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Hémophilie
Cours IFSI
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XII
XIIa
XI
XIaIX
IXa
VIII Ca2+
Thromboplastinetissulaire
VII
VIIa
X XaV
Prothrombine Thrombine
Fibrinogène Fibrine
XIII
Fibrinestable
Tronc communaux deux voies
de lacoagulation
Voie intrinsèque Voie extrinsèque
Ca2+
Ca2+
Collagène
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Hémophilie : définition• hémophilie A (déficit en FVIII) :
– 1 naissance/5000 de sexe masculin• hémophilie B (déficit en FIX) :
– 1 naissance/30000 de sexe masculin
• La plus fréquente des anomalies hémorragiques graves
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Hémophilie
• transmission liée à l’X, récessive• gène du FVIII en Xq28 • gène du FIX en Xq27
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Mutationdu gène du facteur VI I
Bra
s lo
ng
Bra
s c
ou
rt
Chromosome X
I
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Diagnostic
• Clinique : syndrome hémorragique chez un sujet de sexe masculin
• Biologique : allongement isolé du TCA, corrigé par l’addition de plasma témoin
• Dosage spécifique du FVIII et du FIX : qui va mettre en évidence le déficit
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FVIII
• Circule dans le plasma associé au facteur von Willebrand
• 2332 acides aminés, 330 kDa• 1/2 vie de 10 à 16 h• Activé en FVIIIa sous l’action de la
thrombine (IIa) et du Xa
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Gène du FVIII• Cloné en 1984• Situé en Xq28, 186 kb, 26 exons• Anomalies responsables d’une hémophilie A :
– Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies A (sévères)
– Mutations ponctuelles (non-sens, faux-sens) : 1/3 d ans des zones exposées « hot-spot »
– 1/3 cas : mutations de novo inaccessibles au diagno stic anténatal
– Inversion dans l’intron 22 (identifiée en 1993) : recombinaison intra-chromosomique entre deux séquences homologues
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Pathologie moléculaire du gène du FACTEUR VIII : in version s
Chromosome X
Télomère Centromère
Télomère Centromère
Facteur VIII
Télomère
Centromère
1 2-6 7-13 14 15-22 23-25 26
1 2-6 7-13 14 15-22 23-25 26
12-67-131415-22 23-25 26
Facteur VIII
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Hémophilie B
• Le FIX : sérine-protéase, vitamine K dépendant, activité biologique grâce à 12 résidus « Gla » (acide gamma-carboxyglutamique) qui se lient aux phospholipides membranaires par l’intermédiaire des ions Ca2+
• FIX : 415 aa, PM 57 kDa• 1/2 vie ≈≈≈≈ 25 h• Activé par le VIIa/FT ou le XIa, le IXa forme
un complexe avec le VIIIa pour activer le FX
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Gène du FIX
• Cloné en 1982• Situé en Xq27, 33,5 kb, 8 exons• Anomalies responsables d’une hémophilie
B :– Surtout anomalies ponctuelles (mutations non-
sens, faux-sens, délétions d’un seul nucléotide), anomalies d’épissage de l’ARN
– Délétions majeures : 2 % des hémophilies B (sévères)
– Anomalies du promoteur, en amont du 1er exon
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Sévérité de l’hémophilie : corrélée au taux de FVIII ou FIX
• Sévère ou majeure : < 1 % : nombreux accidents hémorragiques spontanés
• modérée : 2 à 5 % : moins d’accidents spontanés mais hémorragies provoquées aussi graves que dans l’hémophilie sévère
• mineure : > 5 %
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Caractéristiques des hémorragies
• Sites hémorragiques fermés : hématomes, hémarthroses
• Secondaires à un traumatisme minime, retardées
• Durée++• Pas de saignement cutanéo-muqueux• Début lors de l’apprentissage de la
marche (hémophilie majeure)
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Localisation des hémorragies
• Hémarthroses : 70-80 %• musculaires et hématomes sous-
cutanés : 10-20 %• système nerveux central : < 5 %,
risque hémorragique en relation avec traumatismes minimes, gravité +++
