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7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)

1/48

ENFERMEDADESENFERMEDADESMITOCONDRIALES:MITOCONDRIALES:

PATOLOGA DE LA CADENAPATOLOGA DE LA CADENA

RESPIRATORIARESPIRATORIA


2/48

Distribucin celular de las mitocondrias

lnea celular neuronal

lnea celular Schneider SL2

espermatozoide

Rojo: mitocondria

Verde: actina

Azul: ncleo

Verde: mitocondria

Rojo: microtbulos

Azul: ncleo

Clula epitelial de

mamfero en cultivo

Clula de hgado

de rata en cultivo

Verde: mitocondria

Azul: ncleo


3/48

Biognesis mitocondrial

Proliferacin Diferenciacin

Astrocitos Msculo

cardacoGlndula

suprarrenal

Glndula suprarrenal

(zona fasciculata)

Glndula

pinneal


4/48

matrizcrestas

Espacio

intermembranosomembrana

interna

membrana

externa

Ultraestructura mitocondrial

Elongacin de Acidos Grasos

Desaturacin de A.grasos

Sntesis de fosfolpidos

MAO

Oxidacin de Acidos grasos

Ciclo de la Urea

Ciclo Acidos Tricarboxlicos

Metaboliso del tD!A

"iru#ato Des$idrogenasa

Transporte electrnico

%osforilacin Oxidati#a

Transporte


5/48

Complejo VComplejo I Complejo III Complejo II Complejo IV

citrato

isocitrato

-Ketoglutarato

succinil CoAsuccinato

fumarato

malato

oxalacetato

acetil CoA

CO2+ 2H+

CO2+ 2H+

2H+

NADH+H+

NAD+ ciclo de KrebsNADH+H+

NAD+

CITOSOL

CitC

(FE-S)

FADFMN

(FE-S) UbCoQ

(FE-S)

b

NADH+H+Succinato

a-Cu

a3-Cu

1/ 2 O2 H2O

cidos grasos

cidos grasos

Piruvato

Piruvato aminocidos

aminocidos

Carbohidratos

Acetil CoA

MMI

MMEE.I.

2H+

NAD+

H+H+H+H+H+H+ H+H+H+H+H+ H+ H+H+ H+H+H+H+H+H+H+ H+H+H+

H+ H+ H+H+

H+H+

H+H+

ADP + Pi ATP

Lactato

UbCoQ


6/48

!D&

!D'

!D(

!D)*

!D)

!D+!D,

CO-

CO--

CO---AT"asa,

r!A

&'S

r!A&,S

"$e

/al

*eu 0UU.1

-le

f 2MetGln

Ala

Asn

C3s

T3r

Ser0UC!1

Asp*3s

Gl3

Arg

4is

Ser 0AG51

*eu0CU!1

Glu

"ro

T$r

6UC*E 2 D

CADE!A

"ESADA

CADE!A

*-GEA

O*

O4

AT"asa7

mtDNA

Trp

C3t.b


7/48

- Molcula circular covalentemente cerrada

- r!anizacin !nica mu" compacta

- #di!o !entico propio

- $emiautnomo

- #odifica nicamente su%unidades &'$

(t*+As r*+As)

#aractersticas del

!enoma mitocondrial


8/48


9/48

mtDNAATP

Seales externas

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

I

II

III

IV

V

Genesestructurales

OXPHOS

Genes deensamblajeOXPHOS

surf-1sco2

Genes delmetabolismo del

DNA

helicasa

pol

Thymidinephosphorylase

ADP+Pi

Comunicacin ncleo / mitocondria


10/48

!D&

!D'

!D(

!D)*

!D)

