Download - Carte Endocrine

Transcript

Autori

- Autori

-Prof .dr Eusebie Zbranca

-Prof .dr Voichia Mogo

-Prof.dr.Corina Gleanu

-Conf.dr.Carmen Vulpoi

-Conf.dr. Veronica Mocanu

-ef de lucrri dr. Cristina Preda

-ef de lucrri dr. Dumitru Braniteanu

-Asistent dr. Bogdan Galuc

-Asistent dr.Christina Ungureanu

-Asistent dr. Letiia Leutean

-Asistent dr. Cristina Cristea

-Asistent dr. Delia Ciobanu

-Prep.dr. Simona-Juliette Mogo

-Prep.dr.Ctlin Mihai Buzdug

Prezentarea autorilor

EUSEBIE ZBRANCA (n. 1938 ) este profesor universitar, medic primar endocrinolog, ef al catedrei de Endocrinolgie i Sexologie medical din cadrul UMF Gr.T.Popa- Iai i al Clinicii de Endocrinologie din cadrul a Spitalului Universitar Sf.Spiridon Iai, past president al Societii Romne de Endocrinologie (2000-2004 ), membru si membru fondator al unor societai medicale din ara si strinatate, membru al Academiei de tiinte Medicale din Romnia, redactor asociat al Annales dEndocrinologie Paris - Frana. Este autor a peste 600 de lucrri publicate sau comunicate in cadrul manifestrilor naionale sau internaionale, dintre care amintin Explorri paraclinice in endocrinologie, Junimea, Iai 1981; Epidemiologia bolilor netransmisibile (red. A.Ivan), Ed. Medical, Bucureti 1981 ; Endocrinologie clinic (in colab.), Litografia UMF Iai (3 editii-1983, 1985,1987); Contracepia, Junimea, Iai 1990; Tratat de endocrinologie clinic (red.t.M.Milcu), Ed.Academiei Romne, Bucureti ,1992; Contracepia (100 intrebri i rspunsuri) (in colab.); revista Medicina Familiei 1996; Endocrinologie clinic (in colab.), Ed.Cutia Pandorei,Vaslui, 1997, 1998; Planificarea framilial-elemente interdisciplinare (red.Florentina Pricop), Ed.Venus , Iai, 1997, Endocrinologie (sub red) 1999 Ed.Polirom, Chevalier dans lordre des Palmes Academiques al Franei, de 2 ori laureat al Uniunii Medicale Balcanice. Monografia Contracepiaa fost considerat best seller-ul editurii Junimea in 1990 si tiprita intr-un tiraj impresionant pentru o carte tiintific.

VOICHIA MOGO (n.1950) este profesor universitar, medic primar endocrinog in cadrul Clinicii de Endocrinologie a Spitalului Universitar Sf.Spiridon Iai.Desfasoar o intens activitate in cadrul Societaii de Educate Sexual si Contracepie .Este coautoare la urmtoarele lucrri :Endocrinologie clinic ,Litografia UMF Iai (3 ediii -1983, 1985, 1987, ); Tratat de endocrinologie clinic (red.t.Milcu), Ed.Academiei Romne, Bucureti, 1992 ; Contracepia (100 intrebri si rspunsuri ), revista Medicina Familiei, 1996; Endocrinologie clinic, Ed.Cutia Pandorei, Vaslui, 1997, 1998; Planificarea familial-elemente interdisciplinare (red.Florentina Pricop), Ed.Venus, Iai 1997.

CORINA GALEANU (n.1953) este profesor universitar, medic primar endocrinolog, isi desfoar activitatea in cadrul aceluiai colectiv. Domeniii de interes : Osteoporoza-menopauz, patologie hipotalamo-hipofizar. Autoare a peste 300 de lucrri publicate sau comunicate in ar dintre care amintim : Endocrinologie clinic (in colab.), Litografia UMF Iai (3 ediii -1983, 1985, 1987, ); Tratat de endocrinologie clinic (red.t.Milcu), Ed.Academiei Romne, Bucureti, 1992 ; Contracepia (100 intrebri si raspunsuri ) (in colab.),revista Medicina Familiei, 1996 ;Endocrinologie clinic, (in colab.) Ed.Cutia Pandorei, Vaslui, 1997, 1998; Planificarea familial-elemente interdisciplinare (red.Florentina Pricop), Ed.Venus, Iai 1997

CARMEN VULPOI (n.1956) este confereniar universitar , medic primar endocrinolog. Domenii de interes :patologia tiroidian, hipertensiunea endocrin, sexologie. A participat la numeroase manifestri interne si internaionale si este autoarea a peste 200 de lucrri publicate sau comunicate, dintre care pot fi menionate : Contracepia (100 intrebri si rspunsuri ) (in colab.), revista Medicina Familiei, 1996 ;Endocrinologie clinic, (in colab.) Ed.Cutia Pandorei, Vaslui, 1997, 1998; Planificarea familial-elemente interdisciplinare (red.Florentina Pricop), Ed.Venus, Iai 1997.

CRISTINA PREDA (n.1959) este ef de lucrri, medic primar endocrinolog. Domenii de interes :hirsutismul, hipertensiunea endocrin.

DUMITRU BRANITEANU (n.1965) este ef de lucrri, medic primar endocrinolog.A participat la un stagiu de pregtire de 6 ani in Belgia (Leuven), unde i-a susinut si teza de doctorat cu tema: Rolul imunomodulator al vitaminei D si metaboliilor si. Autor a numeroase lucrri publicate in acest domeniu.

CHRISTINA UNGUREANU (n. 1970) este asistent universitar, medic specialist endocrinolog.

BOGDAN GALUC (n.1973) este asistent universitar, medic specialist endocrinolog, doctor in tiine medicale.

CRISTINA CRISTEA (n.1968) este asistent universitar, medic specialist endocrinolog.

VERONICA MOCANU

LETIIA LEUTEAN (n.1973) este asistent universitar, medic specialist endocrinolog.

DELIA GABRIELA CIOBANU APOSTOL (n.1968 ) este asistent universitar, medic primar anatomopatolog, membru al grupului de lucru multidisciplinar n Centrul de cercetare n Chirurgie Oncologic i training n chirurgie general Tumori tiroidiene, coordonator Conf. Dr. Alexandru Grigorovici, autoare a 36 lucrri publicate .

SIMONA-JULIETTE MOGO (n. 1973 februarie 25) doctorand i masterand la disciplina de Endocrinologie din noiembrie 2002.

CTLIN MIHAI BUZDUG (n.1979), liceniat in Medicin si Drept este preparator universitar, masterand in Boli de Nutritie si Metabolice, medic rezident in endocrinologie .

Prefaa la ediia a 2-a

Endocrinologie-ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine , carte aparut in prestigioasa editur Polirom in 1999 , colecia Bios a disprut de mult din librrii. In 2002 s-a tiprit un al 2-lea tiraj care a avut aceeai soart . Marele interes de care s-a bucurat lucrarea in lumea medical ne-a determinat sa publicm o a 2-a ediie . Majoritatea capitolelor au fost revzute , reactualizate si adugite. Am adaugat capitole noi !

Aa cum menionam si in prefat la ediia din 1999 , sperm , din nou , sa fim utili. Structurarea crii sub forma ghid de diagnostic si tratament o face de mare actualitate practic .Medicul practician , generalist sau specialist , are nevoie de repere clare att pentru algoritmul explorator ct si pentru tratamentul bolilor endocrine . Aceasta este si optica celor care administreaz sistemul de snatate , respectiv Ministerul Sanataii i Casa Naional a Asigurrilor de Sntate.

Prof.dr Eusebie Zbranca

ENDOCRINOLOGIA CA TIINtc "ENDOCRINOLOGIA CA {TIIN}|"GENERALITI. ETAPE ALE DEZVOLTRII.SCURT ISTORIC AL ENDOCRINOLOGIEI ROMNETItc "GENERALIT|}I. ETAPE ALE DEZVOLT|RIISCURT ISTORIC AL ENDOCRINOLOGIEI ROMNE{TI"Eusebie Zbrancatc "Eusebie Zbranca"Endocrinologia (din grecescul endon nuntru, krino a elimina i logos tiin) este tiina ce studiaz structura i funcia sistemului endocrin, biosinteza, aciunile i metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic i patologic. n Mic dicionar medical, profesorul V. Rusu definete termenul endocrinologie ca Medicina glandelor cu secreie intern i a hormonilor, din punct de vedere fiziologic i fiziopatologic. Sistemul nervos i cel endocrin asigur transmiterea informaiilor ntre celule i esuturi, asigurnduse reglarea tuturor funciilor organismului .., structuri macromoleculare membranare, citoplasmatice sau genomice, cu care interacioneaz specific. Receptorii recunosc hormonul din milioanele de molecule din mediul extracelular i traduc informaia adus de el (hormon) n evenimente postreceptor prin care celulaint se conformeaz mesajului.

Sistemul endocrin controleaz:

creterea i dezvoltarea pre i postnatal;

metabolismele intermediare (protidic, glucidic, lipidic, mineral, hidroelectrolitic);

reproducerea;

comportamentul sexual;

transformarea malign i promovarea creterii unor tumori etc.

Controlul endocrin reprezint numai una din modalitile de permanent ajustare a organismului la variaiile mediului intern i condiiile ambientale. Progresele biologiei moleculare au dus la identificarea unor sisteme de control extra i intracelular, permind s se afirme c mottoul celebrei lucrri a lui Parhon i Goldstein, Les scrtions internes publicat la Paris n 1909 chaque organe, chaque tissu, chaque cellule possdent une scrtion interne (fiecare organ, fiecare esut, fiecare celul posed o secreie intern) , este adevrat. Practic, orice celul secret molecule prin care influeneaz alte celule i esuturi dup model paracrin, juxtacrin, autocrin sau endocrin.

Ceea ce pn nu de mult fcea distincia ntre sistemul nervos i cel endocrin era faptul c informaia din sistemul nervos se transmitea prin intermediul neuromediatorilor i neuromodulatorilor eliberai n spaiul postsinaptic, iar informaia din sistemul endocrin era vehiculat de hormoni prin intermediul sngelui. Actualmente, a devenit evident capacitatea unor hormoni de a funciona ca neuromodulatori sau neurotransmitori, ntre cele dou sisteme stabilinduse o zon important de suprapunere (de exemplu, la nivelul sistemului nervos central, al tubului digestiv etc.).

TRHul, identificat iniial la nivelul hipotalamusului ca hormon eliberator al TSHului, sa dovedit a funciona n alte zone ale creierului ca neuromodulator cu influene asupra activitii motorii, tremorului, excitaiei i depresiei psihice. Funcioneaz, de asemenea, ca hormoni i ca neurotransmitori CRH, VIP, gastrina, secretina, colecistochinina, neurosteroizii, catecolaminele.

Aceste aciuni, situate la limita ntre sistemul nervos i cel endocrin, fac obiectul de studiu al psihoneuroendocrinologiei, ramur nou i fascinant a endocrinologiei, la ale crei edificri iau adus contribuia i savani romni dintre care, la loc de frunte, trebuie citat numele ieeanului Gr.T. Popa.

Verig fundamental n ajustarea permanent i flexibil a mediului intern, hormonii sunt supui la rndul lor unui complex sistem de control n care opereaz ca element esenial fenomenul feedback, mecanism cibernetic prin care concentraia sangvin a unui hormon moduleaz, prin rata sa de secreie, eliberare, metabolizare, sistemul de comand al secreiei.

Identificarea acestui mecanism feedback i a bioritmurilor endogene care guverneaz biosinteza hormonilor a permis structurarea unor raionamente de diagnostic i terapie de o exactitate aproape matematic, ce confer o anume particularitate studiului i practicii endocrinologiei. Endocrinologia este o tiin exact.

