Download - Aula de Biologia Molecular III
MUT AÇÃO GÊ NI CA
✔alteração permanente e herdável na estrutura do
material genético✔pode acarretar mudança fenotípica✔potencial fonte de variabilidade genética nas
populações✔proporciona entendimento dos processos
bioquímicos básicos da expressão gênica e do
desenvolvimento♦mutações espontâneas: erros na replicação do
DNA, lesões espontâneas, elementos genéticos de
transposição•mutações induzidas: exposição a agentes mutagênicos
quantidade aumentada
se instável, quant. reduzida
Mutações na região codificadora
Mutações nos domínios reguladores
Proteína anormalProteína com estrutura normal
Quant . reduzida
Perda da função (grande maioria)
Ganho da função (infrequente)
Nova propriedade (infrequente)
Mutação
Patologia
A base molecular das mutações gênicas
♦Substituições de um só par de base
(mutações de ponto)
• Transições e transversões
• substituições de base sinônimas: mutações de sentido trocado - substituições não sinônimas - ou sinônimas
• mutações sem sentido - códons
finalizadores prematuros• mutações de emenda do RNAm (splice)
CCT GAG GAGHemoglobina A
Hemoglobina S
Pro Glu Glu
CCT GTG GAG
Pro Val Glu
5 6 7Códons
Glu - aminoácido com carga negativa
Val - aminoácido hidrofóbico
MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO
♦Inserções e Deleções
•mutações com mudança de matriz de
leitura (adição ou deleção de 1 ou
poucos nucleotídeos)
•expansões de repetições de
trinucleotídeos
•crossing-over desigual - grandes
deleções e duplicações
•inserção de elementos repetidos
(transposons)
Padrão de processamento normal da β-globina:
5´ 3´
sítio doador aceptor
exon 1 exon2 exon 3
intron 1
intron2
GT AG GT AG
Substituições de emenda do RNA
Mutação de emenda do RNA exon 12 / intron 12 do gene
exon12 intron12alelo normal da HEXA...CCAGGCTCTG gtaagggt....
alelo de Tay-Sachs........CCAGGCTCTG ctaagggt...sítio de emenda ausente
(omissão do exon 12)
Ge n e d a He x o s a min id a s e A - d o e n ç a d e T a y - S a c h s
1 2
1 2
2 211
Grandes deleções e inserções
Crossing-over desigual entre cromátides-irmãs ou
cromossomos homólogos
➨ Hemoglobinopatia: Hb Gun Hill = β globina com
deleção de 15 nt e proteína com deleção de 5 aas
90 95 96.......AGT GTG CTG CAC TGT GAC AAG CTG CAC.......GAC AAG CTG CAC GT G......................
95 9690 96
Hb Gun Hill β 91-95 ...... AGT GTG CTG CAC GTG.....
ψα1 α1
ψα1
ψα1
ψα1
α1α2
α2 α1
α2 α2 α1
causa molecular das α-talassemias -
pareamento homólogo e crossing-over
desigual
pareamento
Crossing-over
replicação normal
fita recém-sintetizada
CAG CAG CAG
GTC GTC GTC
inserção
: derrapagem CAG CAG
da fita recém-sintetizada GTC GTC GTC
deleção
: derrapagem CAG CAG
da fita parental GTC GTCGTC
CAG
1 2 3
1 2 3
2 31
1 2 3
5’
3’
3’
5’
3’
5’
3’
5’
1 2
2 31
✔ Exemplos de doenças neurodegenerativas associadas a
expansões de repetição de trinucleotídeos:
Doença seqüênciarepetida
tamanhonormal
mutaçãocompleta
Herança dogenitor
síndrome do X-frágil (CGG)n 6 - 52 200 ->2000 Através damãe
distrofia miotônica (CTG)n 5 - 37 100 -milhares
Através damãe
doença de Huntington
(CAG)n 6 - 34 37 - >100 Comumatravés do
paiataxia espinobulbar (CAG)n 11- 34 40 - 62 Comum
através dopai
Ataxia de Friedreich (GAA)n 7 – 22 200- >900 AR: ambosgenitores