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Convention
della
CARDIOLOGIA LOMBARDA
Ruolo della terapia medica nel paziente con
rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua
Giorgio Caretta
U.O. di Cardiologia
A.O. ‘’Istituti Ospitalieri’’ di Cremona
Villa Poggio Pirelli
Induno Olona (VA), 27 Marzo 2015
![Page 2: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/2.jpg)
Wallentin L et al. Lancet 2000;356:9–16
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009 361:11
De Bruyne B et al. N Engl J Med 2012 367;11
Boden BE et al. N Engl J Med 2007;356:15
Poole-Wilson et al. ACTION Lancet 2004;364:849-57.
Fox K et al. N Engl J Med 2014
De
ath
/ M
I (%
)
Months of follow up
Stable angina (COURAGE)
Stable angina (FAME II)
SIGNIFY trial (stable CAD)
ACTION trial (stable CAD)
16
12
8
4
0
0 2 4 6 8 10 12
Death/MI ≈ 2.5 – 3.8%
Mortality ≈1.2 – 2.4%
Event Rates in CAD disease: Stable Angina vs ACS.
Death / MI after 12 months
UA/NSTEMI (FRISC II)
UA/NSTEMI/STEMI (PLATO)
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Pursnani S et al Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:476-490
Mortality
Benefit of invasive treatment in stable CAD
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Pursnani S et al Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:476-490
Freedom from angina
Benefit of invasive treatment in stable CAD
![Page 5: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/5.jpg)
“… in revascularization era…
…ischaemia does still exist!”
![Page 6: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/6.jpg)
Angina after revascularization: data from COURAGE
Weintraub WS et al. N Engl J Med 2008 359;7
![Page 7: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/7.jpg)
Angina after revascularization: data from FREEDOM
Seropian IM et. al J Am Coll Card 2014;63:1593-603
![Page 8: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/8.jpg)
Need of anti-anginal drugs in patients with CAD
Simoons M et al. Eur Heart J 2010
![Page 9: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/9.jpg)
Ischemia despite revascularization: why?
• Incomplete revascularization
• Stent restenosis
• Bypass graft occlusion
• Atherolscerosis progression
• Small vessels stenosis
• Microvascular disease
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Incidence of incomplete revascularization
Head SJ et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2012 Mar;41(3):535-41.
![Page 11: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/11.jpg)
Complete revascularization?
From Berry C et al. Eur Heart J (2007) 28, 278–291
![Page 12: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/12.jpg)
Patients With Coronary Artery Disease Unsuitable for Revascularization
12
Jolicoeur EM et al. Can J Card 2012;28:S50-59
![Page 13: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/13.jpg)
How much is too much?
Khouzam RN et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56(19):1605-1605
![Page 14: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/14.jpg)
Quali opzioni terapeutiche?
Montalescot G. ESC Guidelines Eur Heart J 2013
![Page 15: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/15.jpg)
Traditional anti-ischemic therapy therapy and the treatment gap
Spertus JA et al. Am Heart J. 2001 Apr;141(4):550-8.
![Page 16: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/16.jpg)
Sinus node inhibition: Ivabradine
If current is an inward Na+/K+ current that activates pacemaker cells of the SA node.
Ivabradine:
- selectively blocks If in a current-dependent fashion
- reduces slope of depolarization, slowing HR
40
20
0
–20
–40
–60
0.5
Potential (mV)
Control Ivabradine 0.3 µM
Time
(seconds)
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003
Di Francesco D. Curr Med Res Opin. 2005;21:1115-22.
![Page 17: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/17.jpg)
Efficacy of If Inhibition with Ivabradine in Different Subpopulations
with Stable Angina Pectoris
Tendera M et al. Cardiology 2009;114:116–125
![Page 18: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/18.jpg)
Efficacy of If Inhibition with Ivabradine in Different Subpopulations
with Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE Trial)
Tendera M et al. Cardiology 2009;114:116–125
![Page 19: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/19.jpg)
Traditional mechanisms of action
![Page 20: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/20.jpg)
Understanding Angina at the Cellular Level
Ischemia
Late INa
Na+ Overload
Diastolic relaxation failure
Extravascular compression
Ca++ Overload
Modified from Chaitman BR. Circulation. 2006;113:2462-2472
Modified from Belardinelli L, et al. Eur Heart. 2006;8 (Suppl. A):A10-13
Increase ATP consumption
and O2 demand Electrical abnormalities
Arrhytimas
Ranolazine
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Hemodynamic changes vs Ranolazine dose
MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003
Heart Rate
0
20
40
60
80
100
Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
Be
ats
/min
Arterial Blood Pressure
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
mm
Hg
Systolic
Diastolic
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Anti-Ischemic Effects with Ranolazine monotherapy with Chronic
Sever Angina
***
*** ***
***
*** ***
*** ***
***
** ***
***
**
*** *** ***
***
***
Placebo
500 mg bid
1,000 mg bid
1,500 mg bid
400
440
480
520
560
Exercise
duration
Time
to angina
Time to 1-mm
ST-depression
Exercise
duration
Time
to angina
Time to 1-mm
ST-depression
Tim
e, s
ec
Peak Trough
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82
MARISA Study
![Page 23: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/23.jpg)
Placebo + background therapy
750 mg bid ranolazine + background therapy
CARISA Study
0
5
Me
an
nit
rog
lyce
rin
do
ses/
we
ek
at
12 w
ee
ks
4
3
2
1
2.1*
3.1
0
1
2
3
4
3.3
2.5*
Me
an
nu
mb
er
of
an
gin
a a
ttack
s/w
ee
k
at
12 w
ee
ks
Nitroglycerin use Angina frequency
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16
![Page 24: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/24.jpg)
Ranolazina
Placebo
Pe
rce
ntu
ale
pz.
