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anémie
Régénérative Arrégénérative
Excès de destruction
Défaut de production
Hémolyse
Hémorragie
Insuffisance quantitative de l’érythropoïèse
Insuffisance qualitative de l’érythropoïèse
Aplasie
Envahissement
Insuffisance de synthèse de l’Hb
Carence en Fer
Anomalie stockage du Fer
Anomalie de la globine
Insuffisance de synthèse de l’ADN
Carence en Vit B12 et/ou en acide folique
myélodysplasie
Normocytaire
Normochrome
Microcytaire
Hypochrome
Macrocytaire
Normochrome
Préambule :
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Métabolisme du Fer
Pascale CORNILLET-LEFEBVRE
Laboratoire d’Hématologie
CHU de REIMS
Cours DCEM1 2009-2010
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1-Fonctions et anomalies
2-Besoins et apports alimentaires
3- Cycle journalier : en circuit fermé
4- Description des étapes du Cycle du Fer : mécanismes et acteurs
4-1 absorption intestinale/ transferrine
4-2 captation du Fer par la MO/ récepteur à la transferrine
4-3 boucle de l’érythropoïèse
4-4 captation du Fer par le foie/ ferritine/hémosidérine
4-5 élimination
Plan
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5-Régulation de l’homéostasie du Fer
Senseurs et Cibles
Les acteurs
Mécanismes d’augmentation de l’absorption intestinale
Système IRE/IRP
Hepcidine
HFE
6- Conséquences d’une carence en Fer
7- Tests d’exploration
8 - Diagnostics étiologiques d’une carence en Fer
Plan (suite)
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Fonctions et Anomalies du métabolisme du Fer
Anomalies :Anomalies :
• Carence :
Anémie
microcytaire ferriprive
• Surcharge
Hémochromatose
Fonctions :Fonctions :
• Transporteur d’Oxygène
• Transporteur d’électron
Fe++ Fe+++
Catalyseur des réactions
d’oxydo-réduction
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Besoin en Fer :
Homme : 1 mg/j
Femme : 2 mg/j
Augmentation physiologique des besoins :
femme : menstruation : 8 à 20 mg/mois
femme enceinte : 3-6 mg/j (total = 500-900 mg)
femme allaitante : 3 mg/j
Nourisson : ( croissance et régime lacté)
Adolescent : + 0,5 mg/j (croissance)
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Distribution du Fer dans l’organisme :
Troiscompartime
nts
Fer (Fe++)héminique
Fer (Fe+++) non héminique
3 à 4 g Tissus/cellules
lié Fonctionnel
HémoglobineMyoglobineEnzymes *
Enzymes **
65-70%5%0,5%
Erythroblastes GRMuscle
Transport Transferrine 0,1% Plasma
Réserve FerritineHémosidérrine
15%15%
Macrophages (Foie Rate MO)HépatocytesMuscles
FNL PlasmaTissus
* Ex: cytochrome, ** Ex : ribonucléotide réductase
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Cycle journalier du Fer : « en circuit fermé »
1 mg/j
Boucle de l’érythropoïèse 25 mg/j
transferrine
ferritine
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Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes
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Absorption intestinale (1)
Taux d’absorption = 10 % de la ration alimentaire
Mécanismes :
Absorption du Fer héminique
Absorption du Fer non héminique
Facteurs « alimentaires » influençant l’absorption
ration alimentaire : X2 (max)
Fer héminique = 20%Fer non héminique = 1-4%
favorisée par : vit CInhibée par: lait, thé (45-95%)
Foie de porc : 19 mg/100 mg
Levure de bière : 17,3
Cacao : 12,5
Lentilles : 8,6
Soja : 8,4
Jaune d’œuf : 7,2
Fruits secs : 4,5
Epinards : 3,1
Côtes de bœuf : 3,1
Vin : 0,3-0,5
Lait de vache : 0,04
Lait maternel : 0,05
Ap
port
alim
en
tair
e :
10-2
0
mg
/j
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DMT1
Ferroportine
FERRITINE
Pôle entérocytaire
Pôle basal
Absorption intestinale (2)Fer alimentaire
