Download - Adrenal Yetmezlik (adrenal insufficiency)
DR TUĞÇE KALINDANIŞMAN: PROF DR ZEYNEP ŞIKLAR
10.03.2014
Sunum PlanıAdrenal bez fizyolojisi
Adrenal yetmezlik tanımı
Klinik bulgular
Nedenler
Tanı- tedavi
Tanı ipuçları
Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal EksenHipoglisemi,
Hipotansiyon,Cerrahi,
Ateş,Yaralanma
Sirkadiyan düzenleme
Vazopressin
Proinflamatuar sitokinler
Hipotalamus
Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal EksenHipotalamus
CRH
ACTH
Adrenal Kortizol
Hipofiz
Cinsiyet hormonları
Aldosteron
Zona glomerüloza
Zona fasikülata
Zona retikülaris
Adrenal medülla
Korteks
Medulla
Kolesterol
Mineralokortikoid Glukokortikoid Cinsiyet Hormonları
Pregnenolon
Progesteron
DOC
Kortikosteron
18-OH Kortikosteron
ALDOSTERON
17-OH Pregnenolon
17-OH Progesteron
11-Deoksikortizol
KORTİZOL
DHEA
Δ4-Androstenedion
TESTOSTERON
StAR
3βHSD
21-OH
11-OH
18-OH
17-OH
17-OH
21-OH
3βHSD
17,20 liyaz
17,20 liyaz 3βHSD
11-OH
18-OHDHG
17βHSD
Steroid Biyosentez Basamakları
Sodyumu tutup, potasyum ve hidrojen atılımını arttırarak damar içi volümü korumak
ALDOSTERON
KORTİZOL
Glukokortikoid ve Mineralokortikoid Fizyolojik etkileri
•Glukoneogenez ve glukojenolizin uyarılmasında,
•Damar tonusunun sağlanmasında,
•Endotel bütünlüğü ve su dağılımında,
•Katekolaminlere yanıtın sağlanmasında,
•İmmün cevabın düzenlenmesinde etkin
Renin-Angotensin,Potasyum
ACTH
ADRENAL YETMEZLİK TANIMI
Adrenal yetmezlik; Adrenal yetmezlik; adrenal hormonların sentez ve salınımındaki bozukluk
sonucu ortaya çıkan durum
Morbidite ve mortaliteyi azaltmak için hastalığın
erken tanınması çok önemli !
ADRENAL YETMEZLİK BULGULARI
Glukokortikoid yetmezliğine
Mineralokortikoid yetmezliğineCinsiyet hormonları üretiminde değişikliğe
bağlı olarak gelişir
BulgularBirincil (Adrenal bez kaynaklı) ya da santral
(Hipotalamo-hipofizer kaynaklı) olmasına,
Hormonal eksikliğin derecesine,
Akut ya da kronik oluşuna,
Eşlik eden hastalıklara
bağlı olarak farklılık gösterebilir
Huseybe ES. J.Int. Med. 2013Brook C, 2010
Santral Yetmezlik•Büyüme geriliği•Pubertede gecikme•Hipotiroidizm•DIx
Adrenal Adrenal Kriz !Kriz !
Adrenal Yetmezlik Şüphesinde Alınacak Bazal Tetkikler:
KŞElektrolitlerKortizol ACTHPRA, aldosteronDiğer adrenal steroidler için örnek ayır!
LABORATUVAR:Kan şekeri düşüklüğüKortizol ↓ (Bazal ve/veya ACTH ile uyarılmış)ACTH
Birincil nedenlerle olan adrenal yetmezlikte ↑↑Santral nedenlerle olan adrenal yetmezlikte ↓
HiponatremiHiperpotasemiPRA ↑Aldosteron ↓
Adrenal androjenlerde Artış KAHAzalma Hipoplazi, adrenalit
Mineralokortikoid eksikliğinde
Bazal Kortizol <10 µg/dlUyarılmış Kortizol <18µg/dl
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ
Steroidogenez Bozuklukları (KAH)
Çocuklarda primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni:Konjenital adrenal hiperplazi
Yetişkinde primer adrenal yetmezlik;• 2. Dünya savaşından önce en sık neden tüberküloz • Günümüzde, >%80 nedeni otoimmün !
