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Che cosa studiamo
• cause ed i meccanismi molecolari delle malattie
• come l’organismo tenta di evitare (e quasi sempre ci riesce) che molti stimoli dannosi (intrinseci od estrinseci) si trasformino in uno stato di malattia
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Morte cellulare
Necrosi
“Omicidio” della cellulaApoptosi
“Suicidio” della cellula
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Necrosi
é un “omicidio” , un processo passivo che la cellula “subisce” in seguito ad un insulto esterno
é un processo solitamente abbastanza rapido e incontrollabile
le reazioni che si verificano durante il processo necrotico sono non sono “bloccabili” dall’interno (modulazione di geni endogeni) ma solo parzialmente dall’esterno (agenti famacologici o inibitori di natura sintetica)
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Il processo necrotico è caratterizzato da:
Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS): stress ossidativo
Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool cellulare di ATP
Difetti nell’omeostasi del calcioDanno mitocondriale irreversibile
Difetti nella permeabilitá cellulareRigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura
e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo e del DNA (carioressi e cariolisi)
I residui cellulari restano “in situ”, e vengono eliminati lentamente, provocando una reazione
infiammatoria
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Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette, l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici:
Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto)
Prevale la denaturazione delle proteine;
Preservazione dei contorni cellulari per giorni;
Caratteristica della morte ipossica (miocardio);
Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il formaggio)
Tipica del tubercolo
Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido)
Predomina la digestione enzimatica;
Perdita dei contorni cellulari;
Caratteristica del cervello.
La necrosi: morfologia del tessuto
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Necrosi coagulativa e colliquativa
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Generazione di ROS
• Prodotti durante il normale metabolismo cellulare
• Normali funzioni di cellule specializzate• Assorbimento di energia (p.es., radiazioni)• Metabolismo di composti esogeni
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Interazioni ROS-cellula
• Perossidazione dei lipidi di membrana• Modificazioni ossidative delle proteine• Lesioni nel DNA (ssDNA breaks)
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Difese contro i ROS
• Antiossidanti (Vit A ed E, acido ascorbico, glutatione)
• Produzione di proteine di deposito e trasporto di ioni metallici (trasferrina, lattoferrina, ceruloplasmina, ferritina)
• Enzimi “scavengers”:– Catalasi, Superossido-dismutasi (SOD), Glutatione
perossidasi
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Un esempio: l’acetaminofene (paracetamolo)
• Tylenol/Tachipirina: over-the-counter drug, analgesico ed antipiretico• Metabolismo epatico: una piccola quota é convertita dalle citocromo
P450 ossidasi epatiche ad un metabolita elettrofilo (N-acetyl-benzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico.
• Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita attacca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi epatica (fatale in alcuni casi), che puó essere ridotta da massiccio impiego di antiossidanti (acetil-cisteina).
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Ischemia ed Ipossia
Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú diffuso e quindi clinicamente rilevante
Nell’ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre nell’ischemia anche la glicolisi si interrompe: l’ischemia quindi porta piú rapidamente a danno irreversibile
Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da occlusione di un’arteria coronaria
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• 1 death every 36 seconds attributed to cardiovascular disease in the US
• 1.3 million Americans will have recurrent or new AMI (600,000 deaths /yr)
• Cost attributed to cardiovascular disease: $430 Billion.
Acute Myocardial Infarction.
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1. Interruzione della disponibilità di ossigeno (mancanza O2 nell’aria o ostruzione delle vie aeree);
2. Inibizione della ossigenazione nei polmoni (malattie respiratorie);
3. Inadeguato trasporto di ossigeno nell’apparato circolatorio (disordini circolatori, ischemia);
4. inibizione della respirazione cellulare (anemia; intossicazione da monossido di carbonio)
Le maggiori cause di ipossia/anossia
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Danno da ristabilimento dell’ ossigenazione post-ischemia
Generazione di ROSSecondario alla generazione di ROS,
induzione di processi apoptotici e necrotici da apertura del poro mitocondriale
Danni da infiammazione del tessuto ri-ossigenato, con reclutamento di cellule infiammatorie (granulociti/monociti)
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contributo del danno da riperfusione alle dimensioni dell’area infartuata
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SOD contro danni ischemici
• Modello sperimentale: ratti sottoposti a ripetuti episodi di ischemia-riperfusione
• Il danno ai vasi é notevolmente diminuito dalla trasduzione delle cellule endoteliali con adenovirus ingegnerizzati per la iperespressione della SOD
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Qual é il “punto di non ritorno”?
1. Disfunzione mitocondriale
2. Alterata permeabilitá da danno alle membrane cellulari
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Una visione moderna del processo necrotico
• Malgrado l’idea che la necrosi sia un processo di morte cellulare “non-controllata”, evidenze sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno in alcuni casi questo tipo di processo dia un contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica
• Sono stati coniati diversi termini per descrivere forme di morte cellulare non apoptotiche che però presentano aspetti di “suicidio” cellulare:– oncosi, necroptosi, autolisi...
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Esistenza di circuiti genetici coinvolti nella necrosi programmata
• geni i cui prodotti inducono una compromissione generale dello stato bioenergetico
• geni i cui prodotti sono rilasciati nell’ambiente extracellulare per indurre una risposta adattativa (infiammazione, ecc.)
EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA AD UNA REAZIONE DELL’ ORGANISMO) COME “SISTEMA DI ALLARME”
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Entità del danno influenza il tipo di risposta cellulare
• Danno lieve-moderato: morte cellulare per apoptosi, assenza di reazione infiammatoria, risoluzione del quadro
• Danno moderato-forte: necrosi, induzione di reazione per la prevista inefficienza della risposta locale in assenza di aiuto (cellule infiammatorie)
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Damage-associated molecular pattern molecules (DAMP)
• Di diverso tipo:– proteine (HMGB1, heat shock proteins)– metaboliti
• Rilasciati per diffusione durante la rottura della membrana cellulare
• HMGB1:– proteina nucleare, costituente la cromatina– Cellule necrotiche: rilasciata, si lega ad un recettore
presente sui macrofagi (RAGE), attivando la produzione di citochine infiammatorie