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Antivirais
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Parasitas intracelulares obrigatórios
Material Genético – DNA ou RNA
Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácidonucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamentecom substâncias na superfície da célula.
Vírion
Especificidade viral
Não possuem paredecelular nem sistemasenzimáticos
Vírus
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Classificação dos VírusDNA vírus:•Herpes vírus (varicela, herpes)•Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite)•Poxvírus (varíola)•Papilomavírus (HPV)•Vírus da hepatite B•Bacteriófagos
RNA vírus:oRetrovírus (HIV, SIV, HTLV I e II)oOrtomixovírus ( Influenza)oVírus da hepatite A, C e DoVírus da febre hemorrágica (dengue, hantavírus, Ebola)oVírus da raiva
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Replicação de Vírus DNA
Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Replicação de Retrovírus - RNA
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CARACTERÍSTICAS DESEJADAS:
Amplo espectro
Inibição completa da replicação viral
Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema
imune do hospedeiro
Toxicidade mínima
Atividade frente a mutantes resistentes
ANTIVIRAIS
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Atuação dos agentes antivirais:
Inibição da fixação, penetração e liberação do
material genético viral.
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Inibição da tradução do RNAm viral
Inibição da transcriptase reversa
Inibição das proteases
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De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) | doi:10.1038/nrd2175
H1N1
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Amantadina / Rimantadina1966 / 1995
baixas [ ] inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da hemaglutinina
(HA) viral ao ácido siálico da membrana celular)
altas [ ] liga a proteína M2, bloq
transferência de prótons e inibe a pH endossomal necessária ao
desnudamento e ou maturação viral
Influenza e Hepatite C crônica
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Inibidores de Neuraminidase
inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da
hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da membrana
celular)
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Fator antiviral natural.
Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em bactérias por técnicas de recombinação genética.
Tipos: , e - apenas o é utilizado em infecções virais.
Liga em receptores de superfície em células infectadas – inibe transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o processamento das proteínas e a maturação viral.
Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilomavírus, herpes e câncer (sarcoma de Kaposi).
Interferons
RAM febre, cansaço, cefaléia, mialgia, DMO, exantema, alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites
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Inibe a penetração, desnudamento, síntese
do RNAm, tradução e liberação.
Interferon alfa
Interferon alfa peguilado
• Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN.
• Lentifica a absorção.
• Aumenta a meia – vida.
• Reduz o clearance.
• Doses menos frequentes (1x por semana).
• Alto custo.
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Fármacos que atuam na replicação do DNA / RNA viral
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Estrutura dos ácidos nucléicos
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Nucleosídeos de DNA
Nucleosídeos de RNA
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Fármacos inibidores da DNA polimerase
Uridinas – análogos da timidina, inibem vírus DNA (herpes vírus, poxvírus e citomegalovírus (CMV)
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Fármacos inibidores da DNA polimerase
Aciclovir (1982)
- Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus (herpes labial, varicela, herpes zoster)
Uso clínico:
•Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores /
radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a
reativação vírus latente• Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus
herpes simples
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Aciclovir
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Análogos do Aciclovir
Éster L-Valil do aciclovir
Pró-fármaco do aciclovir
Eficácia semelhante
Efeitos indesejáveis mínimos: náusea, diarréia, cefaléia
mais tóxicomais ativo frente a CMV, EB,mutantes resit. a aciclovirImunodeprimidosTempo de ação mais prolongado Depressão de medula óssea e potencial carcinogênico
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Análogos do Aciclovir
Pró-droga éster diacetil 6-desoxipenciclovir
Rapidamente convertido em penciclovir
Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV
Metabólito ativo do
fanciclovir
Uso tópico na herpes
labial recorrente
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Análogo da citosina
Inibe a DNA polimerase
Nefrotóxico
Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico)
Retinite por CMV em soropositivos (IV)
Cidofovir
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Ribavirina
o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.
o Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes.
o Mecanismo de ação – altera os reservatórios de
nucleotídios virais e interfere com a síntese de
RNAm.
o Teratogênica e embriotóxica em animais.
