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8/13/2019 Craniofacial Tissue Engineering

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http://cro.sagepub.com/Critical Reviewsin Oral Biology & Medicine

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DOI: 10.1177/10454411010120010501

2001 12: 64CROBME. Alsberg, E.E. Hill and D.J. MooneyCraniofacial Tissue Engineering

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C R A N I O F A C I A L T I S S U E E N G I N E E R I N GE . A l s b e r g 'E . E . H i l 1 2D . J . M o o n e y l , 3 * , 4D e p a r t m e n t s o f I B i o m e d i c a l E n g i n e e r i n g , 2 0 r a l H e a l t h S c i e n c e s , 3 k h e m i c a l E n g i n e e r i n g , a n d 4 B i o l o g i c a n d M a t e r i a l s S c i e n c e s , U n i v e r s i t y o f M i c h i g a n , 2 3 0 0 H a y w a r d , 3 0 7 4 H H D o w B l d g . A n n A rM l 4 8 1 0 9 - 2 1 3 6 ; * c o r r e s p o n d i n g a u t h o r , m o o n e y d @ u m i c h . e d uA B S T R A C T : T h e r e i s s u b s t a n t i a l n e e d f o r t h e r e p l a c e m e n t o f t i s s u e s i n t h e c r a n i o f a c i a l c o m p l e x d u e t o c o n g e n i t a l d e f e c t s , d i s e aa n d i n j u r y . T h e f i e l d o f t i s s u e e n g i n e e r i n g , t h r o u g h t h e a p p l i c a t i o n o f e n g i n e e r i n g a n d b i o l o g i c a l p r i n c i p l e s , h a s t h e p o t e n t i a l t o ca t e f u n c t i o n a l r e p l a c e m e n t s f o r d a m a g e d o r p a t h o l o g i c t i s s u e s . T h r e e m a i n a p p r o a c h e s t o t i s s u e e n g i n e e r i n g h a v e b e e n p u r s uc o n d u c t i o n , i n d u c t i o n b y b i o a c t i v e f a c t o r s , a n d c e l l t r a n s p l a n t a t i o n . T h e s e a p p r o a c h e s w i l l b e r e v i e w e d a s t h e y h a v e b e e n a p p lt o k e y t i s s u e s i n t h e c r a n i o f a c i a l r e g i o n . W h i l e m a n y o b s t a c l e s m u s t s t i l l b e o v e r c o m e p r i o r t o t h e s u c c e s s f u l c l i n i c a l r e s t o r a t i o nt i s s u e s s u c h a s s k e l e t a l m u s c l e a n d t h e s a l i v a r y g l a n d s , s i g n i f i c a n t p r o g r e s s h a s b e e n a c h i e v e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f s e v e r a l t i se q u i v a l e n t s , i n c l u d i n g s k i n , b o n e , a n d c a r t i l a g e . T h e c o m b i n e d t e c h n o l o g i e s o f g e n e t h e r a p y a n d d r u g d e l i v e r y w i t h c e l l t r a n s p lt a t i o n w i l l c o n t i n u e t o i n c r e a s e t r e a t m e n t o p t i o n s f o r c r a n i o f a c i a l c o s m e t i c a n d f u n c t i o n a l r e s t o r a t i o n .

K e y w o r d s . I n d u c t i v e , t r a n s p l a n t a t i o n , s k i n , b o n e , c a r t i l a g e .

I n t r o d u c t i o nC r a n i o f a c i a l t i s s u e l o s s d u e t o c o n g e n i t a l d e f e c t s , d i s e a s e ,a n d i n j u r y i s a m a j o r c l i n i c a l p r o b l e m ( T a b l e 1 ) . T h e c r a n i o -f a c i a l r e g i o n i s c o m p r i s e d o f s e v e r a l t i s s u e s f o r w h i c h t h em o s t p r e v a l e n t m e t h o d o f r e p l a c e m e n t i s t h r o u g h a u t o l o -g o u s g r a f t i n g . O f t e n , t h e r e i s i n s u f f i c i e n t h o s t t i s s u e f o r a d e -q u a t e r e p a i r o f t h e d e f e c t s i t e , a n d e x t e n s i v e d o n o r s i t e m o r -b i d i t y may r e s u l t f r o m t h e s e c o n d a r y s u r g i c a l p r o c e d u r e . T h ef i e l d o f t i s s u e e n g i n e e r i n g a i m s t o r e s t o r e f u n c t i o n t o o rr e p l a c e d a m a g e d o r d i s e a s e d t i s s u e s t h r o u g h t h e a p p l i c a t i o no f e n g i n e e r i n g a n d b i o l o g i c a l p r i n c i p l e s . C l i n i c i a n s ' a b i l i t y t oc r e a t e f u l l y f u n c t i o n a l t i s s u e e q u i v a l e n t s w i l l h a v e a ni m m e n s e i m p a c t o n t h e f u t u r e o f c r a n i o f a c i a l m e d i c i n e .T h e r e a r e t h r e e m a i n a p p r o a c h e s t a k e n i n t h e f i e l d o f t i s s u ee n g i n e e r i n g : c o n d u c t i o n , i n d u c t i o n b y b i o a c t i v e f a c t o r s , a n d c e l lt r a n s p l a n t a t i o n ( L a n g e r a n d V a c a n t i , 1 9 9 3 ; P u t n a m a n d M o o n e y ,1 9 9 6 ) ( F i g . 1 ) . T h e a p p r o a c h t a k e n t o e n g i n e e r a t i s s u e d e p e n d so n s e v e r a l f a c t o r s , i n c l u d i n g t h e s i z e o f t h e d e f e c t , t h e s u p p l y o fc e l l s f r o m a d j a c e n t a r e a s , c e l l m i g r a t i o n s p e e d , a n d t h e a v a i l a b i l -i t y o f s u r r o u n d i n g v a s c u l a t u r e . When a r e l a t i v e l y s m a l l a m o u n t o ft i s s u e i s n e e d e d , c o n d u c t i v e a n d i n d u c t i v e t e c h n i q u e s a r e o f t e nu t i l i z e d t o p r o m o t e c e l l m i g r a t i o n f r o m h o s t t i s s u e i n t o a s c a f -f o l d . T h e r e p l a c e m e n t o f l a r g e d e f e c t s f r e q u e n t l y r e q u i r e s t h ed i r e c t t r a n s p l a n t a t i o n o f c e l l s . T h i s a p p r o a c h i s a l s o a t t r a c t i v e i ft h e r e a r e n o t e n o u g h a v a i l a b l e c e l l s i n t h e s u r r o u n d i n g t i s s u e t op o p u l a t e t h e d e f e c t , o r i f r e l y i n g s o l e l y o n c e l l m i g r a t i o n w o u l dr e q u i r e a n u n a c c e p t a b l y l o n g h e a l i n g t i m e .I n c o n d u c t i v e a p p r o a c h e s ( e . g . , g u i d e d t i s s u e r e g e n e r a t i o n ,G T R ) , t h e n a t u r a l l y d e r i v e d o r s y n t h e t i c m a t r i x s i m p l y a c t s a s ap a s s i v e t h r e e - d i m e n s i o n a l m e c h a n i c a l s c a f f o l d o n w h i c h c e l l sc a n a t t a c h , p r o l i f e r a t e , m i g r a t e , a n d d i f f e r e n t i a t e . T h e h o s t c e l l sf o r m t h e i r o w n m a t r i x , w h i c h i s i n t e g r a t e d w i t h t h e h o s t t i s s u e a st h e i m p l a n t e d m a t r i x d e g r a d e s o v e r t i m e . T h e s c a f f o l d c a n a l s of u n c t i o n a s a b a r r i e r a n d c o n t r o l w h i c h c e l l s h a v e a c c e s s t o t h ed e f e c t s i t e . D e s i r e d h o s t c e l l s a r e a l l o w e d i n t o t h e d e f e c t s i t e ,