Perry R, JCEM. 2005;90: 3243-3250
Arlt W, Lancet. 2003;361:1881-1893
103 çocuk hasta ile yapılan bir çalışmada;
Kolesterol
Pregnenolon
Progesteron
DOC
Kortikosteron
18-OH Kortikosteron
ALDOSTERON
17-OH Pregnenolon
17-OH Progesteron
11-Deoksikortizol
KORTİZOL
3βHSD
21-OH
11-OH
18-OH
17-OH
17-OH
21-OH
3βHSD
11-OH
18-OHDHG
17,20 liyaz
17,20 liyaz 3βHSD
17βHSD
DHEA
Δ4-Androstenedion
TESTOSTERON
ACTH
X X
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
En sık nedeni 21- hidroksilaz (CYP21A2) eksikliği (Tüm KAH ların %95’i)
Yetersiz kortizol sentezi, ACTH artışına yol açarKronik ACTH salınımı bezde hiperplaziye neden olur
JCEM. 2002;87: 4048-4053
Klasik KAH glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği bulguları ile
karşımıza gelebilir!
KusmaPoliuriKilo kaybıHipovolemiHipotansiyonHiponatremiHiperpotasemiHipoglisemi
Genital hiperpigmentasyonKız bebekte kuşkulu genital yapı, erkek bebekte makrogenitalya
Klasik KAH’da..
Androjen Fazlalığı
HiperpigmentasyonAndrojen fazlalığı
46,XX KAH
Kolesterol
Mineralokortikoid Glukokortikoid Cinsiyet Hormonları
Pregnenolon
Progesteron
DOC
Kortikosteron
18-OH Kortikosteron
ALDOSTERON
17-OH Pregnenolon
17-OH Progesteron
11-Deoksikortizol
KORTİZOL
StAR
3βHSD
21-OH
11-OH
18-OH
17-OH
17-OH
21-OH
3βHSD
17,20 liyaz
17,20 liyaz 3βHSD
11-OH
18-OHDHG
17βHSD
DHEA
Δ4-Androstenedion
TESTOSTERON
Tuz kaybı ile gidenTuz kaybı ile giden21 OH eksikliğine bağlı 21 OH eksikliğine bağlı
Klasik KAHKlasik KAH
Steroidogenez BozukluklarıKonjenital adrenal hiperplazi
CYP21A2 (21-hidroksilaz) eksikliği
CYP11B1 (11 beta- hidroksilaz) eksikliği
CYP17 (17 alfa- hidroksilaz) eksikliği
3 beta- hidroksisiterodi dehidrogenaz eksikliği
STAR eksikliği
POR eksikliği
Aldesteron sentezinde sorunCYP11B2 (aldesteron sentaz) eksikliği
Kolesterol biyokimyasında sorunLizozomal asit lipaz eksikliği (Wolman hastalığı)
Smith- Lemli- Opitz sendromu
Kolesterol biyosentezinde
sorun
Kolesterol ester ve trigliserid
hidrolizi bozulur.
İzole MK İzole MK eksikliğieksikliği
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ Patofizyolojik Olarak
Adrenal hasar (enfeksiyon, ilaçlar, otoimmün hasar)
Adrenal Bezin HasarıYenidoğanda görülen bilateral adrenal kanamaAkut enfeksiyona bağlı adrenal kanamaOtoimmünite
İzole / Poliglandüler otoimmün sendromlar
EnfeksiyonTüberküloz
Mantar enfeksiyonu
HIV
CMV
İlaçlarAminoglutamid
Ketokonazol
Etomidat
Adrenal Kanama
• Bakteriyel endotoksinlere bağlı subkapsüler ve bilateral adrenal kanama
• Neisseria menenjiti • S. Pnömonia• S. Aureus• GBS• Psödomonas
• Antikoagülan tedavi
Bilateral adrenal kanama ile giden Waterhouse–Friderichsen sendromu genellikle meningokokal
infeksiyonlardan sonra görülür.