Non héminique
Fe2+
Fe3+
PH acide
Lumière intestinale
DMT1 (Divalent Metal Transporteur)
DcytB = cytochrome B duodénal
Fe2+ Fe3+
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DMT1
Ferroportine
Transferrine
FERRITINE
Pôle entérocytaire
Pôle basal
Tranfert de l’entérocytes vers la circulation sanguine
Fer alimentaire
Non héminique
Fe2+
Fe3+
PH acide
Lumière intestinale
DMT1 (Divalent Metal Transporteur)
DcytB = cytochrome B duodénal
Fe2+ Fe3+
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TRANSFERRINE (Sidérophiline) : Structure
Béta 1 Glycoprotéine
Synthétisée par le foie
Protéine dimérique
Saturée au 1/3 de sa capacité
CS= Fe/TF = 33% (coefficient de saturation)
Principale forme plasmatique de transport du Fer
S1 S2
S1 S2
S1 S2
S1 S2
Fe+++
Fe+++
Fe+++ Fe+++
Apotransferrine
Les 4 formes moléculaires de la transferrine
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TRANSFERRINE (Sidérophiline) : rôles majeurs
Transport sanguin du Fer
Capte le Fer :
• apporté par l’absorption intestinale• du SRH (via macrophages) après hémolyse physiologique des GR
Apport du Fer aux cellules :
• à la MO pour la synthèse de l’hème• aux réserves dans les cellules du SRH et dans les hépatocytes
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Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes
![Page 16: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/16.jpg)
Récepteur à la TRANSFERRINE : Structure et rôle
Structure : Glycoprotéine 760 AA
Forme intra membranaire :
Ubiquitaire (sauf GR matures)
RTf1 : érytroblastes, lymphocytes activés et cellules à division rapide
Rtf2 : hépatocytes
Forme soluble circulante
= forme tronquée liée à la TF
Proportionnelle à la quantité de RTF des érythroblastes
Rôle :
Captation du Fer par les cellules
2 monomères liés par des ponts S-S
Liaison de 2X [TF/Fe+++]
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1-complexe Tf-Fe +++ circulant
2- captation de ce complexe par le récepteur à la transferrine TfR
3- internalisation dans un endosome
4- acidification de l’endosome (entrée d’H+ induite par une ATPase)
5- réduction en Fe++ par la
ferriréductase, libération et sortie du Fer++ (DMT1)
6- transfert mitochondrial (transporteurtransmemb = mitoferrine) pour incorporation dans l’hème grâce à l’hème synthétase
7- retour de l’endosome à la membrane plasmique et libération de l’Apo-Tf
Apport de Fer via la Transferrine aux erythroblastes médullaires
1
7
6
4
5
3
2
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Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes
![Page 19: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/19.jpg)
Fe3+
Système Réticulo-Histiocytaire Rate-Foie-MO Erythrophagocytose
MacrophagesProtéolyse de la globine
Libération de l’hèmeFer libéré par Hème oxydase
Cycle journalier du Fer : Boucle de l’érythropoïèse
Sang périphériqueGlobules rouges
Transferrine plasmatique
Hémolyse des GR vie = 120 j
Moelle osseuseErythroblaste
Macrophages
Ferroportine
céruléoplasmine
25 mg/j
Selon besoin
25 mg/j
Ferritine
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Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes
![Page 21: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/21.jpg)
Captation du complexe Tf-Fe +++ circulant par le récepteur à la transferrine RTf 2
Libération du fer et relargage de la transferrine par un mécanisme homologue à celui décrit dans les érythroblastes
Mise en réserve dans les hépatocytes et dans les macrophages hépatiques
Sous 2 formes :
FERRITINE et HEMOSIDERINE
Apport de Fer via la Transferrine au foie
![Page 22: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/22.jpg)