Dezvoltarea endocrinologiei i a subramurilor sale n complexitatea lor actual se extinde pe o perioad de mai puin de un secol i jumtate, jalonat de descoperiri epocale, multe recompensate de premii Nobel, descoperiri care sau acumulat n mod exponenial n ultimele decenii, n raport direct cu progresul tehnic general.

n dezvoltarea endocrinologiei se pot distinge trei mari perioade:

I. Perioada anatomoclinic i experimentalEste epoca marcat de cteva personaliti nsemnate:

Henle 1843: descrie glandele vasculare sangvine, dar ignor rolul lor;

Berthold 1849: demonstreaz efectele castrrii i reimplantrii testiculului asupra crestei la coco;

Claude Bernard 1855: evideniaz capacitatea ficatului de a elibera glucoz n circulaie. A propus termenul de gland cu secreie intern;

Laguesse 1893: utilizeaz pentru prima dat denumirea de endocrin;

Brown Sequard 1891: definete noiunea de produi solubili speciali care intr n snge i vor influena alte celule. Primul produs de acest gen studiat a fost secretina, denumit mesager chimic de ctre Bayls i Starling, i hormon de ctre W.B. Hardy (1904).

n paralel cu cercetarea fundamental, observaii clinice de mare acuratee au stabilit relaii ntre anumite maladii i unele glande cu secreie intern:

boala Addison distrugerea suprarenalelor (Addison 1855);

acromegalie tumor hipofizar (Pierre Marie i Marinescu 1886);

caexia strumipriv extirparea tiroidei (Kocher).

n acest fel, clinica ndrum experimentatorul spre un gest care va permite confimri i descoperiri: ablaie, extragerea unei substane active i studiul efectelor sale administrate substitutiv sau farmacologic. Brown Sequard imagineaz n 1889 opoterapia testicular. Autoadministrndui extract testicular, simte c ntinerete. i stimuleaz colegii, i ei n vrst, sl imite...

Odat cu statuarea principiilor anatomofiziologice ale secreiilor interne se nate o nou tiin medical, endocrinologia, numit astfel de Nicolas Pende (1912), unul dintre titanii nceputului acesteia. Este unul dintre cei trei piloni latini pe care se sprijinea endocrinologia nceputului de secol. Era italian. Ceilali doi erau romnul Parhon i spaniolul Maranon.

II. A doua perioad de dezvoltare, etalat pe o durat de circa patru decenii, este caracterizat pe mai multe direcii de cercetare. A. Identificarea i izolarea unor noi hormoni:

Nicolae Paulescu (1918) a obinut primul extract apos de pancreas cu aciune hipoglicemiant i de normalizare a tulburrilor metabolice atunci cnd era injectat la cinele pancreatectomizat. Extrasul a fost denumit pancrein. Descoperirea a fost ignorat cu reacredin de cei crora li sa atribuit descoperirea insulinei, ncununat cu premiul Nobel (Banting, Best, Mc Leod);

identificarea i izolarea steroizilor suprarenali (Kendall 1936);

identificarea hormonilor antehipofizari: PRL (Riddle 1932), GH, ACTH, TSH, FSH (Li, Evans, Simpson 19401950);

descoperirea secreiilor plurihormonale ale unor glande endocrine: T3 i T4 (tiroida), insulina i glucagonul (pancreasul);

instituirea terapiei de substituie a deficitelor glandulare de ndat ce sa realizat purificarea unor hormoni de extracie: ADH n diabetul insipid (1921), insulina n diabetul zaharat (1922), cortizonul n insuficiena suprarenal etc.

B. Identificarea unor elemente de morfofiziologie fundamental a sistemului endocrin:

conceptul de neurosecreie (Scharrer 1936);

descrierea sistemului port hipotalamohipofizar (Popa i Fielding 1930) i dezvoltarea conceptului de control hipotalamic al hipofizei (Harris 1948);

identificarea elementelor turnoverului hormonal i existenei controlului feedback (Moore i Price). Se dovedete c glandele cu secreie intern nu sunt izolate, ci funcioneaz n sinergie sau n reea, ilustrnd formula lui Maranon: Hipofiza este eful de orchestr al concertului endocrin.

C. Dezvoltarea metodologiei de explorare a funciei glandelor endocrine:

metode biochimice de determinare a hormonilor circulani;

baterii de teste funcionale;

aportul medicinei nucleare; utilizarea izotopilor radioactivi n tehnica de dozare (RIA) a hormonilor i de explorare morfofuncional a glandelor endocrine.

D. nelegerea fiziopatologiei multor afeciuni endocrine:

alterri enzimatice ale biosintezei hormonilor suprarenali (Bongiovani, DebrFibiger, Wilkins etc.);

dezvoltarea investigaiilor citogenetice cu rol fundamental n elucidarea patologiei sexualizrii umane (Barr 1950);

descrierea primelor sindroame de rezisten la hormoni (PTH Albright). Astzi sunt cunoscute asemenea sindroame pentru foarte muli hormoni (ADH, PTH, hormoni tiroidieni iodai, testosteron, cortizol, mineralocorticoizi);

identificarea rolului autoimunitii n patologia endocrin (Doniach, Roith, Bastenie).

III. PERIOADA MODERN a evoluiei endocrinologiei se caracterizeaz prin:aplicarea practic a descoperirilor n domeniul imunologiei pentru stabilirea metodologiei dozrilor radioimunologice, a cror sensibilitate a crescut prin posibilitatea de a se produce anticorpi monoclonali;

identificarea factorilor de cretere, molecule eseniale pentru controlul endocrin i paracrin al creterii, cu implicaii i n carcinogenez (EGF);

identificarea de noi hormoni: hormonii hipotalamici (decoperiri ncununate cu premiul Nobel: Scally, Guillemin); hormonii tubului digestiv;

descoperirea conceptului de sistem APUD;

descoperirea receptorilor membranari i de la nivelul genomului, precum i stabilirea sistemului de mesageri secunzi cu care receptorii sunt cuplai: adenil ciclaza (Sutherland premiul Nobel), tirozinkinaza, proteinele G, sistemul fosfatidil inozitol calciu;

apariia noiunii de prohormon: proinsulina, big ACTH, pro i pre pro PTH etc.

Sau nregistrat progrese remarcabile n nelegerea fiziopatologiei i n terapia bolilor endocrine:

descoperirea suportului autoimun al unor boli endocrine i a predispoziiei genetice de dezvoltare a acestor afeciuni legate de constelaia HLA;

descoperirea farmacologiei hormonale cu apariia de tratamente antitumorale n patologia endocrin tumoral (bromocriptina, somatostatina, blocani ai steroidogenezei);

utilizarea larg a hormonilor i blocanilor receptorilor hormonali: corticoterapia, contraceptivele hormonale, mifepristonul RU 486, inductorii de ovulaie care permit dezvoltarea tehnicilor de fertilizare in vitro;

dezvoltarea terapiei antitumorale pentru tumori cu hormonodependen cunoscut, dar i pentru alte categorii de tumori (tratamentul cancerului mamar, de prostat);

dezvoltarea tehnicilor de intervenie transsfenoidal pentru tumorile hipofizei;

apariia unor posibiliti de manipulare a comportamentului sexual.

Prin situaia sa actual i prin perspectivele de dezvoltare, endocrinologia este considerat o tiin fundamental i reprezint unul dintre elementele raionamentului oricrui cercettor sau practician.

Endocrinologia n Romniatc "Endocrinologia `n Romnia"Profesorul tefan M. Milcu fcea urmtoarea periodizare a endocrinologiei romneti:perioada precursoare (18731899);

perioada semiologic i anatomoclinic (19001918);

perioada hormonal i biochimic (19191945);

perioada neuroendocrinologic (19461980);

la care vom aduga: perioada actual.

1. Perioada precursoare:

ntre 1880 i 1899, se remarc, n perioada lor parizian, Gh. Marinescu i N.Paulescu, primul prin studii experimentale i clinice asupra hipofizei, al doilea prin studii asupra tiroidei, suprarenalei i pancreasului.

Gh. Marinescu a studiat, n serviciul lui Pierre Marie, hipofizele extirpate de la primele cazuri de acromegalie, boal descoperit de maestrul su. Marinescu este primul experimentator care a procedat la extirparea hipofizei (la pisic) pe cale transsfenoidal. n aceeai perioad, Paulescu a fcut ample studii asupra tiroidei i suprarenalei, introducnd i opoterapia cu extracte tiroidiene (n mixedem) i suprarenale (la animalul suprarenalectomizat). Biologul A. Vitzu, elev a lui Brown Sequard, redacteaz n aceeai perioad lucrarea Doctrina secreiilor interne din punctul de vedere al rolului lor n organism (Bucureti, 1895).

Thoma Ionescu (18961898) public lucrri avnd ca subiect noi procedee de tratament chirurgical al bolii Basedow. Se public lucrri referitoare la gua endemic (Sufrin 1899, Oprescu 1903, Petrescu 1887, Iacob Felix 1899).

n aceast perioad, un numr de 12 medici romni iau susinut la Bucureti, Iai, Paris i Montpellier teze de doctorat cu subiecte de endocrinologie.

2. Perioada semiologic i anatomoclinic:

n Romnia, nceputul secolului XX este marcat n endocrinologie de numele lui Marinescu, Paulescu, Parhon. Aria preocuprilor lor este larg.

n 1906, Paulescu extirp prin abord temporal hipofiza la cine. Procedeul Paulescu este folosit ulterior la om de Cushing, n chirurgia hipofizei. Sinteza lucrrilor lui Paulescu n domeniu apare la Paris, n 1908: Lhypophyse du cerveau.

Un eveniment remarcabil l reprezint apariia n 1909, la Paris, a tratatului Les scrtions internes elaborat de C. Parhon i M. Goldstein. Despre mottoul crii, mprumutat de la Brown Sequard fiecare organ, fiecare esut, fiecare celul, posed o secreie intern am amintit mai nainte. Lucrarea este considerat de specialiti ca fiind un prim tratat de endocrinologie.

n aceeai perioad, Babe public lucrri referitoare la substratul anatomopatologic n boala Addison.

Venirea la Iai n 1912 a profesorului Parhon a nsemnat nceputul unei mari epoci a endocrinologiei romneti. coala Parhon de la Socola i publicaiile sale au fcut cunoscute preocuprile romneti n domeniu n toat lumea.

Tulburrile endocrine din psihoze, tulburrile psihice din bolile endocrine, endocrinologia maternofetal, glandele endocrine i metabolismul mineral sunt doar unele dintre preocuprile eseniale ale colii de la Socola.

3. Perioada hormonal i biochimic:

Este perioada n care N. Paulescu descoper hormonul hipoglicemiant pancreatic. El la botezat pancrein. Nu (i) el a fost beneficiarul premiului Nobel. El ncepuse lucrrile din 1916 i lea publicat n 1921. Banting i Best au publicat n 1922, dup 6 luni. Trziu, la srbtorirea unei jumti de secol de la descoperire, comitetul Nobel a recunoscut prioritatea lui Paulescu.

Alte nume cu rezonan n domeniul endocrinologiei n aceast perioad sunt C.I.Parhon (cu rolul glandelor endocrine n procesul de mbtrnire), L. Cmpeanu (gua endemic i cretinismul n Transilvania), D. Danieloupolu (carena iodat i gua endemic, studiul sistemului nervos vegetativ etc.). Descoperirea sistemului port hipotalamic hipofizar este legat de numele lui Gr.T. Popa, al crui nume l poart astzi Universitatea de Medicin i Farmacie din Iai. Maestrul su, Fr.I. Rainer, l observase macroscopic, pe materialul necroptic. i n aceast perioad, Gh. Marinescu are importante contribuii tiinifice n domeniul endocrinologiei clinice.

Al patrulea deceniu al secolului este martorul nfiinrii primei catedre de endocrinologie din lume, la Facultatea de Medicin din Bucureti. La conducerea acesteia este numit C.I. Parhon, care i ncheie astfel, n 1934, cariera sa remarcabil de la Iai, pe care o ncepuse n 1912. La Iai continu s activeze elevi deai profesorului Parhon, printre care prof. L. Ballif (psihiatrie), Zoe Caraman (neurologie), Maria Briese (endocrinologie). La Cluj sunt de remarcat personaliti ca A. Criniceanu, I. Haieganu, C.Daniel.