Yenidoğan döneminde edinsel adrenal yetmezliğin en sık nedeni!
Akut adrenal kanama !
Otoimmün Adrenal yetmezlik
Çocuklarda görülen edinsel adrenal yetmezliğin en sık nedeni
Addison hastalığı olarak bilinir
Olguların yarısından fazlasında adrenal korteksin tüm tabakalarına karşı (P450scc, P450c17, P450c21
antijenlerine) oluşan otoantikorlar bulunur
Addison T. On the Constituonal and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. 1855Donohoue PA, Causes and clinical manifestations of primary adrenal insufficiency in children 2014
Otoimmün adrenal
yetmezlik tek başına veya
‘Otoimmün Poliglanduler
Sendromların (OPS)’ bir
parçası olarak ortaya
çıkabilir
Latent dönemi uzundur.
Otoimmün hasar ile adrenal bezin %80-90’ında yıkım olduğunda
semptomlar kendini gösterir.
M Cutolo, Autoimmunity Reviews 13 (2014) 85–89
Bulgular OPS 1 OPS 2Başlangıç Bebeklik erken çocukluk Ergenlik
Cinsiyet Kız= erkek Kızlarda daha sıkKalıtım OR Poligenik Genetik AIRE geni HLA ilişkili
Adrenal yetmezlik %60-86* %70-100
Mukokutanöz kandidiyazis
%73-100* Görülmez
Hipoparatiroidizm %77-89* GörülmezEktodermal displazi %77 GörülmezTip 1 DM %4-18 %41-52
Otoimmün tiroid hastalığı %8-40 %70Alopesi %27 %2Pernisiyöz anemi %12-15 %2-25Otoimmün hepatit %10-25 nadir
Vitiligo %4-13 %4-5Gonadal yetmezlik K : %30-60 E: %7-17 K: %3.5-10 E: %5
Otoimmün adrenal yetmezlik eşlik edebilir!
Otoimmün hastalıklar (KLT, vitiligo, tip 1 diyabet, pernisyöz anemi vs)
Mukokütan kandidiyazisHipoparatiroidi bulgularına
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ
Peroksizomal –metabolik hastalıklar (uzun zincirli yağ asidi birikimi, adrenolokodistrofi)
Peroksizomal Hastalıklar
X geçişli adrenolökodistrofi
Neonatal adrenolökodistrofi
Refsum hastalığı
Zellweger hastalığı
•Peroksizom: •Hücre içi organeli•Çok uzun zincirli yağ asidi β oksidasyonu, safra asidi sentezinde rol alır.
ADRENOLÖKODİSTROFİ (ALD)
X’e bağlı resesif, Adrenal korteks ve santral sinir sisteminde çok uzun zincirli
yağ asidi (VLCFA) beta oksidasyonu ve yıkımında defekt sonucu ortaya çıkan bir bozukluk.
Yağ asitleri birikimi beyinde beyaz cevherde ve adrenal korteksde hücre hasarına yol açar.
