Alfred Bernard
Professeur UCLDirecteur de recherches FNRS
Séminaires Ilya Prigogine , 20 octobre 2017
Risques pour la santé humaine: quels rôles pour l’industrie ?
Risques pour la santé humaine: quels rôles pour l’industrie ?
REACH shifts the responsibility from public authorities to industry with regard to
assessing and managing the risks posed by chemicals and providing appropriate safety
information for their users.
The main aims of REACH are to ensure a high level of protection for human health and
the environment, including the promotion of alternative test methods, as well as the free
circulation of substances on the internal market and the enhancement of
competitiveness and innovation.
The European Regulation on Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction
of Chemicals (2007)
1. Protéger la santé des salariés
0100200300400500600700
1600 *Never smokersF: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332
0100200300400500600700
3000 Never smokersF: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233
*F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233
0100200300400500600700
1600 *All workersF: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416
*All workersF: 7.9, p<0.001n=599F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001
0100200300400500600700800900
1000
*
F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001
F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=332F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.7, p<0.001n=331F: 5.7, p<0.001n=333 F: 6.8, p<0.001n=332
F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233 F: 5.0, p<0.001n=276 F: 5.7, p<0.001n=233
F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416
F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.7, p<0.001n=416
F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.1 p<0.001
Ever smokers F: 3.1, p=0.007n=267
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1000
*
>3-4<1 >1-2 >6-10>4-6>2-3 >10
Cadmium in urine (µg/g creatinine)
0100200300400500600700800900
1000Ever smokersF: 2.0, p=0.07Ever smokersEver smokersEver smokers
0
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0
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F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.4, p<0.001n=416
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F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.7, p<0.001n=416
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n=267
0
Ever smokersEver smokersEver smokersEver smokers
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ding
pro
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F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001F: 7.9, p<0.001F: 8.3, p<0.001n=416 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 4.2, p<0.001n=493 F: 6.7, p<0.001n=416
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Ever smokersEver smokersEver smokersEver smokers
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Ever smokersEver smokersEver smokersEver smokers
n=183
>3-4<1 >1-2 >6-10>4-6>2-3 >10
Cadmium in urine (µg/g creatinine)
La protection des travailleurs: collaborer avec les centres de recherches pour développer des outils de prévention (le cas du cadmium)
Chaumont, Bernard et al. 2011
. Risques de maladies dégénératives (lymphome, maladie de Parkinson)
en cas d’exposition professionnelle
. Risques pour le développement du fœtus en cas d’exposition
professionnelle, para-professionnelle ou domestique pendant la
grossesse
Risques des pesticides en cas d’exposition chronique
La saga politico-scientifique du glyphosate
. Mars 2015 IARC (CIRC, OMS): groupe 2A: cancérogène probable pour l’homme.
. 2015 Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): probablement non cancérogène pour l’homme
. Novembre 2015 EFSA (EU): probablement non cancérogène pour l’homme (alimentation)
. Mars 2017 ECHA (EU): probablement non cancérogène pour l’homme
. Mai 2016 JECFA (OMS): probablement non cancérogène pour l’homme (alimentation)
. Avril 2017 Health Canada: risques acceptables pour la santé humaine ou l’environnement
. 2017 EPA (USA): probablement non cancérogène
Problème dans le fonctionnement de l’IARC ?
2. Protéger la santé des consommateurs
Fipronil
. Insecticide/acaricide 100% naturel (Dega‐16, huiles essentielles) très efficace contre le pou rouge
de la volaille.
. En réalité, un produit miracle mais frelaté par l’ajout
de fipronil, un puissant insecticide interdit pour
la production animale destinée à l’alimentation.
. Concentrations découvertes dans les oeufs:
Première communication: max. = 0.093 mg/kg
Communication ultérieure: max. = 1.2 mg/kg
. Dose maximale par œuf (60 g)
Première communication: 0,006 mg
Communication ultérieure: 0,072 mg
. Un œuf: une dose de fipronil 100.000‐10.000 fois inférieure à la dose minimale pour induire des effets
neurotoxiques chez l’homme (intoxication aiguë par au moins une gorgée de Regent® 50, soit 1g).
A titre de comparaison, le rapport entre la dose létale de l’arsenic (adulte, 200 mg) et l’ingestion
quotidienne d’arsenic dans notre alimentation (environ 0,2 mg) est de seulement 1000 !!!