4. Perioada neuroendocrinologic:nfiinarea Institutului de endocrinologie din Bucureti (1946) i a catedrelor de endocrinologie la facultile de medicin din Iai, Cluj, Timioara, TrguMure i, mai trziu, Craiova au creat premise de dezvoltare a endocrinologiei cu importante echipe de specialiti. n aceast perioad, marcheaz prin opera lor evoluia endocrinologic t.M. Milcu, Marcela Piti, Maria Briese, Vera Pencea, Rodica Dasclu, Barbu Ionescu, Bartel Gyorghi, Doru Ioaniiu, V. Shleanu, C. Maximilian, V. Stnescu, Gr. Lungu, L. Gozariu, N.Simionescu, Graiela Nicolau. Muli dintre ei nu mai sunt. Alii sunt nc activi.

5. Perioada actual:Preocuprile endocrinologilor romni sunt numeroase i acoper practic ntreaga arie de ntindere a specialitii. Catedrele de endocrinologie din Bucureti (C. Dumitrache, M. Coculescu, C.Badiu, S.Fica, H.Ursu, Timioara (I. Zosin, A. Milo), Cluj (I. Duncea, C. Ghervan), Tg.Mure (I.Kun), Craiova (M. Bistriceanu), Sibiu (Gh. Totoianu), Constana (E. Circo), Iai (E. Zbranca, V. Mogos, C. Galeanu, C. Vulpoi), Oradea (M.Timar), Arad (L.Stamoran), Braov (M.Virciu) grupeaz colective de specialiti care, mpreun cu colegii din celelalte localiti ale rii, formeaz marea familie unit a endocrinologilor romni. Sunt studiate probleme actuale ale endocrinologiei: osteoporoza, patologia neuroendocrin, patologia endocrin autoimun, patologia tiroidian endemic, tumorile endocrine, cancerul tiroidian si alte tumori endocrine, patologia endocrin a sexualizrii, sexualitatea normal i patologicetc. De remarcat rennodarea legturilor tiinifice si de prietenie cu colegii din Republica Moldova: Z. Anestiadi, L. Zota, V. Rusnac, N. Migali, L. Alexeev, L. Gavriliuc, M.Caradja. L. Vudu etc.

HORMONII - GENERALITI

Eusebie Zbranca, Voichia Mogo, Letiia Leutean, Ctlin Buzdug

Comunicarea ntre diverse componente ale organismului este asigurat de sistemul endocrin, nervos i imun. Sistemul endocrin, iniial apreciat ca fiind parte distinct de sistemul nervos este acum considerat a se afla n interelaie cu acesta, hipotalamusul constituind placa turnant a acestor 2 sisteme.

Cuvntul hormon provine din limba greac (hormao = a excita, a stimula, a activa, a pune n micare) iar introducerea sa n vocabularul medical i este atribuit lui Ernest Henry Starling (1866-1927) n anul 1905.

Hormonii reprezint substante organice de natur endogen, cu rol de semnal care determin celula int sa-i moduleze o activitate intrinsec, programul rspunsului la hormonul specific fiind deja existent n celula c rezultat al unui program genetic de difereniere.

Figura 1. Mecanisme de aciune ale hormonilor (dupa V. P. Hefco-Fiziologia animalelor i omului 1998)

Acetia sunt secretai n cantiti extrem de mici de glande endocrine sau de alte esuturi specializate avnd rol n coordonarea organelor, esuturilor int, proceselor metabolice i prin aceasta n coordonarea activitii ntregului organism.

Aciunea lor se poate exercita la distanta de locul secreiei (aciune endocrin) ajungnd la locul secreiei pe cale circulatorie sau dimpotriva pot aciona :

in vecinatatea locului n care au fost sintetizai (aciune paracrin)

pe celula juxtapozat celulei care i-a produs (aciune juxtacrin)

chiar pe celula care i-a produs (aciune autocrin) (vezi figura 1) Tabel 1 Clasificarea hormonilor

Natura chimicOrganul /esutul unde este produsDenumirea

Hormonii peptidici

i glicoproteici HipotalamusTiroliberina (TRH)

Gonadoliberina (GnRH

Somatostatina

Corticoliberina (CRH)

Somatoliberina (GH-RH)

Ocitocina

Vasopresina (ADH)

HipofizaSomatotrop (GH, STH)

Prolactina (PRL)

Corticotrop (ACTH)

Tireotrop (TRH)

Folicistimulant (FSH)

Luteinizant (LH)

-endorfine

Pancreas-ficat, tub digestivSomatomedine (IGF 1)

Insulina

Glucagon

Gastrina

Secretina

Colecistokinina

VIP

Angiotensina

GonadeInhibina

Relaxina

Factor antimullerian

ParartiroideParathormon (PTH)

Tiroida (celule parafoliculare) Calcitonina

InimaFactor natriuretic atrial

RinichiEritropoietina; renina

Plasma-ficatAngiotensina

PlacentaGonadotrofina corionica

Aminoacizi i derivatiMedulosuprarenala i SNCAdrenalina, noraadrenalina, dopamina

EpifizaMelatonina

Tiroida (foliculi) T3;T4

SteroiziRinichi (piele, ficat) 1, 25 (OH) 2 D3

CorticosuprarenalaAldosteron, Cortizol, Testosteron, Estradiol, Progesteron

TesticulTestosteron

OvarEstradiol, Progesteron, Testosteron

Hormoni hibriziCreierCatecolestrogenul

Prostaglandinele i leucotrieneleB4, C4, D4

Tabelul de mai sus reprezint doar o clasificare didactic a principalelor tipuri de hormoni cunoscute. Concepia clasic prin care se considera c o categorie de hormoni are o aciune asupra unui singur tip de esut a fost infirmat. De pilda TSH are efect asupra dezvoltarii i controlului funciei tiroidiene, ACTH are rol n controlul funciei i morfologiei glandelor adrenale, LH este implicat n sinteza steroizilor gonadali dar toi aceti hormoni au efect i asupra esutului adipos fiind implicai n lipoliz.

Aciunea hormonal este diferit n funcie de esuturile pe care acetia acioneaz. Spre exemplu insulina favorizeaz transporul intracellular de glucoz i oxidarea n muschi, lipogeneza n esutul adipos, glicogenogeneza n esutul muscular i transportul de aminoacizi n limfocite i ficat i sinteza de proteine n muschi

Aceste exemple i multe altele au constituit argumente pentru reevaluarea conceptului de celula int. In prezent noiunea de celula int se refera la toate celulele de care se leaga hormonii indiferent c produc sau nu efecte. Aceasta definiie este de asemeni imperfecta dar are totusi un merit euristic n sensul c se admite c nu toate efectele hormanale au fost descoperite.

Sinteza i eliberarea hormonilor

Toi hormonii sunt sintetizai n interiorul celulelor i eliberai apoi n mediul extern unde i exercit efectele biologice.

Hormonii pot fi imprii n 2 clase. Cei care dup sintez sunt depozitai n vezicule i a caror eliberare se face n urma unui stimul care poate sa nu fie cuplat cu cel care a declanat sinteza i cei care sunt eliberai pe masura ce sunt sintetizai.

Hormonii care sunt eliberai din vezicule sunt reprezentai de hormonii polipeptidici i neurotransmitatorii reprezentai de catecolamine (dopamina) i acidul gama aminobutiric (GABA) ce sunt eliberai de asemenea n urma unui proces mediat de vezicule dar cu anumite particulariti, n sensul c nu trec prin casacada de evenimente intracelulare care este caracteristic sintezei de proteine. Aceast categorie de hormoni poate fi recuparat dup ce i-au exercitat efectul biologic prin recaptarea n veziculele goale ramase dup secreie, asteptnd un nou semnal pentru a putea fi eliberate.

A doua mare clas de hormoni este reprezentat de cei a caror eliberare nu este mediat de vezicule. Este vorba de hormonii steroizi ce au ca punct de plecare n sinteza colesterolul (glucocorticoizi, androgeni, estrogeni, i mineralocorticoizi) i eicosanoizii (clas de hormoni derivai din acizii liberi grasi).

Sinteza hormonilor peptidici. Cu excepia unui numar mic de proteine care sunt sintetizate n matricea mitocondrial sau n cloroplaste (in cazul plantelor) marea majoritate proteinelor sunt sintetizate de catre celulele eucariote n interiorul ribozomilor prezeni n reticulul endoplamatic rugos. Patternul secretor al hormonilor peptidici este cel mai bine neles. Procesul ncepe la nivelul reticulului endoplasmatic unde proteinele sunt bine plicaturate i modificate covalent prin adaugarea unor molecule de carbohidrai. Translocaia n reticulul endoplasmatic al proteinelor ncepe nc din stadiul n care ele sunt sintetizate la nivel ribozomal. Alegerea drept int a reticulului endoplasmatic nu este intamplatoare ci este cauzata de o molecula semnal atasata la capatul 5al ARMm ce are 3 domenii din care unul este hidrofob, diferit de la un hormon peptidic la altul i care d specificitate semnalului (vezi figura 2). S-a constat c hidrofobicitatea domeniului respectiv este mai important dect secvena de aminoacici n declanarea semnalului.

Fig.2 Sinteza hormonilor peptidici (dup Nussey S. S., Whitehead S. A. Principles of endocrinology. Endocrinology. An Integrated Approach, Bios Scientific Pub. Ltd., 2001)

De proteina semnal, parte integrat a lanului peptidic ce se sintetizeaz, se leag particula SRP (signal recognition particle), un complex ribonucleic format din 6 polipeptide i un mic fragment de ARN ce va ghida proteina nou sintetizat ctre reticulul endoplasmatic. Toate esuturile secretorii conin importante cantitai de reticuli endoplasmatici rugoi vizibili in microscopie electronic.

Legare proteinei nou sintetizate de SRP se face chiar n timpul sintezei.. SRP faciliteaz translocarea prin reticulul endoplasmatic intr-o tripla maniera: prin scaderea vitezei de elongare a lanului proteic (prin aceasta facilitind interactia lanului proteic cu lumenul reticulului endoplasmatic), prin modificarea conformaiei lanului peptidic al hormonului proteic ce se sintetizeaz (si prin aceasta i a afinitii fa de reticulul endoplasmatic) i prin deschiderea canalelor aflate la jonciunea dintre ribozom i membrana reticulului endoplasmatic prin care are loc translocatia.

Se presupune c mai exist un sistem de translocare prin reticulul endolplasmatic nemediat de SRP intrucat persoanele care au mutatia acestei proteine nu par a fi afectati.

In ultimii ani au fost identificate noi proteine implicate n translocarea prin reticulul endoplasmatic denumite generic translocon care sunt, se pare o specie de aquaporine.

Odata intrat n lumenul reticulului endoplasmatic prin jonctiunea dintre ribozom i peretele reticulului endoplasmatic jonctiunea se inchide, proteina intrat n lumen nemaiavnd cale de intoarcere.

Pe durata translocaiei prin reticulul endoplasmatic proteinele sufer o serie de modificri ce difer de la protein la protein, de la esut la esut i de la specie la specie : ndepartare secvenei semnal, formarea de legaturi bisulfidice adaugarea de carbohidrai. Aceste modificari sunt realizate de niste molecule specializate care se gasesc n membrana reticulului endoplasmatic i lumenul acestuia, care au diferite denumiri i funcii (chaperoneimplicat n modificari conformaionale, dolichols implicat n procesul glicozilarii, calnexinei-ce controleaz maniera de ansamblare a hormonilor proteici, dispunerea moleculeor de glucoz de la capatul N terminal al lanului peptidic avnd i rol de semnal, etc).

De aici hormonii vor fi transportai de vezicule n aparatul Golgi (reeaua cis, reeaua medial i reeaua trans). Reeaua trans Golgi este ultimul compartiment din interiorul aparatului Golgi care este strbtut de veziculele ce conin hormonii. Veziculele vor fi concentrate n aparatul Golgi n granule care n cisterna Golgi prin agregare vor deveni granule secretorii mature. Granulele secretorii mature n timpul secreiei active vor fuziona cu membrana celular i vor fi eliberate n spaiile perivasculare prin proces de exocitoz sau vor fuziona cu lizozomii i vor fi degadate n perioada n care activitatea secretorie este frnat.