!D+!D,

CO-

CO--

CO---AT"asa,

r!A

&'S

r!A&,S

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*eu 0UU.1

-le

f 2MetGln

Ala

Asn

C3s

T3r

Ser0UC!1

Asp*3s

Gl3

Arg

4is

Ser 0AG51

*eu0CU!1

Glu

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T$r

6UC*E 2 D

CADE!A"ESADA

CADE!A

*-GEA

O*

O4

AT"asa7

mtDNA

Trp

C3t.b


11/48

Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial

mtTFARNApol

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

DNA

CSBs

D-loop

OH

H1H2

L

mtTFB


12/48


RNApolB

A

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

DNA

CSBs

D-loop

OH

H1H2

L


13/48


BA

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

DNA

CSBs

D-loop

OH

H1H2

LRNApol


14/48


cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

DNA

CSBs

D-loop

OH

H1H2

L

BA


15/48


cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

DNA

CSBs

D-loop

OH

H1H2

L RNApolB A

RNA5


16/48


5

3

TASs

IIIIII

CSBs OH

L

RNA5

5

RNApolB A

H1H2


17/48


5

3

TASs

IIIIII

CSBs OH

L

RNA5

5

RNApolB A

H1H2


18/48

Replicacin del DNA mitocondrial

Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

KD

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs

D-loop

OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V


19/48


Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

KD

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs

D-loop

OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V

5RNA

3


20/48


Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

KD

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs

D-loop

OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V

RNAsa MRP

5RNA

3


21/48


Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

K

D

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs

D-loop

OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V

RNAsa MRP

5RNA DNA


22/48


Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

K

D

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V

DNARNA


23/48


Complex III

Complex IV

Complex V

Ribosomal RNA

Complex I

D-loop

12S rRNA

16S rRNA

ND1

ND2

COI

COII ATP6

ATP8COIII

ND3

ND4L

ND4

ND5

ND6

Cytb

human mtDNA

16569 bp

F

V

I

M

Q

WANCY

SUCN

G

R

H

SAGY

LCUN

E

TP

OL

K

D

mTERF

LUUR

cadena H

cadena L

5

5

3

3

TASs

IIIIII

CSBs OH

H1

H2

L

RNA ribosmico

Complejo III

Complejo I

Complejo IV

Complejo V

DNA

DNARNA

3

GGCCG

A

A

A

A

5

OL


24/48

- Molcula circular covalentemente cerrada

- +mero de copias, ./- .0mtD+A1clula

- erencia materna

- r!anizacin !nica mu" compacta

- #di!o !entico propio

- $emiautnomo

- #odifica nicamente su%unidades &'$

#aractersticas del

!enoma mitocondrial


25/48

MERRF

1 2 3

41 2 3

I

II

III

Sujeto de estudio

Sujetos oligosintomticos

II-1 III-1 III-2 III-3 II-2

Epilepsia - +++ + - -Mioclona - +++ + - -

Ataxia - +++ - - -

Debilidad - - - - -

Neuropata perifri!a + ++ ++ ++ -

"e#blores - ++ - - -

$ordera - + - - -

%isto&u#i!a #us!ular rrf RR' RR' RR' NDC()- dispersas dispersas

*io&u#i!a #us!ular N Co#pleo I N N ND


26/48

N

Clula progenitora

Diferenciacin clonal

citoquinesis

Segregacin replicativa

N N N N N

90% 70% 50% 30% 10%

Umbral de expresin fenotpica

Fenotipo Fenotipo


27/48

Patologa mitocondrial

Inclusiones paracristalinas

intramitocondriales

Fibras rojo-rasgadas

(RRF)

Fibras

COX negativas


28/48

Donald . 8o$ns9 T$e !e: England 8ournal of Medicine 0&;;+1 (((


29/48

,atr. de se/re/a!i. de la e.fer#edad

Herencia Materna

.DNA.DNA

Herencia Mendeliana

Autosmica dominante

Autosmica recesiva

Ligada al X

#tDNA#tDNA

Casos espordicos


30/48

Patologa Mitocondrial

Mutaciones mitocondriales

Mutaciones puntuales

genes que codifican protenas

- Neuropata, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP)

- Neuropata ptica de Leber (LHON)

- Sndrome de Leigh de herencia materna

genes que codifican tRNAs

- Encefalomiopata con Acidosis Lctica e Infartos Cerebrales (MELAS)

- Epilepsia Mioclnica con Fibras Rojo-Rasgadas (MERRF)

- Sordera Neurosensorial

genes que codifican rRNAs

- Sordera inducida por aminoglicsidos

Reorganizaciones

- Sndrome de Kearns-Sayre

- Oftaloplegia Crnica Progresiva Externa (CPEO)

- Sordera y diabetes

Mutaciones nucleares

genes estructurales del sistema OXPHOS

- Deficiencia del Complejo ISndrome de Leigh-NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8

