1èreConférenceInternationalesurlesMécanismesetConséquencesdesTranslocationsChromosomiques
danslesCancers
BILAN
ErikaBrunetThomasMercherLudovicDeriano
CONTEXTE
Le 1er congrès scientifique international intitulé « Mechanisms and
consequencesofchromosomaltranslocationsincancer»s’esttenuàl’Institut
Pasteur à Paris du 20 au 21 Mai 2019. Il a réuni des experts scientifiques
nationaux et internationaux pour discuter des avancées sur notre
compréhension des translocations chromosomiques, un type de mutation
retrouvée largement dans la plupart des types de cancer et fréquemment
associéesàunmauvaispronostic.
L'objectif était de combiner des présentations des experts reconnus
mondialement mais également de jeunes chercheuses/chercheurs et de
favoriser les discussions dans le but de générer de nouvelles idées et
opportunitésdecollaborationsscientifiques.
Cecongrèsaétéunsuccèscarplusde70participantssesontretrouvéspour
échangerleursavancéesdansledomaineaussibienautraversdeprésentations
oralesquedeposters.Pendantces2jours,denombreusesinteractionssesont
crééesentrechercheurscommeenatémoignélesuccèsdesdifférentessessions
posters.
La thématique du congrès a été largement couverte allant des aspects
moléculaires des translocations chromosomiques, des conséquences
oncogéniquesdecelles-cijusqu’auxapplicationsthérapeutiquespotentielles.
FAITS MARQUANTS PremièresessionLe congrès s’est ouvert, avec la première session portant sur l’origine et les
mécanismes de formation des translocations, par une conférence plénière
d’AndréNussenzweigduNationalCancerInstituteauNIH(USA)etquiaexposé
ses travaux récents sur le mécanisme de formation de translocations
chromosomiquesaprèscassureparlaTopoisomérase2.Cetravailmontreque
l’apparition de translocations résultent de ces cassures qui se produisent au
niveaudesitesded’attachementdescohésinesetenprésencedetranscription
active.Cetteétuderévèleunmécanismeoriginalquiexpliquel’apparitiondeces
réarrangementspotentiellementoncogéniques.
Ensuite,Bernard Lopezde l’InstitutGustaveRoussy (Villejuif) a présentéune
étude portant sur l’impact de la protéine Rad51 (protéine impliquée dans la
réparation de l’ADN) sur l’instabilité génomique générée par recombinaison
non-homologue.Lapremièresessionaétécomplétéeplustarddanslamatinée
paruneconférencedeJacquelineJacobsdu«NetherlandsCancer Institute»
d’Amsterdam qui a présenté ses travaux sur l’instabilité génomique liée à
l’extrémité des télomères et l’importance des mécanismes qui assurent leur
protection. Ces trois exposés ont permis à l’audience de comprendre
l’importancedubonfonctionnementdessystèmesderéparationdel’ADNdans
lastabilitégénomiqueetdonclapréventiondel’apparitiondestranslocations
chromosomiques.
Deplus,lorsdecettesession,nousavonsassistésà4conférencessélectionnées
à partir de résumés portant sur les aspects moléculaires de formation des
translocationsetprésentépardejeuneschercheursetchercheuses.
DeuxièmesessionLa deuxième session portant sur la modélisation des translocations
chromosomiques pour comprendre l’oncogenèse s’est ouverte avec une
conférence plénière deMaria Jasin du « Memorial Sloan Kettering Cancer
Center»deNewYork(USA)quiarécapitulélesmodèlesobtenusàpartirdes
techniques d’édition du génome comme les CRIPSR/Cas9 qui permettent
d’obtenir des modèles cellulaires de translocation pertinents. Elle a
particulièrementdétaillédesrécentsmodèlesobtenuspourdessarcomesqui
portent la translocation EWSR1-WT1 retrouvée dans les tumeurs
desmoplastiques à petites cellules à partir de cellules humaines souches
mésenchymateuses.
DirkHeckl de l’HannoverMedical SchooldeHanovre aprésentéunnouveau
modèledeleucémieinduiteinvivoenrecréantspécifiquementlatranslocation
t(11;19) retrouvée dans les LeucémiesMyéloides Aiguës (LAM). Là encore, 3
présentations courtes sélectionnées ont ponctué cette sessionmontrant des
résultats obtenus à partir de différentsmodèles. Cette session amontré les
récentesavancéesdansledomainedelamodélisationdel’oncogenèseliéeàla
formationdetranslocationsoncogéniqueset lespotentiels thérapeutiquesde
l’utilisationdecesmodèlespertinents.
