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ASPETTI IMMUNOLOGICI
NELLA DGS
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ETA’ ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O SENZA DIFETTO CARDIACO
European J Ped Nov 2004
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ETA’ <2
ETA’ 2-18
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ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI DGS
Aplasia-Ipoplasia Timo
differenti alterazioni immunologiche(normale profilo, immunodeficienza combinata grave)
20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano difetto cardiaco
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DGS COMPLETO
• RARO (0,5-1%)
• SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata)
• Trapianto di timo
• Trapianto di midollo osseo
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DGS PARZIALE
- Frequente
- valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria
- Difetti anticorpali variabili
- Autoimmunità
- Terapia variabile
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CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA
linfociti T CD3/CD4/CD8
proliferazione linfocitaria in vitro
CD45RA, TREC
TCRBV
linfociti T CD3/CD4/CD8
/N proliferazione linfocitaria in vitro
DGS Completi DGS Parziali
DGS linfociti T e funzionalità nella norma
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-Asintomatici
- Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e basse vie respiratorie
-Altre infezioni (rare) (parotiti ricorrenti,infezione da papilloma virus,mastoiditi, osteomielite)
Manifestazioni cliniche in pDGS
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FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL’ INSORGENZA DI INFEZIONI NELLE DGS
•Immunodeficit/Allergie
•Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea, atresia coane)
•Reflusso gastroesofageo
•Malattia cardiaca
•Scarsa nutrizione VALUTAZIONE ORL
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OTITI RICORRENTI
!!! OTITI
VALUTAZIONE ORL
VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA
immunodeficit
Anomalie anatomiche
•Funzionalita’ uditiva e tubarica•Patologie malformative craniofacciali
•Ipertrofia adenoidea: adenoidectomia
allergia
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DGS e Autoimmunità
Manifestazioni autoimmuni (10%)
• NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T
T regolatorie CD4+CD25+
Sullivan KE, 2002
ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni
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• Autoanticorpi
• Artrite reumatoide giovanile
• Trombocitopenia (Bernard-Soulier)
• Anemia emolitica
• Tiroidite
• Fenomeno di Raynaud
• Orticaria
• Vitiligo
• Psoriasi
• RA corea
• Cerebellite?
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003
AUTOIMMUNITA’
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•I VALORI DEI LINFOCITI T SONO DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER ETA’ (> INFANZIA)
TUTTAVIA
• I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO PREDITTIVI DELLE INFEZIONI
Sullivan K 2001
LINFOCITI T NEI DGSp
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SPECTRATYPING
Amplificazione delle famiglie TCRBV attraverso l’analisi della lunghezza dei diversi segmenti CDR3 del TCR
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ALTERAZIONI TCRBV CD4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% a
ltera
zion
i TC
RB
V
Pazienti
T0T1
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ALTERAZIONI TCRBV CD8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% a
ltera
zion
i TC
RB
V
Pazienti
T0T1
ID
K
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Studio del repertorio T in DGSp
• maggiore frequenza di alterazioni del repertorio pazienti DGSp (Sullivan 2004, Pierdominici 2003)
• Miglioramento nel tempo• Correlazione tra alterazioni TCR e rischio di
infezioni alterazioni TCRBV nei bambini con infezioni ricorrenti
• L’ipotesi che le alterazioni del repertorio T evidenziate siano principalmente il risultato di un’alterata funzione timica è avvalorata dalla diminuzione delle cellule T naive e dei livelli dei TREC
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COMPARTIMENTO CELLULARE
linfociti CD3/CD4/CD8 NK, B
FENOTIPO NAIVE/ TREC
CD4 CD25
(Test di proliferazione linfocitaria N/)
Repertorio T alterato
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
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COMPARTIMENTO UMORALE
Ipo-ipergammaglobulinemia IgG
IgA, IgM
sottoclassi
anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo)
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
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B MEMORY
B memory CD27+ IgM+•Risposta primaria•Antigeni polisaccaridi (pneumococco)
B memory CD27 IgM+IgD+•Rapida attivazione •Class switch•Ipermutazione somatica •elevata produzione di anticorpi ad alta affinita’
Una riduzione di questa popolazione linfocitaria è
stata riscontrata in pazienti affetti da
immunodeficienza primitiva e secondaria (CVID, HIV ,
SCID sottoposti a trapianto)
Riduzione dei B memory in pDGS
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B memory nei DGSp
CD22+ CD27+ B memory
8,9
15,3
0
5
10
15
20
25
30
frequency of positive in total B cell
Patients Controls
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IgM memory
5
10
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
frequency of IgM memory B cells
DGSD+27+
Ctr D+27+
media DGS
media ctr
ii
B MEMORY IgM+
p<0,05
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Riduzione dei valori di linfociti B memoria circolanti
CD27+ IgM in pDGS rispetto ai controlli è significativa
(p<0.05).
L’alterazione a carico della sottopopolazione CD27+ B
memoria potrebbe contribuire all’aumentata suscettibilità
alle infezioni nei pDGS
Difetto B ? - fattori esterni che influenzano la maturazione dei
B
- un difetto B intrinseco
CONCLUSIONI
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ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE
•Emocromo
•Sottopopolazioni linfocitarie T •Proliferazione linfocitaria•Studio repertorio
•Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi•Isoemoagglutinine•Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini)•autoanticorpi•Studio maturazione linfociti B
TT
BB
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TRATTAMENTO
• PROFILASSI ANTIBIOTICA
• TRATTAMENTO ANTIBIOTICO
• Immunoglobuline
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VACCINAZIONI
Si consigliano :
• vaccinazione antiemofilo
• vaccinazione antipneumococco
• vaccinazione meningococcica (ceppo C)
Valutazione immunologica completa prima di effettuare vaccinazioni con virus attenuati
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CONCLUSIONI
protocollo di diagnosi e terapia
approccio multidisciplinare
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Età< 1 anno 2-6 anni 6 -18 anni
Difetto cardiaco Difetto cardiaco Difetto cardiaco
A-ipoplasia timoImmunodeficienzaInfezioni ricorrenti
Infezioni ricorrenti(> otiti)Immunodeficienza
Infezioni ricorrentiAutoimmunità
ipocalcemia ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo
Problemi nutrizionali
Problemi nutrizionali
palatoschisi Insuf-velofaringeaDisturbi linguaggio
Insuf-velofaringeaDisturbi linguaggio
Ritardo psico-motorioDisturbi del comportamento
Disturbi del comportamentoDifficoltà di apprendimento
Altre malformazioni Altre malformazioni Altre malformazioni/scoliosi
Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico Aspetto fenotipico