Erken çocukluk döneminde adrenal yetmezlik ve ilerleyici nörolojik semptomlar
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ
Anormal adrenal gelişim (hipoplazi)
Anormal adrenal gelişimX’ e bağlı konjenital adrenal hipoplazi (AHC) (DAX-1 defekti)
SF-1 defektine bağlı adrenal hipoplazi
IMAGe sendromu
•Konjenital Adrenal Hipoplazi:• Aile öyküsü• Büyüme geriliği, mental retardasyon• Hipogonadotropik hipogonadizm
Fetal yaşamda adrenal bezin gelişim defektiİnsidansı 12500 doğumda 1
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ
ACTH duyarsızlığı
ACTH duyarsızlığıAilevi glukokortikoid eksikliği
3 A sendromu (Adrenal yetmezlik, Akalazya, Alakrima)
Otozomal resesif geçişliAdrenal kortekste ACTH’ya karşı direnç
ACTH’nın bağlandığı reseptörlerde sorun (Melanokortin 2 reseptörü (MC2R), MRAP, STAR, MCM4, NNT gen mutasyonu)
İzole GK eksikliği bulguları görülürSüt çocukluğu ya da erken çocukluk döneminde
hiperpigmentasyon, hipoglisemi, konvulziyon ile başvurur
AİLEVİ GLUKOKORTİKOİD EKSİKLİĞİ
SANTRAL ADRENAL YETMEZLİK
Hipotalamus CRH
ACTH Hipofiz
ADRENAL
•CRH ve/veya ACTH salınımındaki yetersizlik sonucu gelişen kortizol eksikliği esas sorundur.
Kalıtsal santral adrenal yetmezlikler genellikle
erken, süt çocuğu döneminde başlayan
hipoglisemiler ile ilk bulgusunu verir.
Birincil nedenlere göre daha sıktır (15-28/1000)
Santral Adrenal Yetmezlikler
Kortizol ve ACTH düşüktür.
Bulgular primer adrenal yetmezlik ile benzerdir.
Primer adrenal yetmezlikten ayrılan noktalar:
Glukokortikoid yetmezliğine bağlı hipoglisemi dikkat çeken bulgudur.
Mineralokortikoid eksikliği görülmez.
Kortizolün su atılım etkisi ortadan kalktığı için klinik anlamlı dilüsyonel hiponatremi olabilir. Hasta hipovolemik değildir, potasyumu yükselmez.
Hiperpigmentasyon görülmez.
Başka hipofizer hormon eksiklikleri eşlik edebilir ya da hipotalamik bir tümörün etkileri görülebilir (baş ağrısı gibi).
Hipotansiyon nadirdir.
Hipofizer Sebepler (İKİNCİL ADRENAL YETMEZLİK)Doğumsal (Hipofizin gelişim sürecindeki sorunlar)
PROP1 gen mutasyonu
POU1F1 (PIT1) gen mutasyonu
TPIT gen mutasyonu
POMC gen mutasyonu
İdiyopatik izole ACTH eksikliği
KazanılmışBeyin tümörü (Kraniofaringioma)
Beyin kanaması
Beyin ameliyatı
Kranial radyasyon
ÜÇÜNCÜL ADRENAL YETMEZLİKİzole ACTH eksikliği
CRH gen defekti
CRH reseptör defekti
Beynin doğumsal malformasyonlarıSepto-optik displazi
İnfiltratif hastalıklarHemokromatoz, sarkoidoz, langerhans hücreli histiyositoz
Beyin hasarıTümör, hemoraji, ameliyat, kraniyal radyasyon
Hipotalamik CRH salınımının baskılanmasına bağlı parsiyel ACTH eksikliğiGlukokortikoid tedavisi
Megestrol asetat tedavisi
Unilateral kortizol salgılayan tümör rezeksiyonu
ACTH salgılayan tümör rezeksiyonu
Steroid tedavisi alan annenin bebeği
ACTH eksikliği
Diğer hipofiz hormonları eksikliği ile birlikteBüyüme hormonu, prolaktin,
TSH ve gonadotropin salınımında yetersizlik
İzoleGelişimsel defektlere bağlı
İzole ACTH eksikliği
ACTH salgılayan kortikotrop hücrelerin
gelişimsel defekti
Dorothy I. Adrenal Insufficiency: Still a Cause of Morbidity and Death in Childhood. Pediatrics 2007
Adrenal yetmezlik nedeni ile değerlendirilen olgularda ayrıntılı ilaç alım öyküsü sorgulanmalı
GLUKOKORTİKOİD TEDAVİSİNİN KESİLMESİ
Donohoue PA. Adrenal disorders.IN:Pediatric Practice: Endocrinology. Mc Graw-Hill Medical, New York 2009.p.168
Fizyolojik doz: 10-15 mg/m2/g hidrokortizon
Uzun süreli GK kullanımı sonrası tedavinin ani kesilmesi
Kan basıncında düşmeHalsizlik, iştahsızlıkBaş ağrısı, letarji, kusmaAteş
Glukokortikoid çekilme sendromu
Doz kademeli olarak azaltılmalı
(haftalık %25-30)
Sabah kortizolü >10 mcg/dl ise tedavi kesilebilirSperling Pediatric Endocrinology, 2008
Donohoue PA, 2014
The included studies demonstrated that adrenal insufficiency occurs in nearly all patients in the first days after cessation of glucocorticoid treatment for childhood ALL.