• hématuries fréquentes
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Conséquences
• Arthropathie hémophilique : épaississement de la synoviale, synovite chronique, érosion de l’os sous-chondral
• Genou, cheville, coude : l’IRM permet de déceler précocément la destruction cartilagineuse
• Carence martiale ou anémie aigüe sévère
• Danger des hématomes compressifs(plancher bouche, psoas, creux poplité, logeantérieure avant-bras, nerf sciatique…)
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Situations à risque
• Injections IM interdites chez l’hémophile
• Extractions dentaires• Interventions chirurgicales• Ponctions• Biopsies, tout geste traumatique
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Hémophilie modérée et mineure
• Hémarthroses : rares dans l’hémophilie modérée, absentes chez l’hémophile mineur
• Risque hémorragique si chirurgie ou extraction dentaire ++
• L’hémophilie mineure peut être diagnostiquée très tard dans l’existence
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Diagnostic des conductrices (« carriers »)
• Phénotypique :
• Hémophilie A : ratio FVIIIc/vWF < 0,7
• Hémophilie B : ratio FIXc/FIX Antigène < 0,7• mais si normal (>0,7) ne permet pas d’exclure
le diagnostic (lyonisation du chromosome X : inactivation au hasard de l’un des deux chr. X, grande dispersion des valeurs normales du FVIII)
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Diagnostic des conductrices
• Génotypique :• recherche de l’anomalie moléculaire :
établit avec certitude le diagnostic de conductrice
• Permet de proposer un diagnostic anténatal pour une future grossesse
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XX
fille saine
Femme conductriceXHX
XY
fils sain fille conductrice
XHX
hémophile
XHY
XY
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Diagnostic anténatal
• S’adresse aux femmes conductricesd’hémophilie majeure
• Nécessite la connaissance de l’anomalie moléculaire
• Ponction de trophoblaste à 10-12 SA : caryotype pour le diagnostic de sexe et recherche de l’anomalie moléculaire si fœtus de sexe masculin
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Traitement substitutif
• 1 : à la demande
• 2 : prophylactique
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Traitement substitutif : produits
• Perfusion IV lente de FVIII ou FIX : – soit d’origine plasmatique traités par solvants-
détergents et nanofiltration– soit obtenus par génie génétique (facteurs
« recombinants ») :
• FVIII plasmatique : Factane-LFB• FIX plasmatique : Betafact, Mononine• FVIII recombinant : Kogenate-Bayer,
Helixate-Nexgen, Refacto, Advate• FIX recombinant : Benefix
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Traitement substitutif : principes
• La posologie dépend du poids du patient, du taux de facteur initial, de la sévérité de l’hémorragie ou du risque hémorragique (type de chirurgie)
• 1 U/kg de FVIII ↑ taux FVIII de 2%• 1 U/kg de FIX ↑ taux FIX de 1%
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Traitement substitutif chez l’hémophile A mineur
• Desmopressine (DDAVP) : MINIRIN • Nécessité d’un test au MINIRIN pour juger de
l’efficacité (permet d’augmenter le taux de FVIII)
• 0,3 µg/kg en perfusion IV lente de 30 minutes• Restriction hydrique (risque hyponatrémie)
• Surveillance TA et FC (tachycardie)
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Traitement substitutif : complications
• Infectieuses (risque viral)
• Immunisation avec apparition d’auto-anticorps inhibiteurs anti-FVIII ou anti-FIX (6 à 12%) :
• inefficacité du traitement• nécessité d’une tolérance immune• utilisation de FVII activé recombinant (Novoseven)
lors des accidents hémorragiques ou situations àrisque (chirurgies)
• Réactions immuno-allergiques (choc anaphylactique)
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Traitement préventif