Encefalomiopata y cardiomiopata hipertrfica-NDUFS2

- Deficiencia del Complejo IISndrome de Leigh-FP

genes no estructurales

- - Defectos de comunicacin intergenmica- Deleciones mltiples -ANT1, PolG, helicasa

- Deplecin -dGK, TK

- MNGIE -TP

- - Defectos de ensamblaje- Complejo IV

- Sndrome de Leigh- SURF1

- Cardioencefalopata- SCO2- Encefalomiopata y fallo heptico -SCO1

- Sndrome de De Toni-Fanconi-Debre- COX10

- Complejo III

- Tubulopata y Encefalopata-BCS1L

- - Defectos de homeostasis e importacin- Ataxia de Friedreich-Frataxina

- Paraplegia Espstica Hereditaria- Paraplegina

- Sndrome de sordera y distona-DDP

- Atrofia ptica dominante- OPA1


31/48

A8296G

G8363A A8296G

A

GT

G

A

C

A

T

T

T

C

T

CC

A

A

A

T

C

G

A

A

A

T

G

T

C

AC

G

A

A

T

C

G

A

A

A

T

G

T

C

AC

G

T C G AT C G A

Doble mutacin A8296G / G8363A en el tRNALys

5

A

A - T

C - G

C - G

T - A

G - C

T - A

A - TA

A

A

A|T

T|A

C|G

G|C

A

T

C

T|A

T|A

C|G

T|A

C|G

C

A

C

A

A

C

CA

A

T - A

T - A

A - T

A - T

C - G

C A

AT

T T T

TT

AA

G

3

tRNAlys

8296G8363A


32/48

P t l Mit d i l


33/48

Patologa Mitocondrial

Mutaciones mitocondriales

Mutaciones puntuales

genes que codifican protenas

- Neuropata, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP)

- Neuropata ptica de Leber (LHON)

- Sndrome de Leigh de herencia materna

genes que codifican tRNAs

- Encefalomiopata con Acidosis Lctica e Infartos Cerebrales (MELAS)

- Epilepsia Mioclnica con Fibras Rojo-Rasgadas (MERRF)

- Sordera Neurosensorial

genes que codifican rRNAs

- Sordera inducida por aminoglicsidos

Reorganizaciones

- Sndrome de Kearns-Sayre

- Oftaloplegia Crnica Progresiva Externa (CPEO)

- Sordera y diabetes

Mutaciones nucleares

genes estructurales del sistema OXPHOS

- Deficiencia del Complejo ISndrome de Leigh-NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8

Encefalomiopata y cardiomiopata hipertrfica-NDUFS2

- Deficiencia del Complejo IISndrome de Leigh-FP

genes no estructurales

- - Defectos de comunicacin intergenmica- Deleciones mltiples -ANT1, PolG, helicasa

- Deplecin -dGK, TK

- MNGIE -TP

- - Defectos de ensamblaje- Complejo IV

- Sndrome de Leigh- SURF1

-Cardioencefalopat

a- SCO2- Encefalomiopata y fallo heptico -SCO1

- Sndrome de De Toni-Fanconi-Debre- COX10

- Complejo III

- Tubulopata y Encefalopata-BCS1L

- - Defectos de homeostasis e importacin- Ataxia de Friedreich-Frataxina

- Paraplegia Espstica Hereditaria- Paraplegina

- Sndrome de sordera y distona-DDP

- Atrofia ptica dominante- OPA1


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Deleciones del mtDNA humano asociadas a encefalomiopatas

de origen mitocondrial

Holt, I. et al.(1988)Nature331: 717-719


35/48

GENES NUCLEARES ASOCIADOSGENES NUCLEARES ASOCIADOSCON ENFERMEDADESCON ENFERMEDADES

MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES1. GENES QUE CODIFICAN SUBUNIDADES DE LA CR COMPLEJOS I, II y III

2. GENES QUE CODIFICAN FACTORES DE ENSAMBLAJE

COMPLEJOS III y IV3. GENES IMPLICADOS EN LA ESTABILIDAD DEL ADNmt

DELECIONES MULTIPLES

DEPLECION. GENES QUE CODIFICAN FACTORES RELACIONADOS

INDIRECTAMENTE CON LA CR


36/48

NDUFV2 (Complex I) Cardiomyopathy and encephalomyopathy A


37/48

GENES ENSAMBLAJE ! DEFICIT DEGENES ENSAMBLAJE ! DEFICIT DECO"CO"