w h i l e u n d e s i r a b l e c e l l s a r e b l o c k e d b y a p h y s i c a l b o u n d a r y . TGTR a p p r o a c h i s n ow w i d e l y u s e d t o t r e a t p e r i o d o n t a l d i s e a( s e e B o n e T i s s u e E n g i n e e r i n g , b e l o w ) .I t i s o f t e n d e s i r a b l e , h o w e v e r , t o c o n t r o l c e l l m i g r a t i o n i nt h e s c a f f o l d , d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e s e c e l l s , a n d s u b s e q u e n t t i s sf o r m a t i o n . T o t h i s e n d , a p r o m i s i n g t i s s u e e n g i n e e r i n g t e c h n i qi s an i n d u c t i v e a p p r o a c h i n w h i c h b i o a c t i v e s c a f f o l d s i g n a l s au t i l i z e d t o i n d u c e c e l l m i g r a t i o n a n d c o n t r o l c e l l u l a r b e h a v i o r .common i n d u c t i v e m e t h o d i s t h e d e l i v e r y o f s o l u b l e s i g n a l s s ua s g r o w t h f a c t o r s t o t h e s u r r o u n d i n g t i s s u e s ( C o c h r a n aW o z n e y , 1 9 9 9 ) . G e n e t h e r a p y may b e s i m i l a r l y u s e d t o t r a n s fs p e c i f i c g e n e t i c i n f o r m a t i o n t o h o s t c e l l s ; o n c e t r a n s f e c t e d , th o s t c e l l s c a n t h e n p r o d u c e s p e c i f i c g r o w t h f a c t o r s t o i n f l u e nt i s s u e d e v e l o p m e n t ( S h e a e t a l . , 1 9 9 9 ) . C o n t r o l l e d d e l i v e r yg r o w t h f a c t o r s a n d p l a s m i d DNA i s a n a t t r a c t i v e m e t h o d t o d e l ie r t h e s e f a c t o r s a t a p a r t i c u l a r r a t e o v e r a s p e c i f i c t i m e s p( L a n g e r , 1 9 9 0 ) . T h e s c a f f o l d d e g r a d a t i o n r a t e c a n b e c o n t r o l l( P e p p a s a n d L a n g e r , 1 9 9 4 ) t o p r o v i d e s p a c e f o r new t i s s u e f om a t i o n a n d t o o p t i m i z e g r o w t h f a c t o r , d r u g , o r p l a s m i d DNd e l i v e r y . A l t e r n a t i v e l y , i t h a s b e e n s h o w n t h a t a d h e r e n t c e lr e c e i v e , d i r e c t l y f r o m t h e m a t r i x , c r u c i a l i n s o l u b l e s i g n a l s w h ir e g u l a t e c e l l g e n e e x p r e s s i o n ( I n g b e r , 1 9 9 1 ) . A t t a c h i n g s p e c i fp e p t i d e s o r p r o t e i n s t o a s c a f f o l d ( P e p p a s a n d L a n g e r , 1 9 9T a m u r a e t a l . , 1 9 9 7 ) , c o n t r o l l i n g t h e m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s o f ts c a f f o l d ( O p a s , 1 9 8 9 ) , c o n t r o l l i n g t h e s c a f f o l d ' s m e c h a n i c a l e n vr o n m e n t ( K i m e t a l . , 1 9 9 9 ) , a n d m a n i p u l a t i n g c e l l - c e l l i n t e r a c t i o( P u t n a m a n d M o o n e y , 1 9 9 6 ) may p r o v i d e i n d u c t i v e s i g n a l si n f l u e n c e c e l l b e h a v i o r .When a l a r g e d e f e c t i s p r e s e n t o r t h e l o c a l s u p p l y o f a p p r o p ra t e c e l l s i n t h e e n v i r o n m e n t s u r r o u n d i n g t h e d e f e c t i s s c a r c e , c et r a n s p l a n t a t i o n may b e more a p p r o p r i a t e . T h i s c e l l t e c h n i q u e t y pc a l l y i n v o l v e s t a k i n g a b i o p s y f r o m a d o n o r s o u r c e , i s o l a t i n g a ne x p a n d i n g t h e d o n o r c e l l s i n v i t r o , a n d s e e d i n g t h e c e l l s d i r e c t l y o np o l y m e r s t y p i c a l l y f a b r i c a t e d i n t o t h e p h y s i c a l f o r m s o f a f i b eb a s e d m e s h , a s p o n g e , o r a h y d r o g e l ( M o o n e y a n d M i k o s , 1 9 9( F i g . 2 ) . T h e c e l l s a t t a c h t o t h e s c a f f o l d , p r o l i f e r a t e , a n d u l t i m a t e

6 4 C r i t R e v O r a l Biol Med 20016 4 C r i t R e v O r a l B i o l M e d 1 2 ( l 1 ) : 6 4 - 7 5 ( 2 0 0by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from
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a new t i s s u e T h i s new t i s s u e may t h e n b ei n t o t h e r e c i p i e n t i n t h e a r e a o f CONDUCII t i s i m p o r t a n t i n t h i s a p p r o a c h t o c o n -t h e t y p e o f c e l l t o b e u s e d . A u t o l o g o u so r c e l l s o b t a i n e d f r o m t h e p a t i e n t , o f f e ra d v a n t a g e o f m i n i m a l immune r e s p o n s e ,

i t u s u a l l y t a k e s a n e x t e n d e d t i m e ( e . g . ,f o r t h e c e l l s t o e x p a n d t o t h e q u a n t i t i e sA l l o g e n e i c c e l l s , o r g e n e t i c a l l y d i f f e r -c e l l s f r o m t h e same s p e c i e s a s t h e p a t i e n t ,h e more r e a d i l y a c q u i r e d i n l a r g e r quanti-Aa n d p o s e some i m m u n o l o g i c a l c h a l -X e n o g e n e i c c e l l s a r e a v a i l a b l e i n l a r g eb u t t h e y u s u a l l y i n v o k e a s t r o n gr e s p o n s e , s i n c e t h e c e l l s a r e f r o m as p e c i e s t h a n t h e p a t i e n t . A d d i t i o n a li n c l u d e t h e u s e o f f e t a l c e l l s , a d u l t . >

s t e m c e l l s , o r c e l l l i n e s ( M o o n e y a n d1 9 9 7 , P e d e r s e n 1 9 9 9 ) . F o l l o w i n g c u l -o f a c e l l / s c a f f o l d c o n s t r u c t a n d i m p l a n t a -i n t o a d e f e c t , t h e i n t e n d e d o u t c o m e i s at i s s u e t h a t i s s t r u c t u r a l l y a n d f u n c t i o n a l -i n t o t h e s u r r o u n d i n g h o s t t i s s u es l i k e l y t h a t c e l l t r a n s p l a n t a t i o n w i l l b ei n t h e f u t u r e i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e * g r e 1 1 1 1a p p r o a c h e s ( e . g . , g r o w t h f a c t o r d e l i v - c o n d u c t i v e a p p r ot o c o n t r o l t i s s u e f o r m a t i o n a n d p r o m o t e t r a t e t h e d e f e c t s i lo f e n g i n e e r e d t i s s u e s s u r g i c a l l y . ( b ) I n d ie t a l . , 2 0 0 0 ) . o n l y t o s p e c i f i c h cI n t h i s r e v i e w p a p e r , e f f o r t s t o e n g i n e e r d e f e c t a n d b e g i no f t h e m a j o r t i s s u e s o f t h e c r a n i o f a - e d d i r e c t l y o n t o ar e g i o n - s u c h a s s k i n , b o n e , c a r t i l a g e , i m p l a n t e d i n t o t h et i s s u e , s k e l e t a l m u s c l e , a n d t h e s a l i - a l o n g w i t h h o s t c eg l a n d s - w i l l b e r e v i e w e d . C o n d u c t i v e , t u r a l l y a n d f u n c t i ca n d c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h -a r e a l l b e i n g i n v e s t i g a t e d , a l t h o u g h a d i f f e r e n t e m p h a s i s i ni s f r e q u e n t l y u s e d f o r e a c h t i s s u e .