• Injections intra-musculaires interdites• Pas d’aspirine ni AINS• Substitution si : chirurgie, extractions
dentaires, rééducation fonctionnelle• Vaccination contre l’hépatite A et B• Éducation du patient et de la famille• Carte d’hémophile
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Traitement prophylactique
• But :• Prévenir les accidents hémorragiques,
en particulier les hémarthroses et améliorer le pronostic fonctionnel articulaire
• Améliorer la qualité de vie• Perfusions régulières 2 à 3 fois/semaine
de 20 à 30 U/kg
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Traitement chez l’hémophile avec inhibiteur
• Tolérance immune : doses élevées quotidiennes jusqu’à disparition de l’inhibiteur
• Si épisode hémorragique : FVII activérecombinant (Novoseven) : injections IV, 1/2 vie de 2 heures, 90 µg/kg ou 1 seule injection de 270 µg/kg
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Cas clinique
• Enfant 20 mois, nombreux hématomes, pas d’hémarthrose
• Pas d’antécédent familial d’hémophilie• TCA 89 s, TCK 92 s, TP 100%• FVIII < 1%• Inversion intron 22 gène du FVIII chez
la mère (conductrice) et l’enfant
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Cas clinique (suite)
• Actuellement âgé de 8 ans, scolarité normale• Traitement prophylactique par FVIII
recombinant : injections sur veines périphériques
• Pas de complication• 1 frère âgé de 17 mois, développement d’un
inhibiteur à 8 JCPA (à 10 mois)• Tolérance immune non encore débutée• Traitement des accidents hémorragiques par
rFVIIa
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C.I.V.D.coagulation intra-vasculaire disséminée
Cours IFSI
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Introduction
• Syndrome acquis au pronostic sévère
• Activation systémique de la coagulation • Dépôts multiples de fibrine et consommation
des inhibiteurs : état d’hypercoagulabilité(thrombi intravasculaires)
• Phénomènes hémorragiques : consommation des facteurs de coagulation
• Défaillances d’organes (défaut d’apport en O2)
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Clinique
• Hémorragie (chirurgie, obstétrique) : ecchymoses étendues ou aux points de ponction, pétéchies
• Ischémie (thromboses) et défaillance d’organes en réanimation
• Le diagnostic doit être le plus précoce possible
• Symptomatologie liée à la pathologie sous-jacente : infection, cancer, traumatisme grave, complication obstétricale, accident transfusionnel, envenimation….
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CIVD : approche physiopathologiqued’après Elalamy I, Coagulation intravasculaire disséminée, EMC 5Elsevier SAS, Paris),
Hématologie, 13-022-C-20, 2006
Activation généralisée de la coagulation (SASC) →→→→
Génération de thrombine (IIa)Consommation des inhibiteurs
Consommation des facteursde coagulation
Fibrinolyse réactionnelle
SASC : syndrome d’activation systémique de la coagu lation
Risque thrombotique
Risquehémorragique
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CIVD : facteurs déclenchants
• Libération de facteur tissulairecancers :utérus, prostate, poumon ou production de Facteur Tissulaire par les macrophages (leucémies aigües)
• lésions endothéliales par agents infectieux
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CIVD : facteurs déclenchants• activation de la coagulation :
consommation d ’antithrombine (AT) et de Protéine C (PC)
• activation de la fibrinolyse : ↑↑↑↑ PDF (produits de dégradation de la fibrine) inhibent la polymérisation de la fibrine : hémorragie
• ↑↑↑↑ PAI (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) : microthrombi et défaillance multiviscérale
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CIVD : étiologies• Infections sévères : bactériennes :
méningites à méningocoque, pneumocoque, septicémies, virales : hépatites, infections àherpès simplex, CMV, VIH, virus fièvres hémorragiques (Ebola), paludisme à P. falciparum aspergillose, rickettsioses ...