The majority of patients recovered within a few weeks, but a small amount of patients had ongoing adrenal insufficiency lasting up to 34 weeks. the exact duration is unclear
In the RCT, the occurrence and duration of adrenal insufficiency did not differ between the prednisolone and dexamethasone arms.
Since no data on the level of the hypothalamus and the pituitary were available we cannot make any conclusions regarding those outcomes. Clinicians should consider prescribing glucocorticoid replacement therapy during periods of serious stress in the first weeks after cessation of glucocorticoid therapy for childhood ALL, to reduce the risk of life-threatening complications.
However, more high-quality research is needed for evidence-based guidelines for glucocorticoidreplacement therapy. Special attention should be paid to patients receiving fluconazole therapy, and perhaps similar antifungal drugs, as this may prolong the duration of adrenal insufficiency.
Çocukluk çağı ALL tedavisinde verilen glukokortikoidin kesilmesini takiben ilk günlerde tüm çocuklarda Adrenal yetmezlik gelişmiş
Büyük kısmı 1-2 haftada düzelirken, az bir kısmında adrenal yetmezlik bulguları 34 haftaya kadar devam etmiş
Prednizolon- deksametazon kullanımının yetmezlik gelişmesinde anlamlı fark bulunmamış
ALL de glukokortikoid tedavisinin kesilmesini takiben ilk haftalarda ciddi stres dönemlerinde glukokortikoid replasman tedavisi düşünülmeli
Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD008727. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia.Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ.
ÇOCUKLARDA ADRENAL YETMEZLİKTE
Primer SantralHipoglisemi + +
Hiponatremi + -
Hiperpotasemi + -
Hiperreninemi + -
Serum kortizol Düşük Düşük
Serum ACTH Yüksek Düşük
ACTH uyarı testine kortizol yanıtı
Zayıf Zayıf
İnsülin / Metirapon / Glukagon testleri
Düşük kortizol/düşük ACTH
CRH testi ACTH artışı (üçüncül yetm.)
Görüntüleme Adrenal patoloji Hipotalamo- hipofizer patoloji
UYARI UYARI TESTLERİTESTLERİ
BAZAL BAZAL DEĞERLERDEĞERLER
TEDAVİ
AKUT YETMEZLİKTE KRONİK DÖNEM YERİNE KOYMA
ACİL TEDAVİ
1. HİDRASYON
Hiperpotasemi varlığına dikkat!
EKG denetimiTedavi ile düzelir. Ancak hayatı tehdit ederse kısa süreli
“dekstroz+insülin” uygulanabilir
Adrenal yetmezlikte olgu hiperpotasemik
olduğundan potasyum hemen verilmemelidir!
Akut yetmezlik tedavisinden sonra 1-3 gün içinde fizyolojik dozlara inilebilir.
2. GK YERİNE KOYMA TEDAVİSİ !
<3 yaş: 25 mg 3 -12 yaş: 50 mg >12 yaş: 100 mg
Kortizolu yerine koyma tedavisi iv hidrasyon tedavisi ile birlikte başlanmalıdır.