(%
)
25
20
15
10
5
0 Angina
ingravescente Incremento della
terapia anti-anginosa
Ischemia
ricorrente
8.1
5.6
16.4
12.5
21.1
16.5
HR 0.77 0.77 0.78
95% lC 0.59-1.00 0.64-0.92 0.67-0.91
Valore p 0.048 0.005 0.002
MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica (endpoint secondari)
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
![Page 25: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/25.jpg)
Should we expect improvements in outcome with
new anti-anginal drugs?
![Page 26: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/26.jpg)
Components of Primary Endpoint
CV Death or MI (%) Recurrent Ischemia (%)
Days from Randomization
Ranolazine 13.9%*
(N=3,279)
Placebo 16.1%*
(N=3,281)
0 180 360 540
HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99)
P =0.030 0
5
10
15
20
0
5
10
15
0 180 360 540
Ranolazine 10.4%*
Placebo 10.5%*
HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15)
P =0.87
20
Days from Randomization
*KM Cumulative Incidence (%) at 12 months
Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
![Page 27: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/27.jpg)
Does Ivabradine reduces primary end point in
angina patients?
n=1507
P=0.05
Years
0
5
10
15
20
0 0.5 1 1.5 2
Cu
mu
lati
ve in
cid
en
ce
fo
r P
EP
* (%
)
-24% Placebo
Ivabradine
Primary end point (PEP) : CV death + hospitalization for HF or MI
![Page 28: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/28.jpg)
Ivabradine n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY)
HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20
9550 9297 9077 8611
9552 9311 9130 8656
Time from randomization (months)
Ivabradine 5570
5649
3776
3749
1832
1836
349
365
Numbers at risk
Pati
en
ts w
ith
eve
nt
(%)
Placebo
Placebo Ivabradine
Primary composite end point
Total population n=19.102
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Primary composite end point
(angina population: CCS class ≥II, n=12 049)
Ivabradine n=459 (3.37% PY) Placebo n=390 (2.86% PY)
HR = 1.18 [95% CI 1.03-1.35] P=0.018
6037 5869 5712 5428
6012 5859 5747 5463
3483
3502
2387
2350
1197
1178
227
232
Time from randomization (months)
Placebo Ivabradine
Pati
en
ts w
ith
eve
nt
(%)
Ivabradine
Placebo
Numbers at risk
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Treatments
Dihydropyridine
CCBs
Nicorandil
Ranolazine
Beta-blockers
Others (nitrates,
diltiazem, verapamil)
Ivabradine
Studies in patients
with stable CAD
CAMELOT
ACTION
IONA
MERLIN
Meta regression analysis
CIBIS-II
BEAUTIFUL, SIGNIFY
Findings
No impact on mortality or MI in
CAMELOT
ACTION: no reduction in CV events
Primary endpoint reduced, but no
impact on mortality or non fatal MI
No reduction of CV in subanalysis in
angina pectoris
Evidence only in post-MI and CHF
No prognositic data in stable CAD
patients
No impact on mortality/MI
Anti-anginal drugs and outcomes in stable CAD
Low risk populations?
No impact of disease progression?
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Anti-anginal drugs and outcomes in stable CAD
Weisz G et al Am Heart J 2013;166:953-959.e3.
![Page 32: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/32.jpg)
Conclusioni
• Nonostante un uso diffuso della rivascolarizzazione l’angina persiste in molti
pazienti con CAD e incide sulla qualità di vita
• L’aumento della sopravvivenza dopo eventi acuti e l’invecchiamento della
popolazione incrementa la prevalenza dei pazienti con angina refrattaria
• L’aggiunta dei recenti farmaci anti-anginosi migliora i sintomi in tutte le
tipologie di pazienti studiati ma non migliora la prognosi
• Necessità di studiare i farmaci anti-ischemici in popolazioni con ischemia
documentata e a rischio maggiore
![Page 33: Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA - ANMCO...Convention della CARDIOLOGIA LOMBARDA Ruolo della terapia medica nel paziente con rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040603/5e9fe547243b733f09315425/html5/thumbnails/33.jpg)
Convention
della
CARDIOLOGIA LOMBARDA
Ruolo della terapia medica nel paziente con
rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua
Giorgio Caretta
U.O. di Cardiologia
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Villa Poggio Pirelli
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Convention
della
CARDIOLOGIA LOMBARDA
Ruolo della terapia medica nel paziente con
rivascolarizzazione incompleta o ischemia residua
Giorgio Caretta
U.O. di Cardiologia
A.O. ‘’Istituti Ospitalieri’’ di Cremona
Villa Poggio Pirelli
Induno Olona (VA), 27 Marzo 2015
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Rivascolarizzazione nella cardiopatia ischemica
Cornarografie, n. PCI, n. (%) CABG, n. (%)
USA 1.983.000 954.000 (48.1%) 397.000 (20.0%)
Italia 270.521 138.030 (51.0%) -
Cremona 1.020 547 (53.6%) -
• Circa 35-40% delle angioplastiche in pazienti con malattia coronarica stabile
• Circa il 15% dei pazienti sottoposti a coronarografia non sono rivascolarizzabili.