glycoprotéine soluble , principale forme de stockage du Fer
FOIE (1/3) , RATE MO (macrophages) (1/3),MUSCLE (1/3)
macromolécule « cage » (24 sous-unités)
au centre 4500 atomes de Fer ferrique (Fe+++)
libération par système rédox Fe3+-> Fe2+
3 formes :
1-sans Fer, circulante (+/- hydrosoluble) :
apoferritine (reflet des réserves) : dosable
2-ferritine
3-dénaturées et agrégée en micelle = hémosidérine
fonction : réserve intratissulaire rapidement mobilisable
= transfert rapide à la transferrine (régulation)
FERRITINE
![Page 23: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/23.jpg)
HEMOSIDERINE
Même localisation tissulaire que la ferritine
Forme dénaturée de Ferritine Digestion lysosomiale d’agrégats de ferritine)
Visible en microscopie par la coloration de Perls au bleu de Prusse sur ce frottis de moelle : mise en évidence de grains verts qui entourent plus ou moins les érythroblastes = sidéroblastes
Réserve difficilement mobilisable
![Page 24: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/24.jpg)
Cycle journalier du Fer : Elimination
Pertes physiologiques journalière faible = 1 mg
urinaires : < 0,1 mg (+ si SN)
biliaires
desquamation (peau,phanères,muqueuse intestinale)=0,9 mg
Perte supplémentaire pour la femme
menstruation = 30 mg/cycle soit 1 mg/jNB : 1L de sang = 500 mg de Fer
![Page 25: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/25.jpg)
Régulation de l’homéostasie du Fer : senseurs et cibles
2 senseurs :
Réserve en Fer
Taux d’érythropoïèse
2 cibles :
Taux d’absorption = 10 % (1 mg/j) X2 au maximum
« signal régulateur des réserves »
Relargage par le MacrophageÉquilibre Délivrance <-> Réserve
« signal régulateur érythroïde »
![Page 26: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/26.jpg)
Système IRE/IRP
Transferrine
DMT1FerroportineHéphaestine/Céruloplasmine Hepcidine
Récepteur à la transferrine
HFE-B2m
Régulation de l’homéostasie du Fer : les acteurs
Mais restent des questions en suspens……..
Ce sont des facteurs humoraux ou membranaires :
![Page 27: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/27.jpg)
DMT1 Ferroportine
Transferrine
=> CS
Ferritine
Pôle entérocytaire Pôle basal
Diminution des réserves et/ou augmentation de l’érythropoïèse=> AUGMENTATION de l’ABSORPTION
![Page 28: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/28.jpg)
DMT1 Ferroportine
Transferrine
=> CS
Ferritine
Pôle entérocytaire Pôle basal
Diminution des réserves et/ou augmentation de l’érythropoïèse=> AUGMENTATION de l’ABSORPTION
Mécanisme(s) de régulation de sa synthèse :
inconnu
![Page 29: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/29.jpg)
DMT1 Ferroportine
Transferrine
=> CS
Ferritine
Pôle entérocytaire Pôle basal
Diminution des réserves et/ou augmentation de l’érythropoïèse=> AUGMENTATION de l’ABSORPTION
Mécanisme(s) de régulation de leur synthèse :
IRE/IRP
Hepcidine
HFE
![Page 30: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/30.jpg)
Diminution des réserves et/ou augmentation de l’érythropoïèse=> AUGMENTATION DU RELARGAGE PAR LES MACROPHAGES
Mécanisme(s) de régulation de leur synthèse :
IRE/IRP
Hepcidine
Système Réticulo-Histiocytaire Rate-Foie-MO Erythrophagocytose
MacrophagesProtéolyse de la globine
Libération de l’hèmeFer libéré par Hème oxydase
Ferroportine
céruléoplasmine
Ferritine
![Page 31: anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062417/551d9d80497959293b8b9720/html5/thumbnails/31.jpg)
Régulation INTRACELLULAIRE de l’homéostasie du Fer
: système IRP/IRE
IRE = Iron Regulatory Elementséquence nucléique présente en 5 exemplaires en5’ ou en 3’ d’un gène sensible au Fersite de reconnaissance spécifique de IRP.