SessionPosters
Aprèsladeuxièmesession,touslesparticipantssesontretrouvésautourd’une
sessionpostersquiapermisdesinteractionsentredifférenteséquipesàlafois
autour des affiches présentéesmais également autour de discussions sur les
différentesconférencesprésentéesdanslajournée.
TroisièmesessionLatroisièmesessionportantsurlesaspectsthérapeutiquesdestranslocations
chromosomiquesaétéouverteparHuguesdeThéduCollègedeFrance(Paris)
quiafaitunhistoriquedesbasesmoléculairesetdesthérapiespourlaleucémie
aiguë promyélocytaire (caractérisée par des oncogènes de fusion impliquant
RARA, comme PML-RARA) et en particulier sur le mode d’action de l’acide
rétinoïque et l’arsenic et leur activité sur les corps PML qui contrôle les
mécanismesdesénescencecellulaire.
Ensuite, Stefan Fröhling du National Center for Tumor Diseases (NCT)
d’Heidelbergaprésentélesoncogènesdefusionsretrouvésdanslessarcomes
etlepipelinededétectiondestranscritsdefusionmisenplaceauseinduNCT
danslecadredesdiagnostiquescliniques.Ilafinalementprésentéetdécritde
nouveauxoncogènesdefusionretrouvésdanslessarcomesagressifs.
Constance Bonifer de l’University of Birmingham (UK), sur la base d’études
genome-wide, a évoqué le rôle des réseaux de régulation transcriptionnelle
induitspardesprotéinesdefusionleucémiquesnotammentRUNX1-ETOdans
les leucémies aiguësmyéloïdes. Cet exposé a permis demettre en évidence
l'importance de développer des approches de modélisation bioinformatique
pourmieuxcomprendrelesaltérationsglobalesimposéesparlesoncogènesde
fusion.
YunHuang, duKinderspitaldeZurich,qui aprésenté les récents résultatsdu
laboratoiredeJPBourquinsurlaleucémieincurableliéeàlatranslocationTCF3-
HLF,incluantuneanalyseintégréedelocalisationdelafusionsurl'ADNsurdes
régulateursrégulatricedelatranscriptiondetypeenhancersetdesinteractants
de la fusion. Une possibilité de cibler cette fusion avec des inhibiteurs de
l'acétyltransférase p300 a ainsi été proposée. La conférence de clôture a été
tenueparOlivierDelattredel’InstitutCurieetspécialisteduSarcomed’Ewing,
tumeurs caractérisées par la formation d’une translocation chromosomique
entrelegèneEWSetungèneETS.Lorsdecetteconférence,ilarésuméaussi
bien lesaspectsmoléculaires (marquesépigénétiques)deces tumeursque le
processusd’oncogenèseliéàlaformationdecettetranslocationspécifique.
Remisededeuxprix«meilleuresprésentationsjeuneschercheurs»
Untempsfortdecesrencontresaétélaremisededeuxprixpourlesmeilleures
présentations aux jeunes chercheurs à Henrike Goethe du I’Institute of
Molecular Biology de Mainz (Allemagne) pour sa conférence sur "Spatial
chromosomefoldingandactivetranscriptiondriveDNAfragilityandformation
ofoncogenicMLLtranslocations"etàLauraJamrogduCentredeRechercheen
Cancérologie de Toulouse (France) pour sa présentation de "PAX5-ELN
oncoproteinpromotesmultistepB-cellacutelymphoblasticleukemiainmice".
ENRESUME
Les exposés sur 2 jours ont permis à la fois des présentations détaillées des
découvertesrécentesenmatièrederecherchesurlesmécanismesconduisantà
l’apparitiondetranslocationschromosomiquesdanslescancersetnotamment
lescellulessouchesducancer,lerôledestranslocationschromosomiquesdans
l’oncogenèseetleurpotentielcommeciblethérapeutiquemaiségalementdes
temps de discussion privilégiés entre les intervenants et l'audience. Cette
conférenceasoulignél’importancedelathématiquequipourraitbientôtaboutir
àdestransformationsenprofondeurdanslaconnaissanceetlapriseencharge
descancers.
PERSPECTIVE
Les retours des participants ont montré leur enthousiasme vis à vis de la
thématiquespécifiquedececongrèsavecunefortedemandepourrenouveler
cette conférence tous les 2 ans. Nous anticipons donc l’organisation d’une
secondeéditioncourant2021.
Annexe1:Meetingwebsite
http://www.chromotransloc2019.conferences-pasteur.org/
Annexe2:Programmescientifique
Annexe3:Diapositivesprojetéespendantlesintermèdes