T I S S U E ENGINEERINGi s a m u l t i f u n c t i o n a l t i s s u e t h a t s e r v e s a s a p r o t e c t i v e b a r r i -

t h e s u r r o u n d i n g e n v i r o n m e n t o f t h e b o d y ( T e u m e r e t a l . ,a n d e x t e n s i v e s k i n l o s s c a n b e l i f e - t h r e a t e n i n g ( Y a n n a s ,S k i n t i s s u e , c o m p o s e d o f a n u p p e r e p id e r m a l l a y e r a n d ad e r m a l l a y e r , p r e v e n t s t h e e n t r y o f many t o x i c s u b s t a n c e s ,t h e l o s s o f w a t e r , p r o v i d e s i m m u n o l o g i c p r o t e c t i o n , a n dt o r e g u l a t e b o d y t e m p e r a t u r e ( T e u m e r e t a l , 1 9 9 8 ) . W h i l el a r g e s t c a u s e o f m a s s i v e s k i n l o s s o v e r t h e e n t i r e b o d y i si n j u r i e s ( C a i r n s e t a l . , 1 9 9 3 ) , s k i n c a n a l s o b e l o s t d u e t oe p i d e r m a l n e c r o l y s i s s y n d r o m e , s o f t - t i s s u e d e f e c t s r e s u l t -f r o m t r a u m a o r n e o p l a s m r e m o v a l , a n d d e r m a t o l o g i c a l d i s o r -( e . g . , g i a n t h a i r y n e v i e x c i s i o n , c h r o n i c u l c e r s , p r e s s u r e s o r e s )e t a l . , 1 9 9 3 ; D o u g h e r t y a n d C h a l a b i a n , 1 9 9 5 ) . I n a d d i t i o n ,c a v i t y t u m o r s , t r a u m a , a n d i n f l a m m a t o r y d i s e a s e s o f t e n l e a dm u c o s a l t i s s u e l o s s ( R h e e e t a ) . , 1 9 9 8 )C u r r e n t l y , a u t o l o g o u s m e s h e d s p l i t - t h i c k n e s s s k i n g r a f t s a r em o s t o f t e n t o t r e a t d e e p b u r n s o n t h e b o d y ( B e r t h o d a n d1 9 9 7 ) W h i l e a u t o l o g o u s g r a f t s s u c c e s s f u l l y c l o s e t h e s ew o u n d s , t h e y c a u s e t r a u m a a t t h e d o n o r s i t e , a n d o f t e n t h e r e

n o t e n o u g h d o n o r s k i n a v a i l a b l e t o c o v e r e x t e n s i v e b u r n sa n d D a m o u r , 1 9 9 7 ) . S c a r f o r m a t i o n , h y p e r t r o p h y , a n dc o n t r a c t i o n a r e a l s o p r o b l e m s r e s u l t i n g f r o m a u t o l o g o u sf o r d e e p w o u n d s (Lamme e t a l . , 1 9 9 8 ) . T i s s u e e n g i n e e r s a i m

7 I O N CELLINDUCTION TRANSPLANTATI

I( : 5

.a3, 0060 Ti o n d e p i c t i n g t h e t h r e e a p p r o a c h e s t o t h e e n g i n e e r i n g o f a t i s s u e .a c h e s , a s c a f f o l d c a n s e r v e a s a b a r r i e r c o n t r o l l i n g w h i c h c e l l s c a ni e a n d i n i t i a t e r e p a i r . T h e b a r r i e r m a y b e r e s o r b e d o v e r t i m e o r r e mj c t i v e a p p r o a c h e s c a n i n v o l v e t h e r e l e a s e o f b i o a c t i v e m o l e c u l e s t h a to s t c e l l s w i t h r e c e p t o r s f o r t h e m o l e c u l e s . T h e d e s i r e d c e l l s m i g r a t e i n tt d e p o s i t n e w e x t r a c e l l u l a r m a t r i x . ( c ) C e l l s f r o m a d o n o r s o u r c e a r ep o l y m e r s c a f f o l d i n v i t r o , a n d t h e c e l l / s c a f f o l d c o n s t r u c t i s s u b s e q u ea d e f e c t s i t e i n t h e c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h . T h e t r a n s p l a n t e dA l s t h a t m i g r a t e i n t o t h e d e f e c t , r e p a i r t h e s i t e w i t h n e w t i s s u e t h a t i so n a l l y i n t e g r a t e d w i t h t h e h o s t t i s s u e .

t o r e s o l v e s o m e o f t h e s e i s s u e s b y d e v e l o p i n g s k i n - e q u i vr e p l a c e m e n t t i s s u e s t h a t a r e r e a d i l y a v a i l a b l e i n l a r g e q u a n tw i t h l i m i t e d a d d i t i o n a l s u r g i c a l p r o c e d u r e s . E n g i n e e r e d s k i na d h e r e w e l l t o t h e d e f e c t s i t e f o r n u t r i e n t d i f f u s i o n ( C o o p e rS p i e l v o g e l , 1 9 9 4 ) , b e p h y s i c a l l y t o u g h t o p r o v i d e m e c h a n i c a lt e c t i o n ( P r u i t t , 1 9 9 7 ) , h a v e f l e x i b i l i t y t o a l l o w f o r b o d y m o v e m( T e u m e r e t a l , 1 9 9 8 ) , p r o t e c t f r o m UV r a d i a t i o n ( Y a n n a s , 1c o n t r o l w a t e r , p r o t e i n , a n d e l e c t r o l y t e l o s s ( C o o p e rS p i e l v o g e l , 1 9 9 4 ) , p r o m o t e r a p i d h e a l i n g ( B e r t h o d a n d D a m1 9 9 7 ) , a n d r e g u l a t e h e a t l o s s ( C o o p e r a n d S p i e l v o g e l , 1T A B L E 1T h e C r i t i c a l N e e d f o r C r a n i o f a c i a l T i s s u e s i n t h e U n i t e d S t a t e sO r g a n / T i s s u e P r o c e d u r e s o r P a t i e n t s ( 1 0 3 /S k i n 4 7 5 0B o n e 1 3 4 3D e n t a l b o n e - r e l a t e d g r a f s 2 3 0C a r t i l a g e 1 1 3 2D e n t a l s o f t t i s s u e s 5 8 0R e c o n s t r u c t i v e p l a s t i c s u r g e r yr e q u i r i n g a d d i t i o n a l t i s s u e 2 4 1O r a l 1 0 , 0 0 0A d a p t e d f r o m L a n g e r a n d V a c a n t i ( 1 9 9 3 ) a n d L i f e c e l l C o r p o r a t i o n W e bh t t p : / / w w w . l i f e c e l l . c o m / d o c u m e n t / a b o u t . h t m l