Capacitatea de depozitare a hormonilor sintetizai este limitat, i este cauzat de incapacitatea de incorporare ntr-unul din cele 3 mari compartimente de depozitare ale organismului (lipidic, glucidic sau proteic). O alternativa viabil a acestei deficiene o constituie incorporarea precursorilor. Spre exempluglanda tiroida conine rezerve pentru 2 sptmni sub form de precursori ai hormonilor tiroidieni (tiroglobulina) iar precursorii vitaminei D sunt nmagazinai n cantitai importante n lipidele hepatice.

Odata eliberai transportul hormonilor se realizeaz prin snge, limf i lichide extracelulare, plasma fiind un diluant pasiv pentru majoritatea hormonilor peptidici i a hormonilor aminai ceea ce explic timpul scurt de injumtire (3-7 minute) pentru majoritatea peptidelor neglicozilate. Insolubilitatea n ap a hormonilor le asigur o durat mai mare de viat. Pentru a putea circula n plasma hormonii insolubili au nevoie de proteine de transport. Complexul receptor protein de transport reprezint i o form de depozitare a hormonalor ntruct att timp ct hormonul este legat de proteina de transport el este inactiv. Putem concluziona c efectele hormonale depind de mai muli factori (ritm de sintez, rat de eliberare, concentraie plasmatic) dar i de nivelurile de proteine.

Principii de aciune ale hormonilorHormonii i exercit efectele la nivelul celulelor int prin intermediul receptorilor specifici. Pentru hormonii hidrosolubili (peptide hipofizare, insulin, catecolamine), receptorii sunt situai la suprafaa celulei i se numesc receptori membranari. Pentru hormonii liposolubili (hormoni tiroidieni, steroizi) receptorii sunt situai fie la nivel citoplasmatic, fie n nucleu i se numesc receptori intracelulari (vezi figura 3).

Figura 3. Clasificarea receptorilor hormonali (dup Melissa Westwood, Principles of hormones action. Clinical Pediatric Endocrinology, 2005) Cele dou caracteristici de baz ale receptorilor sunt specificitatea i afinitatea crescut pentru un anumit ligand. Concentraia receptorilor poate varia, astfel c o celul poate deveni mai mult sau mai puin sensibil la un anumit hormon. Sensibilitatea se poate amplifica prin creterea sintezei receptorilor i scderea degradrii acestora. Celulele pot deveni rezistente (desensibilizate) pentru un hormon prin scderea numrului de receptori sau internalizarea acestora prin endocitoz.

Receptorii membranari

Receptorii membranari se mpart n dou categorii :

receptori cuplai cu tirozin- kinaza

receptori cuplai cu proteina G i activarea de serin-kinaze sau treonin-kinaze

Indiferent de categorie, exist o unitate structural a receptorilor de la suprafaa celular, acetia fiind alctuii din trei segmente:

domeniul extracelular N-terminal, cu rol n recunoaterea i legarea hormonilor

regiunea transmembranar (ancor lipidic), extrem de variabil c structur

domeniul intracelular C-terminal (regiunea efectoare), cu rol n iniierea cascadei de semnale intracelulare ce implic adesea fosforilarea proteinelor i rspuns celular (vezi figura 4).

Figura 4. Reprezentarea schematic a structurii receptorului membranar (dup Melissa Westwood, Principles of hormones action. Clinical Pediatric Endocrinology, 2005) Fosforilarea proteinelor

Proteine precum serina, treonina, tirozina, prezint o grupare OH (hidroxil) ce poate fi nlocuit cu o grupare fosfat de la ATP, prin intermediul unor enzime numite protein-kinaze. Din aceast reacie rezult energie ce determin modificri conformaionale n structura proteinelor fosforilate.

Fosforilarea este un proces reversibil, proteinele putnd fi defosforilate prin intermediul unor enzime numite fosfataze.

Receptori cuplai cu tirozin-kinaza

I. Receptori cu activitate tirozin-kinazic intrinsec

Din aceast categorie fac parte receptorii pentru insulin, IGF1 (insulin growth factor), EGF (epidermal growth factor), FGF (fibroblast growth factor), denumii generic receptori pentru factorii de cretere.

Cuplarea hormon-receptor determin activarea tirozin-kinazei localizat la nivelul domeniului intracitoplasmatic al receptorului. Receptorul insulinic este cel mai studiat din aceast categorie. Acesta are o structur heterotetrameric cu dou subuniti extracelulare i dou subuniti ce reprezint domeniul transmembranar i intracelular, unite prin puni bisulfidice. Legarea insulinei de subunitatea determin autofosforilarea reziduurilor de tirozin de la nivelul subunitii i activarea unei cascade enzimatice (peste 50 de enzime) ce are c rezultat rspunsul celular (sinteza de proteine, transport celular, etc. ) II. Receptori asociai cu tirozin-kinaza citoplasmatic

Din aceast categorie fac parte receptorii pentru GH, PRL, leptin, interleukine (superfamilia receptorilor pentru citokine). Exist similaritate structural cu receptorii din prima categorie, dar tirozin-kinaza nu este parte integrant a receptorului. Cuplarea hormon-receptor determin modificri conformaionale la nivelul receptorului ce vor permite recrutarea tirozin-kinazei citoplasmatice, activarea acesteia i fosforilare proteic secundar.

O particularitate a receptorului pentru GH este faptul c acesta formeaz un complex dimeric cu dou molecule de receptor. De asemenea, domeniul extracelular al acestui receptor poate fi clivat de enzime numite metaloproteaze, formnd GHBP (growth hormone binding protein) cu afinitate crescut pentru GH. Nivelul seric de GHBP aproximeaz expresia receptorului pentru GH (de exemplu, 70-80% din pacienii cu nanism Laron au nivele nedetectabile de GHBP).

Receptori cuplai cu proteina G

Aceast categorie de receptori are o varietate foarte mare de liganzi, astfel c pe lng traducerea semnalelor hormonale, mediaz i rspunsul celular pentru neurotransmitori, prostaglandine, leucotriene, ioni i stimuli senzoriali precum mirosul, gustul i lumina.

Cuplarea hormon-receptor determin recrutarea de proteine G (guanin) intracelulare, activare enzimatic i generarea de mesageri secunzi (cAMP, inozitol trifosfat-IP3) ce vor activa la rndul lor protein-kinaze distincte intracitoplasmatice.

Dei structura este comun cu a celorlali receptori membranari, caracteristic este regiunea transmembranar complex helicoidal cu apte brae, formnd bucle intra i extracelulare (vezi figura 5).

Figura 5. Reprezentarea schematic a structurii receptorilor cuplai cu proteina G (dup Melissa Westwood, Principles of hormones action. Clinical Pediatric Endocrinology, 2005)

Proteina G are o structur heterotrimeric cu trei subuniti: , i . Activarea proteinei G induce modificri conformaionale la nivelul subunitii , cu nlocuirea GDP (guanozin difosfat) cu GTP (guanozin trifosfat) i desprinderea subunitii de receptor i de dimerul . Subunitile pot fi mprite n Gs/i ce activeaz, respectiv inhib adenilat ciclaza (AC) i Gq ce activeaz fosfolipaza C (PLC). Subunitatea activeaz la rndul ei canale ionice sau protein-kinaze. Astfel se explic marea diversitate de semnale intracelulare c rezultat al activrii proteinei G.

Mesageri secunzi

Activarea AC de ctre Gs catalizeaz conversia ATP n cAMP, cu activarea n continuare a protein-kinazei A (PKA) i fosforilarea de serine i treonine.

ATP

Gs AC

cAMP PKA

Activarea PLC de ctre Gq determin hidroliza fosfatidil inozitol difosfat (PIP2) n diacil glicerol (DAG) i inozitol trifosfat (IP3). DAG recruteaz o alt protein kinaz, numit protein kinaza C (PKC) care n prezena calciului fosforileaz o mare varietate de proteine i peptide. IP3 difuzeaz n citoplasm i se leag de receptori la nivelul reticulului endoplasmic, determinnd mobilizarea calciului i cretere rapid a concentraiei calciului intracitoplasmatic. Alturi de PKC, aceast cretere a calciului intracelular activeaz protein kinaza calmodulina i fosfolipaza A2 (PLA2). PLA2 catalizeaz sinteza de acid arahidonic din fosfolipide, cu generarea de activatori tisulari locali numii generic eicosanoizi (prostaglandine, leucotriene, tromboxani).

PIP2

Gq PLC

DAG PKC fosforilare proteic

fosfolipide

IP3 Ca PLA2

acid arahidonic eicosanoizi

calmodulina fosforilare proteic

Receptorii intracelulari

Sunt receptori pentru hormonii liposolubili (glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexoizi, hormoni tiroidieni, acid retinoic i vitamina D). Aceti receptori acioneaz c factori reglatori ai transcripiei genice. Din punct de vedere structural, receptorul este alctuit din trei regiuni majore:

domeniul de legare pentru hormon (C- terminal)

domeniul de legare pentru ADN

domeniul N-terminal cu rol de factor activator al transcripiei. Exist dou clase majore de receptori intracelulari:

citoplasmatici (pentru hormonii adrenali i gonadali)

nucleari (pentru hormonii tiroidieni, vitamina D i acid retinoic)

Receptorul este asociat cu molecule inhibitorii (proteinele de oc termic) ce ascund situsul de legare pentru ADN. Cuplarea hormon-receptor determin disocierea moleculelor inhibitorii i expunerea domeniului de legare pentru ADN. Urmeaz translocaia complexului hormon-receptor n nucleu, unde se produc modificri conformaionale ce permit legarea la ADN, transcripia genic i sinteza ARNm. Translaia se realizeaz n ribozomii de la nivelul reticulului endoplasmic, consecina fiind sinteza proteic. Mecanisme de reglare

Reglarea sistemului endocrin se realizeaz la nivel de producere i la nivel de receptor tisular.

Reglarea la nivel de producere se realizeaza prin feed-back (retrocontrol) bioritm i influenta neurogena.

Figura 6. Mecanismul de reglare prin feedback (dupa S. S. Nussey & S. A. Whitehead Endocrinology an integrated approach, 2001) Feedback-ul poate fi pozitiv (cresterea de catre estradiol a nivelului de FSH dar mai ales de LH sau negativ (cresterea cortizolului inhiba ACTH) (vezi figura 6).

Bioritmurile hormonale sunt inascute dar sufera o sincronizare sub influenta factorilor de mediu.

Bioritmurile sunt ultradiene (periodicitate de minute-ore:secretia gonadotrofinelor) circadiene (periodicitate pe 24 ore : secretia cortizolica), trigintane (repetabile la aprox 30 de zile:ovulatia), circumanuale

Reglarea neurogena este asigurata de, traductori neuroendocrini (hipotalamus, medulosuprarenala, pineala, pancreas). Se asigura o reglare n cascasda, centrii superiori de control folosind cantitai mult mai mici de hormoni decat cel ce reprezint rspunsul periferic al glandelor int. Reglarea la nivel tisular se face prin modificarea sensibilitatii n sens negtiv (reductiv) sau pozitiv (amplificat). Se vorbeste de down regulation i respectiv de up regulation. Exista i mecanisme de reglare intrareceptor :proteina G din unii receptori membranari are o forma Gs stimulatoare i una Gi inhibitoare

Reglarea postreceptor este n relatie cu activitatea proteinkinazelor i fosforilarea proteica.

Alte mecanisme includ legarea de proteine transportoare i n acest fel variatia fractiilor liber ale hormonilor prcum i degradarea acestora i prin aceasta modificarea concentratiei n sange.

