• Monitorizar NaMonitorizar Na++, K, K++ e creatinina nas primeiras e creatinina nas primeiras semanas de uso;semanas de uso;
• Se houver piora significativa da função renal Se houver piora significativa da função renal (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou suspender temporariamente; reiniciar com doses suspender temporariamente; reiniciar com doses menores e aumentar as doses mais lentamente; emenores e aumentar as doses mais lentamente; e
• Evitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, Evitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos e contraste iodado.e contraste iodado.
aadd
aadd
aadd
CamilaCamila
Artur VíctorArtur Víctor