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2 . T y p i c a l p h y s i c a l f o r m s f o r t i s s u e e n g i n e e r i n g s c a f f o l d sf i b e r - b a s e d m e s h e s ( K i m e t a l . , 1 9 9 8 ) ( A ) , p o r o u s s p o n g e se t a . , 1 9 9 5 ) ( B ) , a n d i n j e c t a b l e h y d r o g e l s ( C ) . S i z e b a r s a r eo n ( A ) a n d ( B ) , a n d t h e 1 8 i / 2 - g a u g e n e e d l e u t i l i z e d t o i n j e c th y d r o g e l i n ( C ) g i v e s a n i n d i c a t i o n o f t h e s c a l e . ( A ) a n d ( B ) a r ew i t h p e r m i s s i o n o f J o h n W i l e y S o n s , I n c . a n d W i l e yh e r s , r e s p e c t i v e l y .a n immu n e r e s p o n s e o r t r a n s m i s s i o n o f a d i s e a s et b e a v o i d e d ( C o o p e r a n d S p i e l v o g e l , 1 9 9 4 ) . T h e e s t h e t i ci s c r i t i c a l f o r c r a n i o f a c i a l s k i n r e p l a c e m e n t . T h e u l t i m a t e

r e p l a c e m e n t f o r t h e c r a n i o f a c i a l r e g i o n w o u l d p r o v i d e t h ef u n c t i o n a l a n d c o s m e t i c r e s u l t s a s a n a u t o g r a f t O r a l

m uco sa r e p l a c e m e n t t i s s u e h a s many o f t h e same d e s i g n c ras t h o s e o f e x t e r n a l s k i n , b u t t h e r e ar e some v e r y i m p o r t a n tf e r e n c e s . O r a l m u co s a i s t h i n n e r a n d h a s more b l o o d v e s s e l se x t e r n a l s k i n , l a c k s h a i r a n d t h e s w e a t a n d s e b a c e o u s g l a ne x t e r n a l s k i n , a n d must p r o v i d e a c o n s t a n t l y m o i s t s u r f a c et h e a i d o f mucous a n d s a l i v a r y g l a n d s ( S m i t h a n d K a r s t , 2 0 0 0S e v e r a l c o n d u c t i v e m a t e r i a l s - s u c h a s d e a d d e - e p i d e r md e r m i s ( L i v e s e y e t c i t . 1 9 9 5 ; W a i n w r i g h t , 1 9 9 5 ) , p o l y ( e t ho x i d e ) : p o l y ( b u t y l e n e t e r e p h t h a l a t e ) ( P E O : P B T ) c o p o l y m e rp o l y - L - l a c t i d e ( P L L A ) ( B e u m e r e t c i l . 1 9 9 4 ) , a c t i v a t e d c ac l o t h s ( P i s k i n a n d A t a c , 1 9 9 6 ) , S a c c h a c h i t i n ( S u e t a l . , 1 9 9 9 ) ,g l u t a r a l d e h y d e c r o s s - l i n k e d c o l l a g e n s p o n g e s ( D a g a l a k i s e1 9 8 0 ; Y a n n a s a n d B u r k e , 1 9 8 0 ; Y a n n a s e t a l . 1 9 8 0 ) - h a v ei n v e s t i g a t e d a s s c a f f o l d s f o r i n v i v o s k i n t i s s u e r e p l a c e m e n t .o f t h e s e m a t e r i a l s , t h e d e a d d e - e p i d e r m i z e d d e r m i s a n d t h el a g e n s p o n g e s , a r e a l r e a d y c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a s A l l o( L i f e c e l l C o r p o r a t i o n , t h e W o o d l a n d s , T X , U S A ) a n d I n( I n t e g r a L i f e S c i e n c e s C o r p o r a t i o n , P l a i n s b o r o , N I , U S A ) , r e st i v e l y . A l l o d e r m h a s a s t r u c t u r e s i m i l a r t o t h a t o f n o r m a l d e rh a s h i g h w o u n d a c c e p t a n c e , p r o m o t e s h o s t c e l l m i g r a t i o nt h e s c a f f o l d , r e s i s t s w o u n d b e d c o l l a g e n a s e a c t i v i t y , a n dmotes n e o v a s c u l a r i z a t i o n ( B e r t h o d a n d D a m o u r , 1 9 9 7 ) . I th a s b e e n u s e d s u c c e s s f u l l y t o r e s u r f a c e p a t i e n t s w i t h f u l l - tness i n t r a - o r a l d e f e c t s ( R h e e e t a l . , 1 9 9 8 ) , s i n c e s e v e r a l k i no r a l m u c o s a l d e f e c t s wer e t r e a t e d w i t h m i n i m a l s h o r t - t e r mr i n g a n d c o n t r a c t u r e . T h e d o w n s i d e o f t h i s m o d e l i s t h e a b so f l i v i n g f i b r o b l a s t s t o a c c e l e r a t e h e a l i n g , t h e l i m i t e d a v a i l a bo f h u m a n c a d a v e r s k i n , a n d t h e l a c k o f a n e p i d e r m a l r e p l a c e( B e r t h o d a n d D a m o u r , 1 9 9 7 ) . I n t e g r a c o l l a g e n s p o n g e s ared u c e d b y f r e e z e - d r y i n g a c o l l a g e n g e l c o n s i s t i n g o f t y p e b oc o l l a g e n a n d c h o n d r o i t i n - 6 - s u l p h a t e a n d a t t a c h i n g a n ul a y e r o f s i l i c o n e r u b b e r t o t h e g e l ( Y a n n a s a n d B u r k e , 1T h e s e s p o n g e s a r e c u r r e n t l y a p p l i e d c l i n i c a l l y f o r b u r n t r e a t( S t i x , 1 9 9 7 ) . T h e c o l l a g e n s p o n g e s k i n r e p l a c e m e n t h a s a d v ag e o u s m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s , ca n b e f o r m e d i n a w i d e v a r i es h a p e s a n d s i z e s , a n d ca n r e s i s t c o l l a g e n a s e a c t i v i t y t h rc o m p o s i t i o n a l t e r a t i o n s . H o w e v e r , t h i s m o d e l a l s o d o e sa d d r e s s e p i d e r m a l r e p l a c e m e n t , a n d t h e r e i s s t i l l a r i s k o f d i st r a n s m i s s i o n o r immune r e s p o n s e ( B e r t h o d a n d D a m o u r , 1 9T h e r e h a v e b e e n l i m i t e d a t t e m p t s t o u t i l i z e i n d u c t i v e f at o i m p r o v e s k i n r e g e n e r a t i o n a n d e p i t h e l i a l a d h e s i o n t o d ei m p l a n t s . C o l l a g e n s p o n g e s i n c o m b i n a t i o n w i t h f i b r o b lg r o w t h f a c t o r - I ( F G F - I ) h a v e b e e n a p p l i e d t o f u l l - t h i c k n e s sd e f e c t s i n a r a b b i t m o d e l ( P a n d i t e t c i l , 1 9 9 8 ) , a n d t h e r e s ut i s s u e s d e m o n s t r a t e d r e d u c e d c o n t r a c t i o n r a t e a n d e n h ae p i t h e l i a l i z a t i o n c o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l . P u r i f i e d l a m i nh a s b e e n u s e d a s a c o a t i n g on t i t a n i u m - a l l o y d e n t a l i m p l a np r o v i d e a s u i t a b l e m a t r i x f o r t h e a t t a c h m e n t o f g i n g i v a l e p i t hc e l l s ( T a m u r a e t a l . , 1 9 9 7 ) . I n v i v o s t u d i e s ar e r e q u i r e d t o d es t r a t e i f t h i s c o a t i n g w i l l h e l p t o f o r m a b i o l o g i c a l s e a l b e tt h e j u n c t i o n a l e p i t h e l i u m a n d a n i m p l a n t or t o o t h .C e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h e s , u s i n g t h e a d d i t i o n o ft u r e d c e l l s t o m a t e r i a l s , h a v e s p a r k e d an enormous a m o u nr e s e a r c h a n d n e w p r o d u c t s . On e a p p r o a c h i s t o t r a n s p l a n ta u t o l o g o u s e p i t h e l i a l c e l l s o f t h e s k i n ( G r e e n e t a l . , 1 9 7 9 ) ormucosa ( d e L u c a e t a l . , 1 9 9 0 , U e d a e t a l . , 1 9 9 8 ) , a n d t h i s a p p rh a s l e d t o c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p r o d u c t s ( e . g . , E p i c e l , G e nT i s s u e R e p a i r , C a m b r i d g e , M A , U S A ) . T h e s e e p i d e r m a lr e p l a c e m e n t s h a v e t h e c a p a b i l i t y o f p r o v i d i n g p e r m a n e n t w oc o v e r a g e f o r l a r g e d e f e c t s , d u e t o t h e e x p a n s i o n o f c e l l s o b t af r o m a s m a l l b i o p s y o f t h e p a t i e n t ' s s k i n t o a m u c h l a r g e r c e l l( P h i l l i p s , 1 9 9 8 ) . H o w e v e r , a m a j o r l i m i t a t i o n o f t h e s e a p p r o a