• Obstétricales : éclampsie, hématome rétro-placentaire, embolie amniotique, placenta praevia……
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CIVD : étiologies
• Tumorales : carcinomes (prostate, pancréas, colon, estomac, rein, ovaires, sein), neuroblastomes, mélanomes, hémopathies malignes (Leucémie aigue promyélocytaire ou LAM3)
• lésions tissulaires massives : brûlures, CEC, traumatismes, venins de serpent
• hémolyses intra-vasculaires• Malformations vasculaires : angiomes étendus
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CIVD : clinique• 1. Formes aigües :• syndrome hémorragique sévère et
brutal : hémorragies cutanéo-muqueuses, gastro-intestinales
• Thromboses : hypoxie, hypoperfusion
• 2. Formes chroniques : syndrome hémorragique discret limité à quelques ecchymoses, thromboses de la microcirculation
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CIVD : diagnostic
• Contexte favorisant• Manifestations hémorragiques : purpura
extensif, ecchymoses, hémorragies diffuses, saignement des plaies opératoires
• Manifestations thrombotiques :– Coma– Gangrène des extrémités– Anurie– SDRA– Ischémie des membres
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VII / VIIa
Voie exogène ou extrinsèque
X Xa
II IIa
Fg Fb
Schéma de la coagulation
XI
IXXIa
IXa
Voie endogène ou intrinsèque
VIII
Voie finale commune
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TC
AT
QP
X
T h r o m b i n e
F i b r i n e
V oieintr insèque
V oieex tr insèque
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CIVD : diagnostic biologique
• Dépistage :• ↓ plaquettes (50-100 G/l ou < 50 G/l)• allongement TCA, TQP, TT• ↓ fibrinogène• ↓ FV• Confirmation :• Hyper-fibrinolyse : présence de PDF et de
complexes solubles (test à l ’éthanol)• Facteurs de pronostic :• ↓ Antithrombine, Protéine C, protéine S
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CIVD
• T.Q.P. = ����• T.C.A. = ����• Fibrinogène = ����
– F II, VII, X = N ou ����
– F V = ���� ���� ����
– P.D.F. = ���� ou ���� ����
����
– Test éthanol = +– Plaquettes ���� ����
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CIVD : traitement
• 1.Traitement étiologique précoce et efficace :– Antibiothérapie– TTT d’un état de choc…
• 2. Traitement transfusionnel :– concentrés plaquettaires – Plasma Frais Congelé– Antithrombine (pas de réduction de la mortalité)– Protéine C activée recombinante : réduction
significative de la mortalité mais risque accru d’hémorragie intra-cérébrale si thrombopénie majeure
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CIVD : cas clinicobiologique
• 20 ans, polytraumatisme– Hb 73 g/l– plaquettes 96 G/l– TP 16 %– FV 12 %, FII et FX 25 %– TCA > 120 s/33 s– fibrinogène 0.3 g/l– PDF > 50 µg/ml
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CIVD : cas clinicobiologique
• 26 ans, polytrauma– Hb 91 g/l– plaquettes 107 G/l– TP 41 %– FV 37 %, FII 41 % ,
FX 37 %– TCA 41 s/33 s– fibrinogène 1.2 g/l– PDF > 10 µg/ml et <
50 µg/ml
• Évolution après soins intensifs : H+2– Hb 112 g/l– plaquettes 123 G/l– TP 85 %– TCA 36 s/33 s– fibrinogène 2.3 g/l
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CIVD : LAM3 (leucémie aigüe myéloïde de type 3 ou leucémie aigüe
promyélocytaire)• Leucocytes 10.3 G/l
– Hb 93 g/l
– plaquettes 43 G/l– TP 58%– FV 77%, FII 85%, FX
48%– TCA 37 s/33 s– fibrinogène 1.5 g/l
– PDF > 50 µg/ml– éthanol positif
• Leucocytes 0.8 G/l dont blastes 35 %– Hb 71 g/l– plaquettes 40 G/l– TP 71%– TCA 41 s/33 s– fibrinogène 1.4 g/l– PDF > 10 et < 50
µg/ml
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FIN !