Go AS et al. Circulation. 2014;129:e28-e292
Montalescot G. ESC Guidelines Eur Heart J 2013
Giornale Italiano Cardiologia Invasiva 2;2013
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Revascuarization rate: data from BARI 2D
Frye RL et al. N Engl J Med 2009;360: 2503 – 2515.
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Benefit of invasive treatment in NSTE/ACS
Bavry AA et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1319–1325
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Ranolazina: studi clinici principali
CARISA
N=823
Angina
cronica
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
ERICA
N=565
Angina
cronica
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10 mg
MARISA
N=191
Angina
cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
MERLIN-
TIMI 36
N=6560
Sindromi
Coronariche Acute
Non-STE Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
Stone, JACC 2006; 48:566-75 Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783
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Sinus node inhibition: Ivabradine
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003
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MERLIN: recurrent ischemia after NSTE-ACS
Recurrent Ischemia (%)
Days from Randomization
Ranolazine 17.3%
(N=3,279)
Placebo 20.0%
(N=3,281)
HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99)
P =0.030
0.0
0
0.0
5
0.1
0
0.15
0
.20
0
.25
0 180 360 540
Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83
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Effect of ivabradine on symptoms
(angina population: CCS class≥ II, n=12 049)
Patients (%)
24.8
19.4
0.31 0.55
P<0.01
Elective revascularization
Ivabradine 2.8% Placebo 3.5% HR 0.82 (0.67–
1.01), p=0.058
Fox K et al. N Engl J Med 2014
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Coronary artery disease and angina
1 Go AS et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2013 Update. Circulation. 2014;129:e28-e292 2 Lenzen MJ, et al. Eur Heart J 2005;26:1169-79. 3 Daly CA et al. Eur Heart J. 2005;26:996–1010 4 Boden WE, et al. N Engl J Med 2007;356:1510.
• Coronary artery disease (CAD) is the leading cause death worldwide,
contributing to over of 7.8 million of deaths annually.1
• ~ 10 million European adults have chronic angina
• 53% of patients with angiographically proven coronary artery disease originally
present with stable angina2
• The Euro Heart Survey reports that, at diagnosis, 60% of patients with angina
are moderately/severely limited in their daily activities3
• A significant number of patients with angina pectoris cannot be efficiently
controlled. These patients have disabilities and their quality of life deteriorates4
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• Results (n = 1957)
− ~ 1 in 5 patients had angina 1 year post-MI
−Of these, ~ 1 in 5 had angina daily or weekly
− Patients tended to be
−Younger
−Nonwhite males
−Prior CABG or baseline angina
− Index hospitalization (recurrent angina)
− Among outpatient variables, patients were more likely to
• Continue smoking
• Undergo PCI or CABG after the index hospitalization
• Have new, persistent, or transient depression
Angina Prevalence One Year Post-MI
Maddox TM, Reid KJ, Spertus JA, et al. Arch Intern Med. 2008;168:1310-1316
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• ~ 10 million European adults have chronic angina
• 53% of patients with angiographically proven coronary artery disease originally present with stable angina1
• 1 year after diagnosis, 22% have undergone PCI2
• > 25% of patients experience angina up to 5 years post-PCI with optimal medical care3
1Lenzen MJ, et al. Management and outcome of patients with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary
revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-79. 2Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients
with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur Heart J 2006;27:1298-304. 3Boden WE, et al. Optimal Medical
Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:1510.
Burden of Stable Angina in Europe
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Serruys PW, et al. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124
Continued angina and anti-anginal medication use 12 months after revascularization for angina (n=1205)
100%
Stenting group
Surgery group
Pre
vale
nce
(%
of
pati
en
ts)
21%*
79%* 81%*
11%
59% 62%
0%
20%
40%
60%
80%
Continued
angina
Continued
antianginal
medication
Continued angina
and/or antianginal
medication
*p < 0.001
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Galectin-3 in pre-HF risk prediction after acute coronary syndrome
46
Grandin EW, et al. Clin Chem. 2012; 58: 267-63
• 15% nonrevasc with symp
• Secondary prev
• Medical therapy
• What the challenge? 4-5%/y (2.5% CV) low mort
• OMT: imporve QoL, angina q, nitro, ACE-i,BB, Ca++, ranolazine the
only in 20y, L-arginine.
• Increase density microcirc induce angiogens LTMR, periop 4-5%,
induction on angio not certain; VGEF PGDF did not, EECP,
shockwave, SCPS,