C r i l R e t ' O r c i l B i o l Me d

I , . . . . . . . . , . : . g ; . : . - : . - o D - M| 1 r , l i < i a . > i ; , . k: . . . . i w i i i 1 V i : i X i . , i . . a - . ' l . t ; . ' i : 4 . . ' - ' f ' . j j : - - - ; ' , i l' j r t e . lz@* t . i . i . t i . n . ; i . - ; f s . g < i . b x , . , ' i i : X - w i AR24a ' i - ' , . 0 ; B ^ ' i i -

, ;: *iEm,.i|Jagt-i i i i ' . i i ; : - i, jjj.gsii,r,>;i,^ i 5 ' - . I i - J i - . - . i t . ' - :;s..Xtw-14S .EE- iiS, . : W ' ' ' S : i 4 ' ] i ' / t k iik

C r i t R e v O r c i l B i o t M e d 1 2 ( 1 ) : 6 4 - 7 5 (by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from


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i s t h e t w o - t o t h r e e - w ee k t i m e p e r i o d n e e d e d t o c u l t u r e t h e g r a f t s( P h i l l i p s , 1 9 9 8 ) . T h i s i s s u e c a n b e b y p a s s e d t h r o u g h t h e u s e o f c u l -t u r e d a l l o g e n e i c c e l l s ( R o u a b h i a e t a l . , 1 9 9 5 ; P h i l l i p s , 1 9 9 8 ) .A m o r e a m b i t i o u s a p p r o a c h i s t r a n s p l a n t a t i o n o f a l l o g e n e i cc e l l s c o m p r i s i n g t h e d e r m i s o r b o t h t h e e p i d e r m i s a n d t h e d e r m i s .O n e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d e r m a l r e p l a c e m e n t ( D e r m a g r a f t ,A d v a n c e d T i s s u e S c i e n c e s , L a l o l l a , C A , U S A ) , p r o d u c e d w i t hn e o n a t a l f o r e s k i n f i b r o b l a s t s ( H a n s b r o u g h e t a l . , 1 9 9 2 ) , h a s s h o w np r o m i s e i n t h e t r e a t m e n t o f d i a b e t i c f o o t u l c e r s ( E a g l s t e i n , 1 9 9 8 )a n d b u r n i n j u r i e s ( H a n s b r o u g h e t a l . , 1 9 9 7 ) . T o p r o d u c e c o m p o s i t es k i n g r a f t s c o m p o s e d o f b o t h a n e p i d e r m a l a n d a d e r m a l l a y e r ,f i b r o b l a s t s a n d k e r a t i n o c y t e s h a v e b e e n s e e d e d o n t o v a r i o u s s c a f -f o l d s ( G h o s h e t a l . , 1 9 9 7 ; Z a c c h i e t a l . , 1 9 9 8 ) . T h e o n l y d e r m a l - e p i -d e r m a l s k i n r e p l a c e m e n t c l i n i c a l l y a v a i l a b l e i s A p l i g r a f( O r g a n o g e n e s i s , C a n t o n , M A , U S A ) , a n d i t i s c u r r e n t l y u s e d t o t r e a tv e n o u s u l c e r s ( P a r e n t e a u , 1 9 9 9 ) . T h e d e r m a l c o m p o n e n t i s c o m -p o s e d o f a l l o g e n e i c f i b r o b l a s t s s e e d e d w i t h i n a c o l l a g e n g e l m a t r i xw i t h a n u p p e r l a y e r o f a l l o g e n e i c e p i d e r m a l k e r a t i n o c y t e s ( B e l l e t a l . ,1 9 8 1 ) . A d v a n t a g e s o f b i l a y e r e d a l l o g e n e i c s k i n t i s s u e s a r e t h a t t h e ya r e i m m e d i a t e l y a v a i l a b i l e , n o s k i n g r a f t i n g i s r e q u i r e d , a n d d e r m a la n d e p i d e r m a l r e p l a c e m e n t i s a c c o m p l i s h e d a t t h e s a m e t i m e .H o w e v e r , p o t e n t i a l d r a w b a c k s t o t h i s a p p r o a c h i n c l u d e a s h o r t t i m es p a n o f v i a b i l i t y , l o w r e s i s t a n c e t o c o l l a g e n a s e s , a n d p o s s i b l e v i r u st r a n s m i s s i o n , s i n c e b o v i n e c o l l a g e n a n d a l l o g e n e i c c e l l s a r e u s e d( B e r t h o d a n d D a m o u r , 1 9 9 7 ; P h i l l i p s , 1 9 9 8 ) .A c r i t i c a l i s s u e f o r t h e e n g i n e e r i n g o f s k i n , o r a n y t i s s u e , i so p t i m i z a t i o n o f t h e r a t e a n d e x t e n t o f b l o o d v e s s e l i n g r o w t h .V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ( V E G F ) h a s b e e n s h o w n t o b ep o t e n t l y a n g i o g e n i c i n v i v o ( B r e i e r a n d R i s a u , 1 9 9 6 ) , a n d m i g h t b ed e l i v e r e d f r o m s c a f f o l d s i n a c o n t r o l l e d m a n n e r t o i n f l u e n c ea n g i o g e n e s i s ( S h e r i d a n e t a l . , 2 0 0 0 ) . I n a d d i t i o n , e n d o t h e l i a l c e l lt r a n s p l a n t a t i o n h a s a l s o b e e n s h o w n t o i n c r e a s e t h e n u m b e r o fc a p i l l a r i e s f o r m e d i n s c a f f o l d s ( H o l d e r e t a l . , 1 9 9 7 ) a n d t o r e s u l t i nn e w c h i m e r i c v e s s e l s c o m p r i s e d o f b o t h t r a n s p l a n t e d a n d h o s te n d o t h e l i a l c e l l s ( N o r e t a l . , 1 9 9 9 ) . I t m a y b e p o s s i b l e t o i m p r o v ev a s c u l a r i t y i n s k i n r e p l a c e m e n t t i s s u e s b y s e ed in g b o t h s k i n c e l l sa n d e n d o t h e l i a l c e l l s i n t o t h e p o l y m e r s c a f f o l d b e f o r e t r a n s p l a n -t a t i o n ( B l a c k e t a l . , 1 9 9 8 ) . F u t u r e s t u d i e s w i l l b e n e c e s s a r y t od e t e r m i n e t h e e f f i c a c y o f t h e a p p r o a c h i n v i v o .C o m b i n i n g c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a n d i n d u c t i v e g e n e t h e r a p ym a y h a v e t h e p o t e n t i a l t o i m p r o v e u p o n t h e s u c c e s s e s a c h i e v e db y b o t h m e t h o d s s e p a r a t e l y . Human k e r a t i n o c y t e s h a v e b e e ng e n e t i c a l l y m o d i f i e d t o o v e r e x p r e s s p l a t e l e t - d e r i v e d g r o w t h f a c t o rA c h a i n ( P D G F - A ) a n d s e e d e d o n t o d e a d d e - e p i d e r m i z e d d e r m i s( E m i n g e t a l . , 1 9 9 8 ) . F o l l o w i n g t r a n s p l a n t a t i o n o n t o f u l l - t h i c k n e s sw o u n d s i n a n a n i m a l m o d e l , t h e g r a f t s w i t h g e n e t i c a l l y a l t e r e dc e l l s r e s u l t e d i n i n c r e a s e d c e l l u l a r i t y , i n c r e a s e d t y p e I a n d t y p e I Vc o l l a g e n p r o d u c t i o n , a n d d e c r e a s e d w o u n d c o n t r a c t i o n c o m p a r e dw i t h c o n t r o l g r a f t s ( E m i n g e t a l . , 1 9 9 8 ) . Human o r a l m u c o s a l c e l l sh a v e a l s o b e e n s u c c e s s f u l l y t r a n s d u c e d w i t h a l a c Z r e t r o v i r a l v e c -t o r , c u l t u r e d i n t o a n o r a l e p i t h e l i a l m e m b r a n e , a n d g r a f t e d o n t oi m m u n o c o m p r o m i s e d m i c e ( M i z u n o e t a l . , 1 9 9 9 ) . T h i s a p p r o a c hd e m o n s t r a t e d t h a t o r a l m u c o s a l c e l l s m i g h t b e a f e a s i b l e c e l l l i n ef o r g e n e t h e r a p y a p p r o a c h e s t o s k i n r e g e n e r a t i o n .S k i n i s t h e t i s s u e f a r t h e s t a l o n g i n t h e f i e l d o f t i s s u e e n g i n e e r -i n g i n t e r m s o f r e a c h i n g c l i n i c a l u s e . S e v e r a l s k i n r e p l a c e m e n t s a r ea l r e a d y o n t h e m a r k e t , a s d i s c u s s e d a b o v e . T h e r e i s s t i l l r o o m f o ri m p r o v e m e n t o n t h e c u r r e n t m e t h o d s , h o w e v e r , s i n c e n o n e i s o np a r w i t h a u t o g r a f t s i n t e r m s o f d e r m a l r e p a i r , g r a f t t a k e , a n d c o s -m e t i c r e s u l t s ( T e u m e r e t a l . , 1 9 9 8 ) . T h e f u t u r e m a y b r i n g a b o u t s k i nr e p l a c e m e n t s c o m p o s e d o f n o n - i m m u n o g e n i c f i b r o b l a s t s a n d k e r -a t i n o c y t e s o r n o n - i m m u n o g e n i c x e n o g r a f t s p r o d u c e d b y k n o c k i n g