Quels risques pour le consommateur ?
p
Disinfection of public
swimming pools
Both in-use /shock dosing considered. Primary dermal and inhalation exposure: - mixing and loading (gloves, goggles, protective clothing, closed footwear, RPE10) - automated dosing system - handling containers - maintenance
Professional users Acceptable with PPE
Disinfection of private
swimming pools
Both in-use /shock dosing considered. Primary dermal and inhalation exposure: - handling/connecting containers (product integrated RMMs assumed reducing exposure to concentrate) - maintenance
Non-professional users
Acceptable with RMM
Disinfection of Disinfection of toilet bowls by applying Non-professional Acceptable
Biocidal Products Com m it tee ( BPC)
Opinion on the application for approval of the active substance:
Act ive chlorine released from sodium hypochlorite
Product type: 2
ECHA/BPC/128/2016
PRODUITS DE CHLORATION DANS LES PISCINES INTERIEURES OUEXTERIEURES DESINFECTEES AU CHLORE
TROP DE CHLORE TROP PEU D’HYGIENE
A. Bernard (2007)
EXPOSITION HUMAINE AUX PRODUITS DE CHLORATION AU COURS DU 20ème SIECLE
public swimming pools
backyardpools
drinkingwater (USA1908)
domestic hygiene
bathrooms
Exposure to chlorinationproducts
years 1900 1950 2000
oral
cutaneous
respiratory
prevention of sepsis (Austria,1846)
spas/whrilpools
1850
G U I D A N C E
Guidance on the Biocidal Products Regulation Volume V, Guidance on Disinfection By-Products Version 1.0 January 2017
Table 3 : DBP a ir lim its to be used for 1 st Tier evaluat ion of biocides
Com pound Lim it in
[ µ g/ L] Origin of lim it Toxicological basis for lim it ( der ivat ion)
Trichloramine (air) Maximum 300 µg/m3; Target value 200 µg/m3
ANSES (France), proposed Dutch air target value for indoor pools
Epidemiological surveys among pool workers
Tribromamine (air) Maximum 300 µg/m3; target value 200 µg/m3
Read across from trichloramine
Read across from trichloramine
Age (years)5 10 20
Fréq
uentation cumulée
(heu
res)
100
100
500
Eczema
Bronchiolitis
Aeroallergen sensitization
Pulmonary inflammation
Allergic rhinitis
Atopic asthma
Affections respiratoires et allergiques susceptibles de se développer en fonction de l’âge et du temps total passé en piscines chlorées intérieures ou extérieures
Diminution de l’inhibine B sérique chez des adolescents belges en fonction du temps passé dans
les piscines publiques chlorées avant 7 ans (A), 10 ans (B) et sur toute leur vie (C)
Nickmilder et BernardInt J Andrology 2011
16
Périodes de développement et maturation des organes: fenêtres de grande vulnérabilité
WHO., 2012 17
Selon la Directive 2011/696/EU, on entend par « nanomatériau » un matériau
naturel, formé accidentellement ou manufacturé contenant des particules
libres, sous forme d’agrégat ou sous forme d’agglomérat dont au moins 50%
des particules, dans la répartition numérique par taille, présentent une ou
plusieurs dimensions externes se situant entre 1 nm et 100 nm.
Nanomatériaux et nanoparticules: définition
Voies de passage avérées ou soupçonnées des nanoparticules au travers de la barrière intestinale
Barrière intestinale
E171 (TiO2) favorise le développement du tumeurs colorectal chez l’animal
(Urrutia-Ortega et al. 2016)
Les micro- et nanoparticules de l’E171 (TiO2) provoquent des dommages à l’ADN (génotoxique) (Proquin et al. 2016)
Toute substance ou mélange destiné à être mise en contact avec les diverses
parties superficielles du corps humain (épiderme, système pileux et capillaires,
ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les
muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement de les
nettoyer, les parfumer, d’en modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir
en bon état ou de corriger les odeurs corporelles.
Cosmétique
. Pas d’autorisation préalable de mise sur le marché pour les produits
cosmétiques. Il incombe au fabricant de garantir que le produit ne présente
aucun risque pour la santé du consommateur.
. Dans l’Union européenne, l’expérimentation animale vient d’être interdite.
L’évaluation des risques repose désormais sur des méthodes expérimentales
alternatives (prédictibilité des risques pour l’homme ?)
Evaluation des risques des cosmétiques: aspects réglementaires
Epidémie d’allergie de contact à un conservateur présent dans les cosmétiques et produits ménagers: la méthylisothiazolinone
Conclusion: il faut se méfier des produits sans parabène
La méthylisothiazolinone (MI) déclarée « allergène de l’année 2013 » à la suite d’une épidémie
due à mauvaise évaluation des risques
. Depuis les années 80, le MI est utilisé comme conservateur en association avec le MCI. Ce mélange
(MCI/MI) a donné lieu à une épidémie de dermatites de contact allergiques en Europe.