Hidrokortizon stres dozunda verilir:
•100-150 mg/m2/gün• 1/4’ü ivp, kalanı infüzyon yada
6 saat ara ile bölünmüş dozlarda~
•Glukokortikoid eksikliğine mineralokortikoid eksikliği eşlik ediyorsa oral fludrokortizon 0.1-0.2 mg/gün
(2 dozda) olarak başlanır
3. MK YERİNE KOYMA TEDAVİSİ !
Etken madde 100 mg hidrokortizonun glukokortikoid etki eşdeğeri
0.1 mg fludrokortizonun sodyum retansiyon etki eşdeğeri
Kortizol (hidrokortizon) 100 mg 20 mg
Prednizolon 20 mg 50 mg
Metilprednizolon 15 mg Etkisiz
Dexametazon 1.5 mg Etkisiz
9-alfa- fludrokortizol asetat
6.5 mg 0.1 mg
Hidrokortizon bulunamadığı durumlarda diğer kortikosteroidler eşdeğer dozlarda uygulanabilir
Dexametazon ve metil prednizolonun mineralokortikoid etkisinin olmadığı
unutulmamalıdır !
İDAME TEDAVİ !
İDAME TEDAVİ !
STRES DURUMUNDA TEDAVİ:
Hafif enfeksiyon/hafif ateşli durum (boğaz ağrısı, burun akıntısı, <38C ateş): Ek doza gereksinim yok
Orta derece stres yaratan ciddi ÜSYE (ayaktan tedavi edilebilecek): Hidrokortizon dozu iki katına çıkılır.
STRES DURUMUNDA TEDAVİ:
Ciddi stres yaratan durumlar (>38°C ateş ve/veya kusma): HK dozu 3-4 katına çıkılır.
Ağızdan alamayanlarda 50 mg/m2 HK im
Kolay alternatif tedavi: <3 yaş: 25 mg 3 - 12 yaş: 50 mg >12 yaş: 100 mg
Her olgunun tanıtım bilekliği, uyarı kartı taşınması ideal
Hekime başvuru!
Tanı ve Tedavide Yardımcı İpuçları 1Durumun acil olup olmadığını belirle!Tanısal kan örneklerini tedavi öncesi almayı unutma! Adrenal yetmezlikteki olgu hiperpotasemik olduğundan
potasyum hemen verme!Tedaviye sonuçları beklemeden başla (özellikle akut yetmezlik
şüphesi varsa)Otoimmün hastalıklar (KLT, vitiligo, tip 1 diyabet, pernisyöz
anemi vd), mukokütan kandidiyazis, hipopatratiroidi bulguları varlığında “otoimmün adrenal yetmezlik” olabileceğini düşün!
Hiperpigmentasyon varsa “primer” adrenal yetmezlik ?!Farmakolojik doz steroid tedavisi alıyorsa tedavide aksama ?
Tanı ve Tedavide Yardımcı İpuçları 2Yenidoğan döneminde, travma öyküsü, antikoagülan kullanımı
varsa, “adrenal kanama” olasılığını,
Cinsiyet Gelişim Sorunu olan olgularda KAH olasılığını,
SSS malformasyonu, hipoglisemi varlığında ACTH eksikliği olasılığını,
İlerleyici nörolojik bozukluklar varlığında ALD olasılığını,
Sepsis, menenjit varlığında “Waterhouse-Friederichsen sendromu olasılığını,
Doğumdan sonra başlayan ve sendromik özellikler gösteren olgularda metabolik hastalık olasılığını
göz ardı etmeyin !
Son Söz..Adrenal yetmezlik hayatı tehdit edici ciddi sonuçlara yol
açabilen, birincil ya da santral nedenlerle ortaya çıkabilen önemli bir hastalık.
Hiperpigmentasyon, yüksek ACTH birincil sorunları düşündürür.
Hiponatremi ve hiperpotasemi mineralokortikoid eksikliği; hipoglisemi glukokortikoid eksikliği açısından uyarıcıdır.
Farklı sistem bulguları adrenal yetmezliğe eşlik edebilir.
Acil yetmezlik varlığında tanı ve tedavi yönetimi çok önemlidir.