Strile patologice reprezint de fapt o stare de hipofuncie sau hiperfuncie, de exces sau deficit hormonal cauzate de un dezechilibru al sistemului la nivelul uneia sau mai multor verigi ale acestuia

Degradare i turnover

Degradarea hormonilor se poate realiza la nivelul esuturilor int sau n afara acestora (ficat, rinchi). Hormonii peptidici sunt degradai de proteaze, de obicei la nivelul esuturilor int iar cei steroizi i tiroidieni sunt degradai prin deiodare, dezaminare i deconjugare (hormonii tiroidieni) i prin hidroxilare i transformare n glucuronai i sulfoderivai (hormonilor steroizi), conjugatii biliari de la nivelul tractului digestiv putind fi hidroxilai i reabsorbiti n circulatie

FUNCTIA ENDOCRINA A HIPOTALAMUSULUI

Scurt istoric

Controlul hipotalamic al funciei hipofizare a fost anticipat n 1930 de ctre Croonin. coala romneasc de endocrinologie a contribuit esenial la studiul relaiilor hipotalamo-hipofizare prin descoperirea de ctre Gr. T. Popa i Una Fielding a sistemului port hipotalamo-hipofizar i prin studii clinice ale patologiei implicnd hipotalamusul efectuate de ctre C. I. Parhon i coala de la Socola.

1969 Burgus izoleaz TRH thyrotropin releasing hormone (factor)

Safran i Schally au denumit neurosecreiile prin care hipotalamusul controleaz hipofiza releasing factors i ulterior releasing hormoni (hormoni de eliberare).

1973 Brazeau izoleaz, caracterizeaz i sintetizeaz somatostatina

1981 Vale a caracterizat CRH

1982 Guillemin a izolat GH-RH dintr-o tumor pancreatic a unui subiect cu acromegalie

Ulterior au fost izolai i ali releasing i inhibiting hormoni, au fost sintetizai agoniti i antagoniti ai acestora i s-a realizat o larg aplicabilitate practic a acestora.

Hipotalamusul este o structur nalt specializat coordonat de diferite structuri din sistemul nervos central care asigur integrarea n mediu homeostazia organismului controlnd axele endocrine prin secreie releasing hormonilor, comportamentul alimentar, sexual, ingestia i excreie hidric, bioritmurile (ritmul somn-veghe), reacia la stress, reglarea anumitor stri emoionale primare (fric, furie), reglarea circulaiei i respiraiei, a temperaturii bazale, relaia cu sistemele responsabile de imflamaie. Din aceste motive hipotalamusul trebuie considerat placa turnant ntre sistemul nervos i cel endocrin. Hipotalamusul are origine ectodermic.

Neuronii hipotalamici se grupeaz n nuclei situai n jurul zonei inferioare a ventriculului III. Relaia dintre hipotalamus i hipofiz este realizaz prin tija hipofizar care este format dintr-o component nervoas i una vascular. Componenta nervoas aparine neuronilor din nucleul supraoptic i paraventricular care produc vasopresina (ADH- hormonul antidiuretic) i ocitocina i pe aceasta respectivii hormoni sunt vehiculai i depui la nivelul hipofizei posterioare. Componenta vascular este reprezentat de ctre sistemul port hipotalamo-hipofizar care ia natere la nivelul eminenei mediane din artera hipofizar anterioar printr-o reea de capilare care se grupeaz n vase care se deplaseaz pe faa anterioar a tijei i se ramific ntr-o a doua reea de capilare la nivelul hipofizei anterioare. Capilarele sistemului port prezint fenestraii care permit colectarea neurohormonilor hipotalamici care sunt apoi vehiculai ctre hipofiza anterioar. Tanicitele sunt celule care fac legtura ntre LCR i sistemul port hipotalamo-hipofizar controlnd ritmul de eliberare a releasing hormonilor.

Sub aspect secretor neuronii hipotalamici sunt de dou tipuri: peptidergici care produc releasing hormonii cu structur peptidic i neuronii monoaminergici care produc diferii neuromediatori: adrenalin, acetilcolin, dopamin, GABA, etc i care au funcii multiple: integraz informaiile suprahipotalamice, controleaz secreia neuronilor peptidergici, controleaz i secreia anumitor hormoni hipofizari (dopamina funcioneaz c inhibitor al prolactinei).

Hipotalamusul se integreaz n axele endocrine. Fiecare ax endocrin dispune la nivelul hipotamusului de un releasing i de un release-inhibiting hormon (hormon de eliberare i de inhibiie a eliberrrii) pentru fiecare hormon trop hipofizar care controleaz o gland periferic. n cadrul axului hormonii glandelor periferice controleaz la rndul lor prin fenomen de feed-back secreia i eliberarea releasing hormonilor.

Faptul c la nivelul hipotalamusului i a multor altor structuri din sistemul nervos central s-au identificat receptori pentru releasing hormoni, precum i o serie de date experimentale i clinice indic faptul c releasing hormonii exercit aciuni multiple asupra sistemului nervos central n particular n sensul controlului anumitor comportamente.

Releasing hormoni: structur, funcii, reglare, aplicaii terapeutice.

TRH thyrotropin releasing hormone este un tripeptid amino terminal derivat dintr-un prohormon cu structur mai complex, sub aciunea unei proconvertaze, care stimuleaz sinteza i eliberarea hormonului tirotrop hipofizar i a prolactinei. ProTRH a fost detectat n aria hipotalamic lateral, bulbii olfactivi, eminena median i celulele ( pancreatice. Aciunea sa se exercit prin mecanismul scindrii inozitol trifosfatului, fosforilrii unei proteine cu creterea calciului intracelular.

Aciunile TRH: stimularea secreiei i eliberrii TSH, stimularea secreiei de GH la acromegali, n uremie, n anorexia nervoas i a celei de ACTH la unii subieci cu boala Cushing. TRH crete temperatura bazal, este implicat n controlul apetitului, a modularii neuronilor care menin tonusul muscular i este un agent analeptic. TRH are un ritm nictemeral cu maximde secreie ntre orele 21-5 i minim ntre 16-19 i se elibereaz n pulsuri la 90-120 minute.

TRH este inhibat prin feed-back negativ de T3 rezultat din T4 sub aciune deiodinazei II. Nivelele reduse ale hormonilor tiroidieni produc reglarea nalt a sintezei de proTRH i a procovertazelor care-l transform n TRH. TRH este stimulat de expunerea la frig i inhibat de dopamin, somatostatin, privarea de alimente (prin Agouti-related peptide i receptorii de melanocortin de tip 4), TNF ( i interleukina 1(, ultimii doi inhibitori explicnd deprimarea axului tiroidian n sick euthyroid syndrome. Inhibiia TRH de ctre excesul de hormoni tiroidieni la gravidele tirotoxice poate determina hipotiroidie fetal.

Aplicaii practice ale TRH: testarea rezervei hipofizare de TSH, stimularea GH dup interveniile penrtu adenoame GH secretante, testarea secreiei de GH n acromegalie, test de mare fidelitate mai ales n formele medii i preclinice ale bolii. Testarea prin combinaia TRH/CRH permite aprecierea anselor de ameliorare a depresiei majore.

Aplicaii de perspectiv: maturizarea surfactantului n iminena de natere prematur, ameliorarea revenirii dup traumatisme spinale. Analogul sintetic al TRH tartirelin este utilizabil n degenerescena cerebro-spinal.

CRH- corticotropin-releasing hormone este un peptid cu 41 de amino-acizi derivat dintr-un prohormon cu 196 aa sub aciunea proconvenvertazei 1i 2. CRH elibereaz proopiomelanocortina hipofizar (POMC din care deriv prin aciunea proconvertazelor ACTH, ( MSH, ( endorfina i enkefalinele). Axul hipotalamus-hipofiz-suprarenal are rol esenial n rspunsul la stress, supravieuire i adaptare. Efectul CRH se exercit prin receptorii CRH1 i 2 i la nivel cerebral unde este implicat n reglarea proceselor afective, a funciei cardio-vasculare, a balanei energetice, n modularea comportamentului legat de fric i anxietate, a apetitului i rspunsului imflamator. CRH are aciune anorexigen i efecte neuroprotectoare. Are rol n preimplantarea zigotului, funcioneaz c ceas placentar n declanarea travaliului i probabil n reglarea contractilitii uterine. Creterea cronic a CRH determin: tulburri de somn, anomalii cardio-vasculare, anxietate cronic, tulburri de somn, depresie atipic, stare de durere i oboseal cronic, adicie, degenerare neuronal, dezordini autoimune, sindrom metabolic. CRH este controlat prin feed-back negativ de cortizol care inhib expresia genelor care determin sinteza de CRH i AVP. Stress-ul de orice natur crete CRH. Secreia de CRH are un ritm circadian cu un maxim matinal (7-8) i un minim vesperal (23-24). Prin aciune la nivelul hipocampului mineralocorticoizii sunt eseniali pentru meninerea acestui ritm. CRH este inhibat de GABA i stimulat de GH secretagoge i grelin.

Aplicaii practice ale CRH: testarea rezervei hipofizare de ACTH la subiecii cu hipercortizolism ACTH dependent cu dozarea ACTH n sngele recoltat din sinusul petros inferior. Se testeaz efectele anorexigene ale CRH i utilizarea acestuia n tratamentul depresiei i anxietii.

GH-RH : growth hormone releasing hormone apare n hipotalamus sub dou forme, cu 40 sau 44 de amino acizi cu aciune de eliberare a GH. Efectul este amplificat de estrogeni i privarea de alimente. GH-RH stimuleaz apotul alimentar. Alturi de GH-RH, GH este stimulat pe peptide secretagoge: hexarelin, peptide ciclice sau pentapeptide care sunt active i pe cale oral sau nazal. GH-RH este inhibat de GH, IGF-1, glucocorticoizi i somatostatin i stimulat de clonidin. GH-RH este exprimat n diferite tumori unde acioneaz c factor de cretere, iar receptorii su sunt identificai deasemeni ndiferite tumori: osteosarcom, glioblastom, tumori de sn, de ovar, colorectale sau pancreatice. Se estimeaz c agonitii i antagonitii GH-RH vor putea fi utilizai n reducerea nivelului de IGF-1 i IGF-2 i inhibiia creterii tumorale.

Gn-RH: gonadotropin-releasing hormone este un peptid cu 10 amino-acizi produs de neuroni originari din placoda olfactiv, care migreaz la nivelul hipotalamusului sub aciunea unei proteine de adeziune codificat de gena Kal1. La femei exist doi centri secretori de Gn-RH, unul n hipotalamusul anterior, cu secreie ciclic i cellalt n hipotalamusul medio-vazal, cu secreie permanent. La brbat centrul ciclic este anihilat n viaa intrauterin ntre lunile IV-VI de ctre testosteron, centrul tonic fiind singurul funcional. Axul hipotalamus-hipofiz-gonad funcioneaz n timpul vieii intrauterine i n primul an de via, este ulterior supresat printr-un mecanism insuficient elucidat, implicnd probabil GABA i opioizii endogeni i este progresiv reactivat la pubertate. Gn-RH acioneaz asupra celulelor gonadotrope prin intermediul unui receptor cu 7 domenii transmembranare cuplat cu proteina Gs, stimulnd producia i eliberarea de FSH i LH. Neuronii secretori de Gn-RH sunt controlai de stimuli olfactivi, dar la om natura exact a acestui control nu este bine cunoscut. Gn-RH se secret pulsatil, cu descrcri la 90-120 minute. Stimularea pulsatil determin rspunsul celulelor gonadotrope. Stimularea la concentraii mari permanente cu Gn-RH a celulelor gonadotrope determin inhibiia rspunsului din partea celulelor gonadotrope. La brbat, secreia de Gn-RH este inhibat de testosteron. La femeie, controlul secreiei de Gn-RH i rspunsul celulelor gonadotrope depinde de concentraia de estrogeni circulani. Nivele progresiv crecnde de estradiol produse de granuloasa ovarian n faza folicular a ciclului ovarian determin acumularea de LH n celulele gonadotrope ale centrului ciclic i n momnetul n care se atinge un prag critic se declaneaz eliberarea mediociclic de LH care determin ovulaia (feed back pozitiv). Nivelele permanent crescute ale estradiolului asociat sau nu cu nivele crescute de progesteron din faza luteal a ciclului obarian induce inhibiia secreiei de Gn-RH. Generatorul pulsatil de este deasemeni controlat de: adrenalin, dopamin, GABA, opioizi, IGF-1, FGF2, insulin.