o u t g e n e s t h a t e x p r e s s m in o r a n d m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y a n t ig e n s ( B e r t h o d a n d D a m o u r , 1 9 9 7 ) . C o m b i n i n g t h i s t e c h n o l o g y w i ta p p r o p r i a t e g r o w t h f a c t o r d e l i v e r y o r g e n e t h e r a p y m a y e v e n t u a l ll e a d t o a m o r e i d e a l s k i n r e p l a c e m e n t .BONE TISSUE ENGINEERING

B o n e s e r v e s s e v e r a l i m p o r t a n t f u n c t i o n s i n t h e c r a n i o f a c i a l r e g i oa n d t h r o u g h o u t t h e b o d y , a n d t h e r e i s a s i g n i f i c a n t n e e d f o r b o nr e p l a c e m e n t d u e t o c o n g e n i t a l d e f e c t s , t r a u m a , a n d d i s e a s e . T hm e c h a n i c a l i n t e g r i t y o f b o n e t i s s u e m a i n t a i n s t h e s h a p e a n d c o nt o u r o f t h e h e a d r e g i o n a n d p r o t e c t s t h e s o f t t i s s u e s o f t h e c r a n i ac a v i t y ( J e e , 1 9 8 7 ) . B o n e i s n e e d e d t o a u g m e n t m i s s h a p e n a r e aa n d t o f i l l g a p s d u r i n g r e p a i r o f c o n g e n i t a l a n o m a l i e s a n d i n j u r i er e s u l t i n g i n b o n e d e f i c i e n c i e s . E x a m p l e s o f c o n d i t i o n s r e q u i r i nb o n e t i s s u e i n c l u d e m i s s i n g a l v e o l a r b o n e i n c l e f t p a l a t e s , b o nn a s a l p y r a m i d d e f e c t s f o l l o w i n g r e m o v a l o f a f i s t u l o u s t r a c t o r c y s te x t r e m e l y d e f i c i e n t c h i n , s c o l i o s i s o f t h e m a n d i b u l a r a r c hm a n d i b u l a r a s y m m e t r y , a n d d e f e c t s f o l l o w i n g r e m o v a l o f s i n ua n d m a n d i b u l a r t u m o r s ( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) . P e r h a pt h e g r e a t e s t n e e d f o r b o n e t i s s u e r e p l a c e m e n t a r i s e s f r o m c a r a c c id e n t s , s p o r t i n g a c t i v i t i e s , a n d g u n s h o t w o u n d s t h a t r e s u l t i n b l o wo u t f r a c t u r e s o f t h e o r b i t a l f l o o r , o r b i t a l r i m f r a c t u r e s , c r a n i oc e r e b r a l t r a u m a , m a l u n i t e d f r a c t u r e s , m a j o r f r a c t u r e s o f t h e m a x i ll a o r m a n d i b l e , o s t e o r a d i o n e c r o s i s , a n d d e n t o - a l v e o l a r t r a u m( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) . T h e ' g o l d s t a n d a r d ' f o r b o n y t i s s ur e p l a c e m e n t i s a r i b , c r a n i u m , o r i l i a c c r e s t a u t o g r a f t ( P a r s o n s1 9 8 5 ; T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) , b u t a s s o c i a t e d p r o b l e mi n c l u d e s i g n i f i c a n t b o n e r e s o r p t i o n , h a r v e s t i n g d i f f i c u l t i e s , d o n os i t e p a i n , p o o r c o n t o u r i n g , a n d l i m i t e d a u t o g e n o u s b o n e t o f i l ld e f e c t s i t e a d e q u a t e l y ( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) . W h i l e a l l og r a f t s a n d x e n o g r a f t s a r e a v a i l a b l e i n a b u n d a n c e , d i s e a s e t r a n sm i s s i o n a n d i m m u n o r e j e c t i o n r e m a i n s u b s t a n t i a l o b s t a c l e s tt h e i r i m p l e m e n t a t i o n .A t i s s u e e n g i n e e r i n g a p p r o a c h u t i l i z i n g p o l y m e r s , b i o a c t i vf a c t o r s , c e l l s , o r a c o m b i n a t i o n o f t h e t h r e e , o f f e r s t h e p o s s i b i l i to f r a p i d t i s s u e r e g e n e r a t i o n a n d i n t e g r a t i o n w i t h t h e h o s t t i s s u eA b i o m a t e r i a l / c e l l / f a c t o r c o n s t r u c t t o b e u s e d f o r b o n y t i s s ur e p l a c e m e n t m u s t s a t i s f y s p e c i f i c r e q u i r e m e n t s . T h e c o n s t r u cs h o u l d p r o v i d e a n o s t e o c o n d u c t i v e e n v i r o n m e n t a l l o w i n g f og u i d e d o s t e o i d m a t r i x d e p o s i t i o n b y o s t e o b l a s t s a n d s u b s e q u e nm i n e r a l i z a t i o n a t t h e b i o m a t e r i a l i n t e r f a c e ( R i p a m o n t i a nD u n e a s , 1 9 9 6 ) , a n d / o r p r o v id e o s t e o in d uc t i v e s i g n a l s s u c h ab o n e - s p e c i f i c b i o a c t i v e f a c t o r s t o p r o m o t e b o n e f o r m a t i o( I s h a u g - R i l e y e t a l . , 1 9 9 7 ) . T h e c o n s t r u c t m u s t p r o v i d e t e m p o r a rm e c h a n i c a l s t r e n g t h t o s u p p o r t l o a d s i m p a r t e d t o t h e s k e l e t o( R i p a m o n t i a n d D u n e a s , 1 9 9 6 ) . T h e s c a f f o l d s h o u l d d e g r a d e i nc o n t r o l l e d m a n n e r a n d a l l o w f o r t h e p r o c e s s