IRP = Iron Regulatory Proteinsprotéine à centre Soufre-FerFixe 4 atomes de Fer-S = aconitaseniche pour le Fer intracellulaire en présence de Fer la protéine est saturée en Fer et ne peut se fixer à l’IRE
en absence de Fer l’IRP peut se fixer à l’IRE
4Fe-S
IRE IRE
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IRE
Blocage de la traduction de l’ARN m
= > expression régulée négativement
Stabilisation de l’ARNm et traduction favorisée
=> expression régulée positivement
IRE
Fixation IRP à l’IRE => Conséquences inverses sur l’expression du gène reconnu par IRP, selon que l’IRE se trouve en 5’ ou en 3’
5’
3’
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SYSTEME IRE/IRP : Conclusions
Si déficit en FER : IRP est désaturée, se fixe sur les séquence IRE Si IRE est en 5’ => bloque la traduction
ex FERRITINE (stockage)Si IRE est en 3’ => bloque la dégradation de l’ARN
ex RECEPTEUR à la TRANSFERRINE (erythropoïèse)
ex DMT1 (absorption intestinale)ex FERROPORTINE (absorption
instestinale)
Si excès de Fer : mécanismes inverses
Le contenu cellulaire en Fer régule la conformation des protéines IRP
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Régulation de l’homéostasie du Fer : Hepcidine
Hepcidine :•découverte après screening des gènes hyperexprimés lors d’une surcharge en Fer (2001) •synthétisée dans le foie•structure = polypeptide (25 AA)
•Rôle clé dans le métabolisme du Fer : bloque l’absorption du Fer alimentairebloque le relargage du Fer macrophagique
du foie
•Comment agit-elle ?•Quels sont les évènements qui favorisent son expression ?•Quel est le mécanisme de régulation de son expression ?
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Entérocytes duodénaux
Fe++
Fe++
Ferroportine
macrophage
Haephaestine
Fe+++
Ferroportine
Céruloplasmine
TF-FE+++
ApoTF
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Entérocytes duodénaux
Fe++
Fe++
Ferroportine
macrophage
Haephaestine
Ferroportine
Céruloplasmine
Foie
Hepcidine
L’Hepcidine inhibe l’absorption intestinale et le relargage du fer par les macrophages en inhibant la fonction d’export de la Ferroportine
Comment ?
L’Hepcidine se lie à la ferroportine, favorise son internalisation intralysosomiale => dégradation
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Synthèse hépatique
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Holotransferrine *
Senseur des réserves ou des besoins =
Fer circulant lié à la transferrine
Rôle dans la régulation de l’expression de l’Hepcidine
Récepteur à la Transferrine RTF-2 exprimés à la surface des hépatocytes
Expression indépendante de la [Fe] intracellulaire
Synthèse Hepcidine
Hépatocytes
RTF2
*Transferrine saturée en Fer
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Régulation de l’homéostasie du Fer : HFE
HFE : Rôle majeur dans la régulation de l’absorption
HFE est une molécule HLA de classe I. Elle capture le Fer au niveau de l’entérocyte de la crypte via un complexe (transferine/ RTf1/b2m/HFE)la libération du Fer va agir sur l’expression des gènes sensibles au système IRP/IRE => modulation de l’expression de certains gènes et notamment de la ferroportine et de DMT1migration et différenciation des cellules de la crypte vers les villosités => diminution de l’absorption :
plus la captation du Fer est grande dans la crypte, moins grande sera l’absorption du Fer dans les villosités.
muté dans l’hémochromatose de type 1 (C282Y) => pas de liaison avec la B2m => pas de capture du Fer au niveau de la crypte => pas de régulation de l’absorption => surcharge en Fer
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Régulation de l’absorption et du recyclage du fer par l’hepcidine, rôle de HFE(Dr Tertian/ erytropoïse et hémolyse/ internet)
4j
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Mutation des transporteurs connus
à l’origine d’ une hémochromatose :
Mutation DMT1
Mutation Hephaestine
Mutation de la céruloplasmine
Mutation HFE
Mutation Ferroportine
Mutation Récepteur de la Transferrine 2
Mutation Hepcidine
etc….