Aplicaii clinice ale Gn-RH: Gn-RH este utilizat testarea rezervei hipofizare de LH i FSH. Administrarea pulsatil de Gn-RH este utilizat pentru inducerea dezvoltrii testiculare i a spermatogenezei, pentru inducerea ovulaiei la subiecii cu deficit de Gn-RH (sindromul Kallman) sau pentru stimularea coborrii testiculului n cazutile de testicul necobort congenital.

Agonitii de Gn-RH (triptorelin, goserelin) cu aciune prelungit au o larg utilizare practic, deoarece determin, dup o scurt perioad de stimulare, inhibiia de durat a secreiei de gonadotropi. n acest fel se realizeaz o castrare chimic, o inhibiie complet a secreiei gonadotropi i hormoni gonadici care este utilizat n: tratamentul pubertii precoce centrale, c adjuvant al chimioterapiei n cancerul de sn i de prostat, pentru tratamentul parafiliilor. S-a realizat un implant de Gn-RH cu eliberarea prelungit (histrelin) pentru tratamentul pubertii precoce centrale.

Antagonitii de Gn-RH (cetrorelix) au calitatea de a evita stimularea iniial de scurt durat determinat de agoniti i sunt utilizai pentru evitarea sindromului de hiperstimulare ovarian n inducerea ovulaiei, n terapia hiperplaziei benigne a prostatei. a leiomioamelor uterine i a endometriozei.

Release-inhibiting hormoni hormoni de inhibiie a eliberrii

Controlul prolactinei. Hipotalamusul exercit un tonus inhibitor asupra secreiei de prolactin prin dopamin (receptorii D2). Agonitii acestor receptori (bromocritina, cabergolina) au acelai efect i sunt utilizai n terapia adenoamelor prolactinice. Neuronii tubero-infundibulari responsabili de secreia de prolactin sunt stimulai de reflexul de sugere sau manipulare a mameloanelor, de estrogeni, lumin, acetilcolin, glutamat, serotonin. Principalul factor eliberator al prolactinei cunoscut este TRH.

Somatostatina (GH release-inhibiting hormone) este un polipeptid cu 14 amino-acizi care i exercit multiplele aciuni prin receptorii SSTR1-5, cuplai cu proteina Gs. Somatostatina are urmtoarele aciuni: inhibiia eliberrii de GH i GH-RH, de ACTH, TSH, prolactin. Somatostatina inhib eliberarea hormonilor tractului digestiv: gastrina, motilina, secretina, VIP, polipeptidul gastro-intestinal, enteroglucagon, a hormonilor pancreatici: insulina, glucagon, somatostatin. Somatostatina inhib secreia gastric acid, secreia jejunal, secreia pancreatic de bicarbonai i enzime, fluxul biliar i fluxul sanguin gastrointestinal. Receptori de somatostatin au fost identificai i la nivelul unor tumori i celule din granulomatoze.

Utilizarea practic a somatostatinei. Analogul somatostatinei octreotidul marcat cu diferii trasori 111In Octreoscan radioactivi este utilizat pentru identificarea scintigrafic a unor tumori neuroendocrine i nonendocrine: carcinom bronic, granulomatoze, n studiul esutului retroorbital n boala Graves. Octreoscanul poate fi util i c terapie a tumorilor neuroendocrine metastatice. Octreotidul cu aciune prelungit (Sandostatin) reduce secreia, inhib creterea i reduce volumul tumorilor hipofizare secretante de GH i TSH i este utilizat n tratamentul acestor tumori, dar i n terapia tumorilor neuroendocrine metastatice: insulinom, glucagonom, vipom, tumori carcinoide. Datorit efectelor anterior menionate asupra tractului digestiv, octreotidul este utilizat n tratamentul fistulelor pancreatice a diareii rebele, a sngerrilor prin varice esofagiene.

De reinut

Hipotalamusul este placa turnant ntre sistemul nervos i cel endocrin, asigurnd, prin funciile sale multiple homeostazia organismului.

Hipotalamusul conine neuroni peptidergici care produc neurohormoni de tip eliberator (releasing) sau inhibitor (inhibiting) care controleaz secreia i eliberarea tropilor hipofizari i regleaz balana energetic.

Hipotalamusul prezint sisteme de neuroni monoaminergici, care cotroleaz funcia neuronilor peptidergici i diferite comportamente.

Hipotalamusul este principalul punct de impact prin care se exercit fenomenul de feed-back prin care se menine homeostazia axelor endocrine.

Hormonii hipotalamici, agonitii i antagonitii acestora au o larg aplicabilitate practic.

HORMONII ANTEHIPOFIZARI Adenohipofiza este locul de secreie al unor hormoni polipeptidici i glicoproteici care controleaza functia glandelor periferice (hormoni glandulotropi) sau actioneaza direct pe diverse aparate, sisteme i metabolisme.

Recent fost infirmata conceptia conform careia fiecare celula hipofizara secreta un hormon. n hipofiza exista celule secretante i nesecretante iar experimental, pe culturi de celule s-a aratat c este posibila schimbarea tipului secretor a unei celule. Prin imunohistochimie au fost identificate tumori hipofizare a caror celule secreta hormoni care nu sunt inruditi nici structural i nici functional (exemplu: tumori secretante de somatotrop + PRL/colecistokinina, de gastrina + ACTH, de renina + gonadotropi + prolactina) infirmind teoria o celula-un hormon.

Partea distala a hipofizei contine 5 tipuri de celule care imunohistochimic sunt clasificate n cromofobe i cromofile, cele cromofile fiind acidofile (cu secreie de GH i PRL) sau bazofile (cu secreie de ACTH, TSH i gonadotropi). Prin microscopie electronica celulele hipofizare sunt impartite n celule cu granule secretorii ce sintetizeaza hormoni peptidici sau glicoproteici sau celule agranulate. Asociererea celule cromofobe =celule nesecratante nu este corecta, majoritatea celulelor cromofobe avind granule secretorii cu exceptia celulelor foliculostelate i a oncocitelor care nu au nici o funcie secretorie.

Exista n prezent un numar mare de celule hipofizare a caror secreie nu a fost identificata, acestea considerindu-se a fi implicate n secretia unor compusi c factorul de producere a exoftalmiei, factorul de crestere ovarian, sau a unui factorul de crestere diferit de GH.

Hormonii hipofizari se clasific n trei grupe:

1. Somatomamaotrofine, hormonul de cretere i prolactina

2. Derivai ai proopiomelanolipocortinei: ACTH, ( MSH, endorfine, enkefaline

3. Glicoproteine: TSH, gonadotrofine: FSH, LH

n hipofiza mai exista o serie de hormoni cu rol sanguin neprecizat numiti autacoizi care intervin n reglarea locala. Acestea sunt endorfinele (peptide opioide inrudite cu ACTH i MSH), colecistokinina i gastrina care sunt secretate de aceleasi celule care secreta ACTH /MSH i galina.

Hormonul de cretere (growth hormone GH)

Structur: este un polipeptid cu 191 amino acizi produs de celeulele hipofizare somatotrope dintr-un precursor mai larg- proGH. Are o semivia de 20-50 de minute i o concentraie plasmatic la adult de 2 ng/ml.

Aciuni: GH circul legat GH binding protein care reprezint domeniul extracelular al receptorului hepatic de GH. Exercit aciuni proprii i aciuni care se efectueaz prin intermediul somatomedinei C, obinuit denumit IGF-1 (Insulin-like growth factor 1). Aceasta din urm este produs n ficat i eventual la nivelul osului n cretere sub aciunea GH i mediaz o parte dintre aciunile acestuia. IGF-1 circul legat de proteine de legtur denumite IGF-binding proteine (cea mai important de exte IGFBP3) care la rdul lor sunt reglate de GH.

esuturi intGHIGF-1

Cartilagii de cretere+/-++

Creterea visceral: ficat, splin, tiroid, rinichi+++

Piele: stimularea creterii prului

Stimularea secreiei gladelor sebacee+

++

+

Efecte asupra metabolismului glucidicReducerea captrii hepatice a glucozei

Reducerea sensibilitii la insulin

Creterea glicemiei

Metabolismul lipidicLipolizScderea lipolizei

Metabolismul lipidicCreterea captrii aminoacizilor i a sintezei de proteineCreterea captrii aminoacizilor i a sintezei de proteine

Tabel 2. Aciuni ale GH i IGF-1

Reglarea sintezei i eliberrii de GH

Factori stimulatori:

fiziologici: GHRH, somn, exerciiu fizic, hipoglicemie, hiperaminoacidemia, ghrelina (produs n stomac), estrogeni

farmacologici: Gh secreatagoge- hexarelina, anatagonisi alpha adrenergici, antaagoniti beta adrenergici, GABA

patologici: starvarea, anorexia nervoas, insuficiena renal cronic, producia ectopic de GHRH. n acromegalie TRH i GnRH stimuleaz secreia de GH

factori stimulatori utilizai pentru testarea rezervei hipofizare de GH: GHRH, hipoglicemia insulinic, hipoglicemia post glucagon, clonidina

Factori inhibitori:

fiziologici: hiperglicemia, excesul de acizi grai liberi, GH, somatostatina, glucocorticoizii, agonitii alpha i beta adrenergici, antagoniti dopaminei

patologici: obezitatea, hipotiroidia, hipertiroidia

Utilizarea n practica clinic a GH: stimluarea creterii la subiecii cu deficit de GH (nanism hipofizar), n sindromul Turner, n sindromul Prader Willi i Silver Russel.

Prolactina

Structur: polipeptid cu 198 de amino acizi care are o concentraia plasmatic normal de 9-25 ng/ml. Secreia sa este pulsatil, ritmat de somn.

Efecte fiziologice:

crete progresiv n cursul sarcinii pregtind snul pentru lactaia npreun cu estradiolul, progesteronul, cortizolul. n timpul sarcinii stimuleaz secreia lactat.

independent de cauz prolactina inhib secreia de gonadotropi

este implicat n imunomodulare

Factori stimulatori:

fiziologici: suptul, sarcina, stimlarea mammelonului.

farmacologici: TRH, VIP, antagonitii dopaminei: fenitizinele, domperidona, haloperidolul, estrogenii, contraceptivele orale

Patologici: tumori secretante de prolactin, deaferentarea hipotalamo-hipofizar, leziuni ale peretelui toracic, hipotoroidia, insuficiena renal cronic, afectarea hepatic sever

Factori inhibitori: dopamina i agonitii acestuia; bromocriptina, cabergonlina, pergilidul

Proopiomelanolipocortina i peptidele derivate din aceasta

Proopiomelanolipocortina este un polipeptid de mari dimensiuni secretat de celulele corticotrope hipofizare sub controlul CRH i este scindat de proconvertaze n peptide ce funcii fiziologice diferite: ACTH (1-39), (MSH identic cu ACTH 1-13, CLIP corticotropin-like intermediate lobe peptide, ( lipotropina (1-91), ( endorfina, met-enkefalina

ACTH este un polipeptid cu 39 de amino-acizi (forma sintetic conine primii 24 aminoacizi. Are o concentraie plasmatic de 20 pg/ml.

Efecte: stimularea creterii corticsuprarenalei i a tuturor etapelor biosintezei cortizolului i androgenilor suprarenali.

Factori stimualori fizoologici: CRH i vasopresin-

ACTH prezint trei forme de secreie:

cea clasic, stimulat de CRH i inhibat de glucocorticoizi prin feed-back negativ

secreia stimulat de stress (fizic, emoional, hipoglicemie, depresie, interleukina 1)

secreia nictemeral reglat de ritmul somn/veghe i prezint un maxim matinal ntre 7-8 dimineaz i minim ntre 23-24

Creteri patologice de ACTH se realizeaz n boala Addison, adenomul secretant de ACTH, producia ectopic de CRH, sindromul Nelson, deficitul familial de glucocorticoizi, depresie, etilism cronic.