o f b o n e r e m o d e l i ns o t h a t o l d e r b o n e i s r e s o r b e d a n d n e w b o n e t i s s u e i s f o r m e( Y a s z e m s k i e t a l . , 1 9 9 6 ) . I t i s a l s o d e s i r a b l e f o r t h e t i s s u e - e n g in e e r e d c o n s t r u c t t o b e e a s i l y c o n t o u r e d t o f i l l i r r e g u l a r l y s h a p eb o n e d e f e c t s ( R i p a m o n t i a n d D u n e a s , 1 9 9 6 ) .S e v e r a l k i n d s o f o s t e o c o n d u c t i v e m a t e r i a l s , a i m e d a t g u i d i nn e w b o n e f o r m a t i o n , h a v e l o n g b e e n i n v e s t i g a t e d f o r u s e a s b o nt i s s u e r e p l a c e m e n t s . B o t h n a t u r a l l y d e r i v e d a n d s y n t h e t i c o s t e oc o n d u c t i v e m a t e r i a l s h a v e b e e n f o u n d t o s u p p o r t b o n e f o r m a t i o( T a b l e 2 ) . O p t i m i z a t i o n o f t h e s c a f f o l d a r c h i t e c t u r e ( e . g . , m e d i ap o r e s i z e ) m a y a l s o i m p r o v e c o n d u c t i o n w i t h t h e s e m a t e r i a l s i n v i( R o b i n s o n e t a l . , 1 9 9 5 ; Whang e t a l . , 1 9 9 9 ) . G u i d e d b o n e r e g e n e r at i o n ( G B R ) w i t h t h e u s e o f b a r r i e r m e m b r a n e s h a s b e e n a p p l i ee x t e n s i v e l y t o p e r i o d o n t a l w o u n d h e a l i n g i n e x t r a c t i o n s o c k ed e f e c t s , c r e s t a l d e h i s c e n c e d e f e c t s , a p i c a l f e n e s t r a t i o n d e f e c t s , a nl a t e r a l r i d g e a u g m e n t a t i o n ( H e r m a n n a n d B u s e r , 1 9 9 6 ) . T h i s o s t e o12 16475200 C r t R v Or l B o l Md 6

6 7r i t R e v O r a l B i o l M e d2 ( 1 ) : 6 4 - 7 5 ( 2 0 0 1 by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from
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T A B LE 2O s t e o c o n d u c t i v e M a t e r i a l s t h a t S u p p o r t B o n e F o r m a t i o nT y p e R e f e r e n c eT i t a n i u m W a c h t e l e t a l . , 1 9 9 1C o r a l i n e h y d r o x y a p a t i t e R i p a m o n t i , 1 9 9 1P o r o u s h y d r o x y a p a t i t e ( H A ) E g g l i e t a l . , 1 9 8 8r - t r i c a l c i u m p h o s p h a t e ( r - T C P ) E g g l i e t a l . , 1 9 8 8I n j e c t a b l e d a h i l i t e C o n s t a n t z e t a l . , 1 9 9 5H A c e m e n t F r i e d m a n e t a l . , 1 9 9 8C a l c i u m s u l p h a t e P e l t i e r a n d J o n e s , 1 9 7 8P o l y ( m e t h y l m e t h a c r y l a t e ) Y a s z e m s k i a n d Y a s k o , 1 9 9 8P o r o u s P E O / P B T c o p o l y m e r s R a d d e r e t a l . , 1 9 9 6P o l y ( d i o x a n o n e - c o - g l y c o l i d e ) B e n n e t t e t a l . , 1 9 9 6P h o t o p o l y m e r i z a b l e p o l y a n h y d r i d e s A n s e t h e t a l . , 1 9 9 9B i o g l a s s O o n i s h i e t a l . , 1 9 9 7P o l y ( p r o p y l e n e f u m a r a t e ) / P e t e r e t a l . , 1 9 9 8f - T C P c o m p o s i t e sc o n d u c t i v e t e c h n i q u e i n v o l v e s p l a c e m e n t o f a m e m b r a n e o v e r ab o n e d e f e c t t o g i v e o s t e o g e n i c a n d a n g i o g e n i c c e l l s f r o m t h e b o n em a r r o w c a v i t y a c c e s s t o t h e d e f e c t , w h i l e i n h i b i t i n g n o n -o s t e o g e n i c c e l l s o f t h e s u r r o u n d i n g t i s s u e s f r o m e n t e r i n g t h ed e f e c t s p a c e ( H e r m a n n a n d B u s e r , 1 9 9 6 ) . T h e m o s t p r e v a l e n t b a r -r i e r s u s e d i n p e r i o d o n t a l GBR a r e n o n - r e s o r b a b l e p o l y t e t r a f l u o -r o e t h y l e n e ( e P T F E ) m e m b r a n e s ; t h e s e m e m b r a n e s a r e t h e c u r r e n tg o l d s t a n d a r d ( H e r m a n n a n d B u s e r , 1 9 9 6 ) . R e c e n t l y , t h e r e h a sb e e n m u c h i n t e r e s t i n t h e u s e o f r e s o r b a b l e m e m b r a n e s i n t h e o r a lc a v i t y , s u c h a s s y n t h e t i c p o l y l a c t i c a n d g l y c o l i c a c i d a n d n a t u r a lx e n o g r a p h i c c o l l a g e n , f o r p e r i o d o n t a l a p p l i c a t i o n s ( H a r d w i c k e t a l . ,1 9 9 4 ) . I t i s n o t y e t c l e a r i f r e s o r b a b l e m e m b r a n e s r e t a i n t h e i rm e c h a n i c a l i n t e g r i t y l o n g e n o u g h t o p r o v i d e t h e s a m e s u c c e s s r a t ei n p e r i o d o n t a l GBR a s e P T F E m e m b r a n e s ( H e r m a n n a n d B u s e r ,1 9 9 6 ) . B a r r i e r m e m b r a n e s h a v e b e e n u s e d i n c o n j u n c t i o n w i t ho s t e o c o n d u c t i v e m a t e r i a l s , w h i c h f i l l t h e d e f e c t , s u p p o r t t h e mem-b r a n e , a n d e n h a n c e b o n y h e a l i n g ( H e r m a n n a n d B u s e r , 1 9 9 6 ) .