38/48

SNDROME DE LEIG#SNDROME DE LEIG#

1. ENFERMEDAD NEUROL$GICA PROGRESIVA CON REGRESI$NPSICO%MOTORA

2. SIGNOS ! SNTOMAS DE DISFUNCI$N DE TRONCO OGLANGIOS BASALES: PEO, &t&'(&, &)t*+&(-*/ +*/0(+&t-+(&/,(/t&m-, (/t-&, 4(0-t-& y &t+-5& 60t(&

3. AUMENTO DE LACTATO EN SANGRE O LCR

. UNO O M7S DE LOS SIGUIENTES CRITERIOS: N*8+-(m&* t0(& * LS: 4(0-*/(&*/ /(m9t+(&/ *

)-/ &)(-/ &/&)*/ * TC - )*/(-*/ 4(0*+(t*/&/ * T2

* RMN #&))&;-/ *8+-0&t-)6(-/ &+&t*+/t(-/ 0-/tm-+t*m N*8+-0&t-)-& &+&t*+/t(& * 8 4*+m&- &


39/48

SNDROME DE LEIG#SNDROME DE LEIG#

C&8/&/ m-)*8)&+*/C&8/&/ m-)*8)&+*/S88(& E1% P(+8=&t-*/4(+-*&/&

mtDNA% ATP&/& >mtDNA% t RNA V&)mtDNA% ND?

G**/ 8)*&+*/ /88(&*/-m0)*@- IS88(& F0 SD#A -m0)*@- IIG* */&m)&@* -m0)*@- III BCS1LG**/ *m/&m)&@* -m0)*@- IV

SURF1...


40/48

GENES NUCLEARESGENES NUCLEARES

ESTABILIDAD DEL ADNmtESTABILIDAD DEL ADNmt

DELECIONESDELECIONES

MULTIPLESMULTIPLES

DEPLECIONDEPLECION


41/48

ESTABILIDAD DEL ADNmtESTABILIDAD DEL ADNmt

SNDROMESSNDROMES

1. ad-PEO y ar-PEO (Oftalmopleja externaprogresiva)

2. M! (!ndrome de deple"i#n mito"ondrial)$. M%&'E (En"efalomiopata nerogastrointestinal

mito"ondrial)


42/48

OFTALMOPLEJA E"TERNAOFTALMOPLEJA E"TERNAPROGRESIVAPROGRESIVA

1. O*+,MOP+E!'+ E '%*O,E+%'+ +, E/E''O E% E, +0,*O2. ++*E!*'+! +''O%+,E!

EPE!'O%

%E0OP+*+ PE'3'+

4'PO+0!'+

4'PO&O%+'!MO

+*+5'+

*EM6,O

+*++*+!

+6OM'O,'!'!


43/48

MDSMDS

1. E%EME+ +0*O!7M'+ EE!'8+ !E8E+ E ,+

'%+%'+

2. EP,E'7% E +%mt

$. ++*E!*'+!

4EP+*OP+*+ !E8E+ (E60* %EO%+*+, 9 ,E*+,

+, +:O E 8'+) M'OP+*+ (E60* +, +:O E 8'+; ,E!'O%

MO*O+)

%EOP+*+

E%E+,OP+*+ +*+5'+

*EM6,O

+*++*+!

+6OM'O,'!'!


44/48

FACTORES MITOC RELACIONADOS CON LA CAD


45/48

!P&omologo de fosfolpido a"iltransferasas Ae "ontrolameta@olismo de "ardiolipina; n "omponente de M'M

!ndrome de 6art> ligado al 5

FACTORES MITOC. RELACIONADOS CON LA CAD.FACTORES MITOC. RELACIONADOS CON LA CAD.RESP.RESP.


46/48

Caractersticas de la patologa mitocondrial

Espordicas, de herencia materna o de herencia mendeliana

Afectacin especfica o multisistmica

Variabilidad fenotpica en miembros de una misma familia

Aparicin de los sntomas a cualquier edad

Evolucin progresiva de la sintomatologa

Relacin desconocida entre genotipo y fenotipo


47/48


48/48

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