Utilitate practic: testarea rezervei suprarenale de glucocorticoizi, stimularea secreiei de glucoccorticoizi n anumite maladii n scop imunodepresiv.

(MSH stimuleaz secreia de melanin n melanocite. Are aciune inhibitorie asupra comportamentului alimentar prin intermediul receptorilor MC4, stimuleaz comportmanetul sexual. Analogii sintetici ai ( MSH se profileaz c medicaie eficient n terapia obezitii i a disfunciilor sexuale

Hormonii glicoproteici sunt formai din dou subuniti legate non-covalent. Subunitatea alpha nu are apecificitate i subunitatea beta confer acestat specificitate de aciune.

TSH este secretat de celulele hipofizare tirotrope i are o concentraie de 0, 4-4 ( UI/ml. Prin legarea subunitii beta de receptorul specific al celulelelor tiroidiene moduleaz troficitatea tiroidei i stimuleaz toate etapele biosintezei i eliberarea hormonilor tiroidieni.

Factori care controleaz secreia de TSH.

TSH este stimulat de fiziologic de TRH i inhibat de somatostatin. Tiroxina deiodat n triiodotironin n hipofiz i hipotalamus inhib secreia de TSH prin feed-back negativ secreia de TSH la ambele nivele. Farmacologic TSH este inhibat de dopamin i stimulat de antagonitii acestuia. Glucocorticoizii inhib secreia de TSH.

Importana clinic a TSH:

TSH este inhibat n toate tirotixicozele primare i stimulat n hipotiroidiile primare i sindroamele de insensibilitate la hormoni tiroidieni, servind drept indicator fidel al funciei tiroidiene i pentru supravegherea evoluiei disfunciilor tirodiene sub tratament, n corelaie cu nivelul de T4 i T3. Determinarea TSH este necesar pentru screening-ul neonatal la mixedemului congenital i pentru urmrirea eficienei terapiei supresive cu hormoni tiroidieni n cancerul tiroidian difereniat. TSH-ul recombinant rhTSH (Thyrogen) este utilizat pentru stimularea captrii iodului radioactiv utilizat pentru terapia i supravegherea diseminrii cancerelor tirodiene difereniate.

Gonadotropii FSH (Hormonul foliculo stimulant) i LH (hormonul luteinizant) se secret de manier pulsatil i i exercit aciunea prin intermediul unor receptori cuplai cu proteina Gs.

FSH

La brbat FSH stimuleaz secreia de androgen binding protein la nivelul celulelor Sertoli i prin aceasta spermatogeneza. Este stimulat fiziologic de GnRH produs la nivelul centruluide secreie continu a Gn-RH din hipotalamuslui medio-bazal i este inhibat de inhibina B secretat de celulele Sertoli.

La femei FSH stimuleaz n celulele tecii granuloase aromatizarea androgenilor produi n teaca intern a foliculului ovarian i crete la debutul ciclului ovarian pentru a iniia dezvoltarea foliculului dominant. FSH are deasemeni o cretere moderat n perioada preovulatorie. Fiziologic FSH este stimulat de Gn-RH i inhibat de estradiol.

LH

La brbat LH stimuleaz secreia de testosteron la nivelul celulelor Leydig i este stimulat fizologic de Gn-RH. Este inhibat de androgeni.

La femeie LH stimuleaz secreia de androgeni n celulele tecii interne a foliculului ovarian i secreia de progesteron a corpului galben. Secreia tonic redus de LH este este stimulat de Gn-RH produs la nivelul centrului tonic din hipotalamusul mediobazal i este acumulat preovulator n celulele hipofizare gonadotrope. n perioada medio-ciclic atunci cnd estrogenii ating concentraie important sub efectul stimualtor al Gn-RH produs de centrul ciclic de secreie al Gn-RH din hipotamalusul anterior, care este operaional numai la sexul feminin, hipofiza descarc rezerva de LH acumulat preovulator, nivelul de HL crete foarte mult (vrf preovulator) i este indus ovulaia. Fiziologic LH este inhibat de doze mari de estrogeni i estroprogestative.

Importana practic, clinic a FSH i LH

Determinarea FSH i LH este necesar pentru stabilirea caracterului hipofizar sau gonadal al hipogonadismelor. Nivelele crescute peste anumite limite ale gonadotropilor au semnificaia deficitului gonadic primar. Determinarea FSH i LH n diferite momente ale ciclului ovarian servesc pentru stabilirea ovulaiei i a disfunciilor acesteia.

FSH poate fi extras pentru scopuri terapeutice din urina femeilor aflate la menopauz (Human menopausal gonadotropin), iar LH este extras din urina femeilor gravide (Human Chorionic gonadotropin). n prezent ambii gonadotropi sunt produi prin inginerie genetic (rhFSH i rhLH).

Gonadotrofina chorinionic este utilizat la copil c prim intenie de terapia a testiculului necobort congenital. n acelai scop se poate utiliza Gn-RH recombinant i pentru testarea rezervei celulelor Leydig.

FSH i LH de extracie biologic sau recombinante sunt utilii pentru tratamentul androgenizarea i inducerea spermatogenezei la brbat i pentru inducerea ovulaiei la femeie, mai ales n cadrul tehnicilor de fertilizare in vitro.

HIPOFIZAtc "HIPOFIZA"Corina Gleanu, Eusebie Zbrancatc "Corina G\le[anu, Eusebie Zbranca"

Date importantetc "Date importante"1543 Vesal descrie hipofiza ca glandula pituitaria cerebri excipiens

1864 Verga (si apoi 1884)

1884 Fritzsche i Klebs descriu aspectele clinice i patologice n acromegalie

1886 Pierre Marie o denumete acromegalie

1892 Pierre Marie i Gh. Marinescu descriu hipertrofia hipofizar n acromegalie (anatomopatologic)

1906 N. Paulescu hipofizectomie transtemporal la cine (Metoda Paulescu aplicat n chirurgia uman de H. Cushing)

1909 Aschner hipofizectomia la animalul n cretere determin nanism

1914 Simmonds caexia hipofizar

1921 Evans i Long tratamentul cu extract hipofizar induce gigantism la obolani

1926 Smith controlul hipofizar al gonadelor

1928 Ascheim i Zondek hormonii gonadotropi

1928 Stricker i Gruete prolactina

1930 Gr.T. Popa i Ulma Fielding descriu sistemul port hipotalamohipofizar

1933 Parhon sindromul hiperhidropexic

1939 Sheehan insuficiena hipofizar postpartum

1945 Evans i Li izoleaz GH

1959 Yalow i Berson metoda RIA de dozare a hormonilor

19661971 Li structura i sinteza GH

1969 Schally structura TRH

1969 Guillemin structura TRH

1970 Guillemin structura LHRH

1971 Schally structura LHRH 1973 Guillemin somatostatina

1977 Premiul Nobel pentru Guillemin, Schally i Yalow

1982 Guillemin ,Rivier et al. GHRH

Anatomie tc "Anatomie "Glanda hipofiz este situat median, la baza creierului, ntro loj osoas numit aua turceasc (sella turcica). Este legat de hipotalamus prin tija pituitar. Superior, aua turceasc este nchis de diafragmul selar, o anex a durei mater.

Este o gland mic cu diametrele de 0,6/0,8/1,5 cm, cu aspect de bob de nut i o greutate de 0,50,8 g. La femeia gravid, greutatea ei se dubleaz.

Hipofiza este alctuit din dou poriuni distincte embriologic, structural i funcional. Lobul anterior sau adenohipofiza are origine ectodermic; ea provine dintro evaginare a pungii Rathke i constituie 75% din gland. Lobul posterior sau neurohipofiza are origine diencefalic. ntre cei doi lobi exist o poriune mic, lobul intermediar, rudimentar la om.

Vascularizaia hipofizei este asigurat de artera hipofizar superioar i cea inferioar. Arterele hipofizare se adun n venule la nivelul eminenei mediane i tijei pituitare, iar neurohormonii hipotalamici ajung prin sistemul port hipofizar constituie o reea de capilare n hipofiza anterioar, de unde dreneaz apoi n sinusul cavernos i jugulare. Sistemul port hipofizar a fost descris pentru prima dat n 1930 de Gr.T. Popa i U.Fielding (Figura 7). Hipofiza este esutul cel mai puternic vascularizat: 10,8 ml/g/min.

Rapoarte anatomice:

superior:lobul frontal

ventriculul III

chiasma optic

anterior:fosele nazale

sinusul sfenoidal

posterior:lama patrulater

trunchiul bazilar i ramurile sale

lateral:sinusurile cavernoase (carotida intern, muchii oculomotori III, IV, VI)

inferior:sinusul sfenoidal

Adenohipofizatc "Adenohipofiza"Ontogenez: La embrionul uman, diencefalul primitiv apare n a 5a sptmn. El d natere epitalamuslui, talamusului i hipotalamusului.

Caudal, n sptmna a 6a apare o aglomerare de neuroblati ce vor forma eminena median i infundibulul ce vor intra n contact cu punga lui Rathke, invaginaie ectodermic din cavitatea primitiv oval. Poriunea cea mai anterioar a plcii neurale d natere la structuri nonnervoase ce cuprind hipofiza anterioar, ectodermul cavitii nazale i placa olfactiv. Sistemul port hipotalamohipofizar apare n sptmna a 7a, perioad n care se constituie i aua turceasc.

Subunitile a ale hormonilor glicoproteici sunt detectate primele n viitoarele celule gonadotrope. Celulele corticotrope apar n sptmna a 6a, iar cele somatotrope n sptmna a 8a. Celulele gonadotrope i tirotrope sunt identificate din sptmna a 12a (imunodetecie a subunitilor b). Ultimele apar celulele lactotrope, spre sptmna a 12a, pornind de la celulele secretante de GH.

n aceast cascad complex de inductori genetici, numeroi factori transcripionali joac un rol important, dar i alte proteine ale dezvoltrii intervin n organogeneza hipofizar. Histologie:1. Clasic, la nivelul adenohipofizei se descriu celule:

acidofile

bazofile

cromofobe

2. Imunohistochimic i n microscopia electronic, dup secreie se descriu celule:

somatotrope: 50%

lactotrope: 1015%

tireotrope: 10%

corticotrope: 1520%

gonadotrope: 1015%

alte tipuri celulare: cromofobe, celule primitive de difereniere posibil productoare de hormoni neidentificai nc:

hormon de stimulare androgen SR

hormon de cretere osoas

hormon de stimulare a aldosteronului

Explorarea endocrin a axei HipotalamoHipofizaretc "Explorarea endocrin\ a axei HipotalamoHipofizare (Hh)"I. Explorarea funcionalatc "I. Explorarea func]ional\"1. Studiul efectelor hormonale:

rsunetul tisular/metabolic direct al creterii sau scderii hormonilor hipofizari

dozarea hormonilor secretai de celuleleint n snge i/sau urin

2. Studiul activitii periferice: stimularea direct a glandeiint/organ efector prin hormonii hipofizari corespunztori

3. Studiul hormonilor hipofizari: dozarea stimulinelor:

a) static: innd cont de variaiile spontane/nictemerale

b) dinamic: prin sistemul de retrocontrol

stimulare n insuficiena hipofizar

stimulare i frenare n caz de exces hormonal

4. Studiul controlului neurohipotalamic: teste de stimulare prin neurohormoni omologi

teste de inhibiie prin monoamine hipotalamice

II. Explorarea morfologicatc "II. Explorarea morfologic\"A. Explorarea neuroradiologic a eii turcetiRadiografia de craniu fa i profil permite evidenierea unor ei constituional mari (1020% din populaia general), microadenoame cu a turceasc de aspect normal sau cu modificri ale acesteia.

Radiografia eii turceti (vezi anatomia radiologic): pe radiografia de profil se urmresc apofizele clinoide anterioare, care pe radiografia bine executat se suprapun, la fel i cele posterioare, tuberculum selar, planeul eii, lama patrulater, conturul eii, sinusul sfenoidal. Pe incidena de fa se studiaz planeul selar.

