Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes.
Sergio UribePrograma de Doctorado en Ciencias MédicasFacultad de MedicinaUniversidad Austral de Chile
Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J,
Warnock DG; BEAM Study Investigators.
N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.
Antecedentes
Bardoxolone (RTA402 – CDDO-methyl ester)
Triterpenoide sintético (deriv ac linoleico)
Antioxidant inflammation modulator (AIM)
Induce Nrf2-Keap1 pathway
Kim HJ, Vaziri ND. Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress and inflammation in chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Mar;298(3):F662-71.
Utilizado en estudios anticancer
Estudios fase I mostró reducción niveles séricos de creatinina con aumento eGFR
Aumentos acentuados en pacientes con CKD
Fase IIa
N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00811889
Tipo: intervencional
Diseño
Asignación aleatorio estratificada x riesgo (eGFR, ACR, HG)
Endpoint seguridad/eficacia
Modelo de intervención brazos paralelos
Enmascaramiento doble ciego
Objetivo primario tratamiento
Condiciones CDK, D2, ND
Control Placebo
Droga Bardoxolone Methyl RTA402 oral, diaria
Reclutamiento
Inclusión
– Pac >18a con diabetes tipo 2 y eGFR 20-45 ml/min per 1.73 m2
– En tto con dosis estable de ACE inhibitor, ARB, o ambos x 8 sem
Exclusión
– Diabetes tipo 1
– Enfermedad renal no diabética
– Hemoglobina glicosilada >10%
– Disfunción hepática
– CVD 3 meses previos
Procedimientos
Resultado principal
∆eGFR entre BM/Placebo a las (1) 24 y (2) 52 semanas
Resultados exploratorios
∆eGFR acumulativos
∆ creatinina sérica, urea, P, ac úrico, Mg, K, H2CO3, HemoGlic, PTH
Análisis estadístico
55 p/grupo (90% potencia, α 5% ∆eGFR 4.33±5.77 ml/min 1.73m2)
Atrición 25%
ANOVA de medidas repetidas post-hoc Dunnet
Kaplan-Meier
Resultados
Resultados
Resultados 2
Resultados 3
Resultados 4
Resultados 4
Discusión
Cambios eGFR al corto plazo (12 semanas) seguidos de mantención a largo plazo
Mejoraron niveles de ácido úrico, P y Mg
Falta de correlación entre p° y eGFR
Elevación transitoria de amino-transferasa fue asintomática y se resolvió sin retiro de droga
La confirmación de beneficios clínicos requerirá estudios clínicos de largo plazo y con resultados de medidas clínicas
Análisis
Grupo ARR [95% IC] NNT [95% ic]
Placebo
25 mg BM 7% [-5.5%, 19.96%] 17.7 [5.0, Inf]
75 mg BM 7% [-5.5%, 19.96%] 17.7 [5.0, Inf]
150 mg BM 12.66% [-0.36%, 25.67%] 7 [3.9, Inf]
Cambio
Grupo ARR [95% IC] NNT [95% ic]
75 mg BM 3.51% [-14.61%, 21.62%] 28 [4.6, Inf]
150 mg BM 2.79% [-15.43%, 21.01%] 35 [4.8, Inf]
Disminución 25% eGFR
http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/nntcalc.pl
Fase 3
Estudio multicentro, doble ciego, placebo
Medida clínica: ESRD o CVD
1600 pacientes 4 CKD (eGFR 15 – 30 ml/min/1.73m2) y diabetes tipo 2
Resultados esperados 2013
Putative activators of Nrf2Astaxanthin
Bardoxolone methyl
Caffeic acid phenethyl ester
Celastrol
Curcumin/dimethyl curcumin
Diallyl sulfides
Dimethyl fumarate
Ebselen
Ferulic acid
γ-Tocopherol
Oltipraz
Resveratrol
Sulforaphane
Tertiary butylhydroquinone
Nature Reviews Nephrology 7, 552-553 (October 2011) | doi:10.1038/nrneph.2011.114
Gracias!
extras
150 mg
75 mg
Injuria renal
Reducción n de nefronas
Hipertensión sistémica
Aumento p capilarintraglomerular
FIBROSIS
BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652—659, 1982
DIABETES
Brenner BM Kidney International, Vol. 23 (1983), pp. 647—655
BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652—659, 1982
Glomerular capillary plasma flow rate (QA)
Mean glomerular transcapillaryhydraulic pressure difference (P)
Nrf2
http://web.jhu.edu/sebin/n/r/Nrf2_chart_sm.png
Nature Reviews Cancer 3, 768-780 (October 2003)