Modèles animaux transgéniques
Amélioration de la compréhension du métabolisme du Fer
=> Thérapeutiques ciblées
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Conséquences d’une carence en Fer
1 Diminution réserve tissulaire Dim FERITINE sérique
2 Augmentation TRANSFERRINEAugmenter l’ absorptionAugmenter la délivrance
Aug TRANSFERRINEAug CTF (capacité totale de fixation de la transferrine)
Dim CS < 16%
3 Dim des réserves médullaires Augmentation Récepteur à la transferrineDim sidéroblastose médullaire
4 Epuisement des réserves Dim FER SERRIQUE
5 Atteinte de l’ERYTHROPOIESE Dim Hb (ANEMIE)ANISOCYTOSEAug IDRMICROCYTOSE (VGM <80 fl)HYPOCHROMIE (TCMH <27 pg)Dim GR
6 Compensation de l’Hématopoïèse
Aug ERYTHROPOIETINEAug PLAQUETTESarrégénérative
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Erythropoïèse : Contrôle du nombre des divisions
cellulaires
• Entre le Proerythroblaste et l’erythroblaste acidophile > ou = 4 divisions (8 à 32 cellules)
• À chaque division => diminution du volume globulaire (VGM)
• Deux critères qui contrôlent la division cellulaire :– la maturité du noyau = densité de la chromatine
• seuil d’ADN atteint => division cellulaire– la maturité du cytoplasme = CCMH (concentration en Hb)
• seuil d’Hb atteint => arrêt des divisions
• Anomalie Hémoglobine => • microcytose par augmentation des divisions
cellulaires– Carence en Fer (Hb) (carence martiale)– Anomalie répartition du Fer (syndrome inflammatoire)– Anomalie Globine (thalassémie)
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Quels tests prescrire pour déceler une carence martiale ?
Tests actuellement utilisés en pratique médicale courante
Dosage de la Ferritine sérique :reflet fidèle et précis des réserves (1 mg de Ferritine = à 10 mg de Fer de
réserve) test le plus sensible et le plus spécifique peu de variabilité nycthémérale, inter-individuelle (par opposition au Fer)
dosage CRP utile pour déceler l’existence d’un syndrome inflammatoire
Détermination du Coefficient de Saturation de la Transferrine (dosage du Fer sérique et CTF de la transferrine)
reflet d’une erythropoïèse sidéropriveCS = Fer sérique X100/CTFCTF = capacité totale de fixation (dosage indirect ou direct =
transferrine)
ou
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Exploration d’une carence en Fer : test d’avenir
TRANSFERRINE ALBUMINE
FERRITINE OROSOMUCOIDE
RTf soluble
Carence Martiale isolée
AUG ++ Nale DIM-- Nale AUG ++
Syndrome inflammatoire
DIM DIM- AUG AUG Nale ou DIM
Insuffisance hépatiqueet/ou dénutrition et/ou déperdition
DIM DIM-- Nale DIM Nale
Carence Martiale +Syndrome inflammatoire
Nale ouAUG +/-
DIM Nale ou AUG +
AUG AUG ++
Carence Martiale +Insuffisance Hépatiqueet/ou dénutrition et/ou déperdition
Nale ouAUG +/-
DIM-- DIM Nale AUG ++
Carence Martiale + Syndrome inflammInsuffisance Hépatique
Nale DIM Nale Nale ou +/- DIM
AUG+++
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Diagnostic étiologique d’une carence martiale
1- Insuffisance ou défaut d’apport
nourisson (allaitement maternel, prématuré, gémellité)
anorexie
2- Augmentation des pertes :
saignements génitaux (règles normales = 12 à 15 mg de Fer/mois)
saignements digestifs
autres saignements (rares)
dons de sang chez la femme (400 ml = 200 mg de Fer)
hémolyses intravasculaires prolongées
3- Augmentation des besoins
grossesse (700 mg) / lactation (1 mg)/ adolescence
4- Malabsorption
gastrectomie/ antiulcéruex/lait+++/reflux biliaires/thé+++
anomalie du grêle proximal (atrophie villositaire, maladie coeliaque)
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Fin