1. Msurtori selare:

Di Chiro a imaginat msurarea volumului selar. Se msoar pe radiografia de profil diametrul anteroposterior (B), nlimea eii, care pornete de la nivelul planeului selar i se unete cu o linie imaginar ce unete apofizele clinoide anterioare cu cele posterioare (A) i lrgimea eii, ce se obine pe radiografia de fa i unete cele dou clinoide anterioare (C) (Figura 8).

diametrul anteroposterior B (510 mm) = 10 mm

nlimea A = 13 mm

lrgimea C = 1015 mm.

Volum selar = A B C; normal = 6001100 mm3; raportat la diametrele craniene.

2. Variaii de form ale eii turceti:

ovalar = 58%

rotund = 24%

turtit, semilunar

la copil, aspectul este de omega;

la btrni, conturul este imprecis, demineralizat.

Existena unei tumori hipofizare duce la eroziunea i modificarea de volum a eii turceti: a balonizat, fractura sau dispariia lamei patrulatere, erodarea fundului a cu dublu contur, dispariia eii i impresiuni digitale i/sau disjuncia suturilor (HIC).

Dezvoltarea unei tumori hipofizare se face n patru stadii (dup Vezina):

st. I a turceasc normal, dublu contur

st. IIa global mrit, fr modificri de contur, pereii subiai, lama patrulater

verticalizat

st. III a turc mrit sau normal cu pereii distrui

st. IV a complet distrus, a fantom.

3. Calcificri paraselare:carotida int., ligamentele interclinoide

craniofaringiom, meningiom

intraselare:tumori necrozate.

4. Extensia tumorilor hipofizare se clasific (dup Hardy) n patru grade:

0 fr extensie supraselar

Abalonizarea diafragmului + chiasma optic fr compresie

B amprentarea trabeculului + compresie chiasmatic

C expansiune major orif. Monro.

Metodele moderne, neinvazive de explorare a eii turceti sunt rezonana magnetic nuclear (RMN) i computertomografia (CT).

RMN n explorarea hipofizei este superioar CT, folosete ca substan de contrast gadolinium i permite vizualizarea cisternei supraselare, a sinusurilor cavernoase, a tijei pituitare i a chiasmei optice.

CT folosete ca mediu de contrast o substan anionic iodat i permite vizualizarea hipofizei, identificarea leziunilor hipotalamohipofizare i a tijei pituitare.

B. Explorarea neurooftalmologic:

Dezvoltarea unui adenom hipofizar de cele mai multe ori este nsoit de perturbarea vederii.

Msurarea cmpului vizual (CV) se poate efectua cu campimetrul GoldmanTubinger sau metode mai moderne.

Pot aprea:scotoame bitemporale

quadroanopsie bitemporal superioar

hemianopsie bitemporal

cecitate.

Acuitatea vizual, att pentru vederea de aproape ct i la distan, scade. Vederea cromatic se diminueaz.

Fundul de ochi (FO) poate fi normal n microadenoamele hipofizare sau modificat n tumorile cu extensie supraselar prezentnd:

decolorare papilar

edem papilar

preatrofie optic

atrofie optic.

Tulburrile hipotalamohipofizare prezint o mare varietate. n sindroamele de hiperfuncie sau hipofuncie hipofizar apar modificri de volum ale eii turceti nsoite sau nu de tulburri vizuale. Acesta este motivul pentru care ele necesit o explorare clinicoparaclinic complet.

Sindromul de a vid Empty Sellatc "Sindromul de [a vid\ Empty Sella"EtiopatogenieUn arahnoidocel ce ocup parial sau total aua turceasc, antrennd remodelarea i lrgirea sa cu turtirea sau hernierea hipofizei.

ClasificareSindrom de a vid:

primar, datorat de regul incompetenei congenitale a diafragmului selar

secundardup iradiere hipofizar

intervenie chirurgical

infarctizare hipofizar postpartum

hemoragie tumoral urmat uneori de contracia chiasmei i aspiraia sa.

Prezena unei ei vide nu exclude o tumor hipofizar secretant de PRL sau GH.

ClinicDe cele mai multe ori, simptomatologia clinic este mut; aua vid se ntlnete mai frecvent la femeile obeze, de vrst medie, cu HTA i HIC benign.

Alteori apar:cefalee (40% din cazuri)

rinoree

tulburri de vedere.

Examene de laboratorTestele funcionale ale hipofizei anterioare sunt normale.

Uneori rezerva de tropi este sczut (n cazuri de ischemie hipofizar n empty sella secundar).

Diagnostic pozitiv Radiologic, ocazional se evideniaz mrirea eii.

Diagnostic diferenial se face obligatoriu cu:

un adenom hipofizar evolutiv

un adenom hipofizar dup terapia prin iradiere.

Aceasta presupune vizualizarea eii prin CT, RMN sau PEG. TratamentulEste chirurgical i const n ndeprtarea arahnoidocelului i nlocuirea sa cu esut conjunctiv. Este indicat atunci cnd apar tulburri vizuale prin aspirarea chiasmei.

Tumorile hipofizaretc "Tumorile hipofizare"DefiniieTumorile hipofizare au punctul de plecare din esutul hipofizar sau relicve ale acestuia (punga Rathke).

Clasificarea) benigne = adenoame (cele mai frecvente)

b) maligne = epitelioameprimitive (rar)

secundare = metastaze (neoplasm sn, pulmon)

c) disgenetice = craniofaringioame

d) tumori rare = teratoame, condroame, colesteatoame

Adenoamele hipofizaretc "Adenoamele hipofizare"Clasificare funcional a adenoamelor hipofizare (dup Thapar K., Kovacz K., Muller P. J. 1995)

Adenom prolactinic slab difereniat

Adenom prolactinic cu granulaie dens

Adenom secretant de GH slab granulat

Adenom secretant de GH dens granulat

Adenom cu secreie mixt GHPRL

Adenom mamosomatotrop

Adenom acidofil cu celule su

Adenom gonadotrop

Adenom tirotrop

Null cell adenoma

Oncocitoame

Adenoame plurihormonale neclasificate

Dup dimensiuni, Hardy le clasific n:

microadenom 10 mm diametru (I)

macroadenom 1020 mm (II)

adenoame invazive (III, IV).

Clinicn dezvoltarea unui adenom hipofizar urmrim (figura 3) :

sindromul endocrin

sindromul tumoral.

Sindromul endocrinEste caracteristic fiecrui tip de secreie hormonal.

a) adenoamele nonfuncionale evolueaz 1520 de ani cu o simptomatologie uneori frust, ducnd n final la insuficien antehipofizar parial sau total.

b) adenoamele funcionale vor dezvolta o simptomatologie clinic caracteristic, ce permite de regul diagnosticul precoce:

PRL = prolactinom

GH = gigantism/acromegalie

ACTH = boal Cushing

TSH = hipertiroidie (rar) = secundar (dup tiroidectomie)

FSH, LH = primitiv (rar) = secundar (hipogonadism primar, castrare).

Adenoamele gonadotrope (LH, FSH) sunt obinuit diagnosticate dup menopauz. Se apreciaz c ele ar reprezenta totui 80% din adenoamele etichetate nonfuncionale.

Sindromul tumoral Este variabil, n funcie de volumul tumoral.

1. Tumor intraselar:- microadenom clinic mut

- macroadenom: cefalee frontal, retroorbitar.

2. Tumor extraselar: expansiune

progresiv

brutal: accident hemoragic, necroz ce duce la cecitate i oftalmoplegie.

n expansiunea progresiv a unei tumori, n funcie de orientarea acesteia, simptomatologia clinic este diferit i oarecum patognomonic:

a) inferior n sinusul sfenoidal, nsoit de:

epistaxis

hemoptizii

scurgere LCR nazal

meningit.

b) lateral spre sinusul cavernos:

paralizia nervilor oculomotori III, IV, VI

exoftalmie unilateral.

c) superior prechiasmatic:

hemianopsie bitemporal

anosmie

tulburri comportamentale.

retrochiasmatic:

sindrom neurohipotalamic (ventricul III)

HIC (atingerea apeductului Sylvius, orificiului Monro)

sindrom de trunchi cerebral.

d) superoposterolateral (temporal):

crize convulsive

hemianopsie.

Figura 9 Algoritm de diagnostic al tumorilor hipofizare

Diagnostic pozitiv

Se bazeaz pe simptomatologia clinic, examenul radiologic clasic radiografie de craniu cu a fa i profil (Figura 10)

completat dup caz cu CT (Figura 11):

i/sau RMN (Figura 12):

i examenul neurooftalmologic, FO i CV.

Diagnostic difereniala mare constituionalSindromul de a vid

Tumorile craniene cu modificri secundare ale eii turceti

Craniofaringiomul.

Craniofaringiomul n 95% din cazuri, este cu evoluie supraselar.

Este tumora copilului i adolescentului.

Debuteaz cu diabet insipid (15%) sau insuficien antehipofizar.

Deficitul de GH se ntlnete n peste 50% din cazuri.

Clinic, evolueaz cu semne neurologice de HIC, cefalee, tulburri de vedere.

Diagnosticul se pune pe radiografia standard care prezint:

calcificri intraselare

supraselare (75%).

RMN i C T confirm diagnosticul.

La adult, craniofaringiomul prezint acelai aspect.

Tratamentul este chirurgical. Radioterapia este mai puin eficient I se utilizeaz n tumorile reziduale.

Tratamentul adenonoamelor hipofizareDecizia terapeutic se va lua dup un bilan endocrin complet.

1. CHIRURGICAL- microchirurgie transsfenoidal: rezervat adenoamelor intraselare (I, II Hardy), urmate, n 15% din cazuri, de diabet insipid tranzitoriu. Sunt nsoite de succes n 90% din cazuri.

- craniotomie transfrontal: indicat n adenoamele invazive, urmat, n 510% din cazuri, de hipopituitarism.

2. RADIOLOGIC (tumori mari, rezecie incomplet, recidive) sunt sensibile tumorile active nesecretante sau secretante de GH, ACTH i mai puin cele de PRL.

- raze X de nalt energie 45000 cGy/tumor; 180200 cGy/24 h.- telecobaltoterapia C060 rspunsul este dup 410 ani de la iradiere; 50% din cazuri vor dezvolta n timp hipopituitarism.

- iradiere cu particule grele folosind acceleratori liniari de particule, rspunsul este mai rapid dup 2 ani.

- radioterapia interstiial cu Au198, Itrium90 sau coloid radioactiv (n craniofaringiomul chistic) a fost abandonat.

Date fiind posibilele complicaii ce apar dup radioterapia hipofizar convenional fracionat (complicaii legate de iradierea esutului cerebral sau perilezional cum ar fi: hipopituitarism, tumori cerebrale radioinduse, radionecroz cerebral sau complicaii vizuale), fenomene foarte rare, dar care ar putea limita indicaia radioterapiei n tumorile benigne, se caut noi tehnici de radioterapie.

- radiochirurgia (gammaknife surgery) const n administrarea ntro singur edin a unei doze mari de raze dup reperarea stereotaxic a volumului lezional.

- radioterapia stereotaxic fracionat.

Aceste tehnici, n curs de evaluare, nu se substituie radioterapiei fracionate. Indicaiile lor sunt diferite: adenoame mici (20 mm), situate la distan de chiasm i nervul optic (minimum 5 mm). Radioterapia rmne un tratament de a doua linie.

3. MEDICAL

-Bromocriptina agonist dopaminergic, folosit n terapia

tumorilor secretante de PRL/GH. Cabergolica cu actiune retard.

- Cyproheptadina (Peritol), folosit n tumorile ACTH secretante

- Octreotid acetat (analog de somatostatin), folosit n tumorile secretante de GH.

- Antagonist de receptor GH (pegvisomant) in adenoamele GH secretante; tratament de linia a 2 a.Evoluie, prognostic

Urmrirea pacienilor se face la fiecare 6 luni/1 an, apreciind apariia recidivelor sau complicaiilor.

Prognosticul depinde de evoluia tumorii n momentul diagnosticului i al complicaiilor neurooftalmologice.

Adenoamele invazive au un prognostic rezervat.

De reinut :

Frecvena :cele mai fre


Top Related