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Immunodeficienze
• Congenite o primarie
• Acquisite o secondarie
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• Congenite o primarie
Difetti genetici = aumentata suscettibilità alle infezioni con esordioprecoce nel neonato o nell’infanzia e occasionalmente in età piùavanzata.
Circa l'80% degli individui affetti < 20 anni
Molte sindromi presentano un'ereditarietà legata al cromosoma X, il70% di esse colpisce i maschi.
Negli USA ≃ 1/500 nati con difetto di una delle componenti del sistemaimmunitario, ma solo una piccola percentuale sviluppa una malattia. Sicalcola che l'incidenza cumulativa delle immunodeficienze primariesintomatiche sia di 1/10000.
Immunodeficienze
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• Acquisite o secondarie
Conseguenza di malnutrizione, neoplasie disseminate, trattamenti confarmaci ad azione immunosoppressiva o infezioni a carico delle cellule delsistema immunitario (HIV, agente eziologico della sindrome daimmunodeficienza acquisita AIDS = Acquired ImmunoDeficiencySyndrome)
Immunodeficienze
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• La principale conseguenza delle immunodeficienze èun’aumentata suscettibilità alle infezioni
• Le immunodeficienze predispongono ancheall’insorgenza di alcuni tipi di neoplasia
Caratteristiche generali delleimmunodeficienze
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Sorveglianza immune = 3 fasi
Eliminazione= Sorveglianza Equilibrio = Immunoediting Fuga
Ex: sviluppo di melanoma 1/2 anni dopo il trapianto in 2 pazienti cheavevano ricevuto il rene dallo stesso donatore (curato con successo
16 anni prima della sua morte per melanoma maligno)
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• La principale conseguenza delle immunodeficienze èun’aumentata suscettibilità alle infezioni
• Le immunodeficienze predispongono ancheall’insorgenza di alcuni tipi di neoplasia
• Le immunodeficienze possono essere causate da difetti acarico della maturazione o dell’attivazione dei linfociti o acarico dei meccanismi effettori dell’immunità innata e specifica
• Paradossalmente, certe forme di immunodeficienze siassociano a un aumento delle manifestazioni autoimmunitarie(deficit del complemento = lupus eritematoso sistemico)
Caratteristiche generali delleimmunodeficienze
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Bruton, OC - 1952, prima immunodeficienza ereditaria descritta
Agammaglobulinemialegata al
cromosoma X
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9
Agammaglobulinemia di Bruton legata al cromosoma X (XLA)
Frequenza 1:100000/150000
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Ematopoiesi
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Immunodeficienzecongenite o primarie
Difetto genetico:• Linfociti B (50%)• Linfociti T (30%)• Immunità innata
- fagociti (18%) - complemento (2%)
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Caratteristiche delle immunodeficienze checolpiscono linfociti T o B
> 6 mesi < 6 mesi
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12
I difetti dei componenti del complemento determinanouna deficienza nella funzione dell’immunità umorale
LES
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13
I difetti dei fagociti sono associati alla persistenza diinfezioni batteriche
(LAD)
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Deficit dell’immunità innata a base geneticaFrequenza
1:250000/500000
Mutazioni ipomorfiche di NEMO, importante per la trasduzione del segnale di CD40/TLR, portano ad un disordineereditario, l’EDA-ID (Ectodermal Dysplasia, Anhidrotic, with Immune Deficiency), immunodeficienza con difettidelle strutture ectodermiche
(2/3 casi)
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Sindrome di Chédiak-Higashi
Mutazioni nel gene LYST (LYSosomal-Trafficking regulator protein)
1. Ridotta capacità di fusione tra fagosomi e lisosomi =immunodeficienza. I linfociti, neutrofili e monociticontengono lisosomi giganti.
2. Ridotta formazione di melanosomi nei melanomi =parziale albinismo
3. Anomalie dei fagosomi nelle cellule del sistema nervoso= deficit nervosi
4. Anomalie dei fagosomi nelle piastrine = disordinicoagulativi
5. Compromessa anche funzione NK, sporadicamente CTL
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Immunodeficienze provocate da alterazione nella maturazionedei linfociti B e T
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14
Sindrome di immunodeficienza combinata grave(SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency)
IL-4, -7, -9, -15
SCID
Catena α
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SCID = malattia del paziente nella bolla
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Terapiagenica
1: 4000/5000
Severe Combined ImmunoDeficiencies
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• Gravi deficit T = suscettibilità a infezioni virali,micobatteriche e fungine
Sindrome di DIGEORGE
• Microdelezione nel cromosoma 22 (22q11)
• Il gene più importante per l’insorgenza dei sintomi dellasindrome è TBX1, un fattore di trascrizione particolarmenteespresso nelle tasche branchiali III e IV, durante la vitaembrionale, ciò spiega le modificazioni degli organi cheorigineranno in questa area (faccia, bocca, timo, cuore).
• 30 geni, la maggior parte in condizione di aplosufficienza
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Sindrome di DIGEORGE
L’acronimo CATCH-22 era usato per indicare genericamente i sintomi più diffusidella sindrome: C = cardiac defects (difetti cardiaci), A = abnormal facies (anomaliefacciali), T = thymic hypoplasia (ipoplasia del timo), C = cleft palate (palatoschisi), H= hypocalcemia (ipocalcemia).
Malformazione congenita consiste in un difettoso sviluppo del timo, delle ghiandoleparatiroidi e di altre strutture che originano dalla 3a e 4a tasca branchiale durante lavita fetale = irregolare sviluppo dei grossi vasi, deformità facciale e assenzaghiandole paratiroidi causando alterazioni del metabolismo del calcio e anomalacontrattilità muscolare (tetania)
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Immunodeficienze causate da difettidi attivazione dei linfociti B e T
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Deficit dell’attivazione dei linfociti T
1/200.000
Frequenza
Eczema, trombocitopenia
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Deficit anticorpali
1:600
1:50000
1:100000
Frequenza
Autoimmunità
Immunodeficiency,Centromere instabilityFacial anomalies
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Sindrome Iper IgM
Suscettibilità: Batteri extracellulari, Pneumocystis carinii/jiroveci, Cryptosporidium parvum
Tipo 1
Tipo 2 / 4: AIDTipo 5: UNG
Tipo 3: CD40
Tipo 3: Mutazioni ipomorfiche di NEMO, importante per la trasduzione del segnale di CD40,portano ad un disordine ereditario, l’EDA-ID (Ectodermal Dysplasia, Anhidrotic, with Immune
Deficiency), sindrome Iper-IgM con difetti delle strutture ectodermiche
Deficit funzionale immunitario Basi molecolari
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7
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Immunodeficienze acquisite o secondarie
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Immunodeficienze acquisite (secondarie)
Infezione HIV: la causa più importante
2 tipi di meccanismi patogenici:
• immunosuppressioni iatrogene
• malnutrizione, neoplasie, einfezioni
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19
Decorso tipico di un’infezione da HIV in assenza di trattamento farmacologico
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Infezione HIV nel mondo
Nel 2006, 40 milioni di individui con infezione HIV, di cui 5 milioninuovi casi e più di 3 milioni di morti
Nel 2009, 33.3 milioni di individui con infezione HIV (370.000bimbi), di cui 2.6 milioni nuovi casi, 1.8 milioni morti