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Foscarnet
o análogo do pirofosfato desenvolvido 70 - não
necessita ser fosforilado
se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA polimerases
o Uso clínico: Herpes vírus, CMV e o HIV.
o Nefrotóxico.
o Venda restrita hospitalar.
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Fármacos Anti-retrovirais
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AIDS
Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.
http://www.contraboli.ro/stuff/p/epidemia-hiv.png
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HIV HIV-1 / HIV-2
Mecanismo de infecção
Mutações
Janela imunológica
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Terapia Anti-HIV Coquetel 3 ou mais fármacos (HAART) Brasil – atualmente 17 fármacos
a disposição, sendo 09 de produção nacional
Eficácia (80-85%)
Contras:
• Resistência ao(s) fármaco(s)
• Vários comprimidos por dia
• Reações adversas significativas
• Frequente abandono do esquema
posológico (ADESÃO)
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1ª fase: fármacos específicos
2ª fase: infecções oportunistas(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF
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Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).
Análogo da timidina
Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus
Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH
Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia
Zidovudina (AZT)
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![Page 33: Antivirais. Parasitas intracelulares obrigatórios Material Genético – DNA ou RNA Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácido nucléico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062302/570638691a28abb823903b1f/html5/thumbnails/33.jpg)
ZidovudinaAzidotimidina
ZalcitabinadidesoxiCitidina
DidanosinadidesoxInosina
pirimidinas purina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
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NUCLEOSÍDICOSNUCLEOSÍDICOS
Zidovudina (AZT) – timidinaEstavudina (d4T) – timidinaAbacavir (ABC) - guanosinaLamivudina (3TC) - citosinaZalcitabina (ddC) - citosinaDidanosina (ddI) - adenosina
(NUCLEOTÍDICO) (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF -
guanosina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
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EFEITOS ADVERSOS
* Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, dor-de-cabeça e insônia.
Inibidores da Transcriptase Reversa NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICONUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO
Sintomas leves*
Neuropatia Pancreatite Acidose lática
Síndome de hipersensibilidade
Flatulência
Zidovudina x xDidanosina x x xEstavudina x xZalcitabina x xLamivudina xAbacavir xTenofovir x
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36
Próximoantiviral
que foi
desenvolvido??????????
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Ligação
direta
à
enzima
ALTERAÇÃO CONFORMACIONA
L
Resistência cruzada.
Atuam só no HIV-I.
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
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Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Nevirapina (NVP) - 1996• infecções por HIV resistente a AZT• Uso em combinação com AZT e DDI• Aumento nas células CD4
Efavirenz (EFZ)• Uso em combinação com indinavir• Aumento nas células CD4
Delavirdina• Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em estudo clínico fases II e III
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Aspectos farmacocinéticos
CYP3A4
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INDUTOR
INIBIDOR
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
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Efeitos adversos:
Teratogenicidade
Síndrome de Stevens-Johnson
Sintomas neurológicos
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS daNÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
alergia com eritema, lesão da conjuntiva e mucosa bucal e necrólise epidérmica
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Inibidores de Protease
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Proteases aspárticasAlta especificidade pelo HIV
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Inibidores da ProteaseEfeitos adversos:Efeitos adversos:
Lipodistrofia
Distúrbios gastrintestinais
Intolerância a glicose
Resistência a insulina
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Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).
Grupo farmacológico 1.ª escolha 2.ª escolha
Dois inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeoZidovudina+Lamivudina
Estavudina+Lamivudina
Inibidor de transcriptase reversa não-análogo de
nucleosídeoEfavirenz Nevirapina
Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir
Profa. Cláudia Maria Oliveira SimõesCIF/CCS
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Enfuvirtida (subcutâneo)
• Ativo contra HIV-1
• Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral,
impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a
fusão entre as membranas celular e viral
INIBIDORES DE FUSÃO
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Novas perspectivas
Inibidores de integraseInibidores de integrase
RaltegravirRaltegravir (MK 0518)
Souza e AlmeidaQuim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-372, 2003
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Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo 2008
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Novas pesquisas
Vencer resistência viral
Favorecer melhor adesão ao tratamento
Doença letal
doença controlável
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OBRIGADA