. En 1989, la concentration maximale de MCI/MI dans les cosmétiques est abaissée à 15 ppm
. Au début des années 2000, la MI est introduit dans les produits industriels (peintures, encres, colles,
laques, …).
. En 2005, l’UE autorise le MI à la concentration maximale de 100 ppm dans les produits cosmétiques et
dans les produits ménagers (liquides vaisselle, lessives, assouplissants..) y compris étiquetés « bio »)…
Allergènes dans les parfums utilisés dans les cosmétiques (n=26)
Allergies fréquentes Allergies moins fréquentes
Naturels
Au total plus de 100 substances allergisantes dans les cosmétiques
3. Protéger l’environnement
Insecticides organochlorés (DDT), dioxines (PCCD/Fs) et polychlorobiphényles (PCBs): réelle menace pour la reproduction des oiseaux prédateurs
Polluants organiques persistants: menace pour l’environnement
1962
Film « Soleil vert », 1974
Voyage dans le meilleur des mondes
où les déchets deviennent des matières premières et sont
recyclés dans l’alimentation
Crise dioxine: recyclage dans les farines animales d’huiles récoltées dans les parcs à conteneurs
graisses recyclées
Janvier 1999 Contamination « accidentelle » par100 litres de PCBs
150 kg PCBs totaux50 kg 7 PCBs marqueurs
1 g dioxines (PCDD/Fs)
2 g PCBs « dioxin‐like »
Farines animales
Bernard et al, Nature 1999, Environ Research, 2001
Boues des stations d’épuration
Nanomatériaux
Transfert des polluants du sol dans la chaîne alimentaire: le cas des nanoparticules
. Autres risques: antibiorésistance, contamination irréversible des sols ou des nappes phréatiques,…
Classes Examples 1. Composés halogénés persistants et bioaccumulables Polluants organiques persistants (POPs, convention de Stockholm) Dioxines (PCDDs/PCDFs), PCBs, DDT, chlordane, PBDEs, Mirex Autres composés persistants et bioaccumulables Acide perfluorooctanoïque (PFOA), hexabromocyclodécane (HBCDD) 2. Composés moins persistants et bioaccumulables Plastifiants et autres additifs dans les matériaux Phtalates (DEHP), triphényl phosphate, n-butylbenzène Composés aromatiques polycycliques (y compris HAPs) Benzo(a)pyrène, anthracène, pyrène, benzo(a)anthracène Composés halogénés phénoliques Triclosan, pentachlorophénol, 2,4-dichlorophénol Composés phénoliques non-halogénés Bisphénol A (BPA), bisphénol S, bisphénol F, nonylphénol, résorcinol 3. Pesticides, produits pharmaceutiques et d’entretien personnel Pesticides Atrazine, malathion, vinclozolin, linuron, carbaryl, mancozeb, chlopyrifos Produits pharmaceutiques et d’entretien personnel Diéthylstylbestrol, siloxanes, parabène, tamoxifene, phénoxyéthanol 4. Autres composés Métaux et composés organo-métalliques Arsenic, cadmium, plomb, mercure, méthylmercure, tributylétain Hormones naturelles 17 -Estradiole, testostérone, Phytoestrogènes and mycotoxines Isoflavones (génistéine), zéaralénone, coumestrol Source : modifié de WHO, 2012
Perturbateurs endocriniens: > 800 substances ou mélanges de substances que l’on peut répartir en 4 classes (OMS, 2012)
35
Répo
nse
Dose
Sans seuil Avec seuil Hormésis
Répo
nse
Dose
Répo
nse
Dose
1.0 1.01.0
La toxicologie classique repose sur des relations dose-réponse monotones ou sur l’aphorisme de Paracelse: la dose fait le poison
Cancérogènes génotoxiques(fumée de tabac)
Cancérogènes non génotoxiques(dioxine)
Consommation de vin
Difficulté n° 2: l’existence de relations dose-réponse non-monotones
Paracelse (1493-1541)
36
Background
Répo
nse
Dose
1.0
Les perturbateurs endocriniens: possibilité de relations non-monotones (NMDR)
Les risques des perturbateurs endocriniens pourraient être plus élevés aux faibles doses qu’aux fortes doses
Nombre de NMDR identifiés: hormones, 42; DES, 12; BPA, 60; DDT, 9; Phtalate, 10; PCBs, 9 (Lagarde et al., 2015)
37