O s t e o i n d u c t i v e a p p r o a c h e s , i n v o l v i n g t h e d e l i v e r y o f b i o a c -t i v e f a c t o r s s u c h a s g r o w t h f a c t o r s o r p l a s m i d D N A , a n d m a n i p u -l a t i o n o f t h e s c a f f o l d h a v e d e m o n s t r a t e d g r e a t p r o m i s e f o ri m p r o v i n g u p o n c o n d u c t i v e a p p r o a c h e s t o t h e r e p a i r o f b o n yd e f e c t s . A g r e a t many g r o w t h f a c t o r s , h o r m o n e s , a n d v i t a m i n s -s u c h a s b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s ( B M P s ) , b a s i c f i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r ( b F G F ) , i n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r s ( I G F s ) , t r a n s -f o r m i n g g r o w t h f a c t o r - 3 ( T G F - 3 ) , p l a t e l e t - d e r i v e d g r o w t h f a c t o r( P D G F ) , g r o w t h h o r m o n e ( G F ) , p a r a t h y r o i d h o r m o n e ( P T H ) , a n d1 , 2 5 - d i h y d r o x y v i t a m i n D 3 h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d t o m e d i a t eo s t e o b l a s t a c t i v i t y d u r i n g t h e p r o c e s s o f b o n e r e m o d e l i n g( C a n a l i s , 1 9 9 6 ; G i a n n o b i l e , 1 9 9 6 ) . T h e s e b i o a c t i v e f a c t o r s c a ni n f l u e n c e n e w b o n e f o r m a t i o n t h r o u g h t h e i r e f f e c t s o n b o n e c e l lr e c r u i t m e n t , p r o l i f e r a t i o n , a n d d i f f e r e n t i a t i o n ( C a n a l i s , 1 9 9 6 ) .A p p r o a c h e s i n v o l v i n g t h e d e l i v e r y o f b i o a c t i v e m o l e c u l e s - l i k eb F G F f r o m h y d r o g e l s ( T a b a t a e t a l . , 1 9 9 8 ) a n d r e c o m b i n a n t humanb o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n - 2 ( r h B M P - 2 ) f r o m d e m i n e r a l i z e db o n e m a t r i x ( Y a s k o e t a l . , 1 9 9 2 ) , p o l y ( l a c t i d e - c o - g l y c o l i d e ) ( P L G A )( W h a n g e t a l . , 1 9 9 8 ) , a n d P - t r i c a l c i u m p h o s p h a t e - m o n o c a l c i u mp h o s p h a t e m o n o h y d r a t e ( 3 - T C P - M C P M ) ( O h u r a e t a l . , 1 9 9 9 ) -t a k e a d v a n t a g e o f t h e m o l e c u l e s ' r e g u l a t o r y p r o p e r t i e s o n b o n ef o r m a t i o n . S u c c e s s f u l p e r i o d o n t a l b o n e r e g e n e r a t i o n h a s b e e na c h i e v e d i n c l i n i c a l t r i a l s w i t h r h P D G F - B B , r h I G F - 1 , a n d r h B M P - 2( B o y n e e t a l . , 1 9 9 7 ; H o w e l l e t a l . , 1 9 9 7 ) . F u r t h e r c l i n i c a l e v a l u a t i o n ,on an a p p l i c a t i o n - s p e c i f i c b a s i s , o f t h e o p t i m a l d o s e , d e l i v e r y

r a t e , a n d c o m b i n a t i o n s o f b i o a c t i v e f a c t o r s i s n e e d e d b e f o r e t hf u l l p o t e n t i a l o f t h i s t e c h n i q u e c a n b e r e a l i z e d . T h e e f f e c t st h e s e b i o a c t i v e m o l e c u l e s c a n a l s o b e h a r n e s s e d b y g e n e t h e r ap y . P l a s m i d DNA e n c o d i n g f o r i n d u c t i v e p r o t e i n s c a n b e i n c o r p or a t e d i n t o p o l y m e r s a n d r e l e a s e d i n a s u s t a i n e d m a n n e r f o l l o wi n g i m p l a n t a t i o n . C e l l s s u r r o u n d i n g t h e p o l y m e r may t h e n t a ku p t h e r e l e a s e d D N A . O n c e t h e c e l l s a r e t r a n s f e c t e d , t h e y mab e g i n t o p r o d u c e t h e p e p t i d e s e n c o d e d b y t h e p l a s m i d D N AD e l i v e r y o f p l a s m i d DNA e n c o d i n g f o r BMP-4 o r P T H 1 - 3 4 f r oc o l l a g e n s p o n g e s w a s s h o w n t o i n d u c e b o n e f o r m a t i o n i n a c r i tc a l d e f e c t m o d e l , w h i l e o n l y f i b r o u s t i s s u e f o r m e d i n g a p s w i tc o l l a g e n s p o n g e s a l o n e ( F a n g e t a l . , 1 9 9 6 ) . M e t h o d s h a v e b e ed e v e l o p e d t o d e l i v e r p l a s m i d DNA f r o m p o l y m e r m a t r i c e s i nc o n t r o l l e d a n d s u s t a i n e d f a s h i o n o v e r a t i m e c o u r s e f r o m d a y s ta m o n t h ( S h e a e t a l . , 1 9 9 9 ) . T h i s n e w t e c h n o l o g y may b e a p p l i et o b o n e t i s s u e r e g e n e r a t i o n i n t h e f u t u r e b y a l l o w i n g f o r t h e c o nt r o l l e d r e l e a s e o f o s t e o g e n i c p l a s m i d DNA i n a t i m e c o u r s e i d e af o r b o n e f o r m a t i o n . An a l t e r n a t i v e i n d u c t i v e a p p r o a c h u t i l i zE m d o g a i n ( B i o r a I n c . , M a l m o , S w e d e n ) , a n e n a m e l m a t r i x d e r ia t i v e ( E M D ) d e r i v e d f r o m e n a m e l m a t r i x p r o t e i n s . T h i s o s t e o i nd u c t i v e m a t e r i a l h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e b o n y t i s s u e r e g e n e ra t i o n i n p e r i o d o n t a l d e f e c t s ( H e i j l e t a l . , 1 9 9 7 ) a n d i s b e i n g u s ec l i n i c a l l y .C e l l t r a n s p l a n t a t i o n h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o b o nt i s s u e e n g i n e e r i n g . S e e d e d c e l l s w i t h t h e p o t e n t i a l f o r r e c r u i t i no r d i f f e r e n t i a t i n g i n t o b o n e - f o r m i n g c e l l s ( e . g . , p e r i o s t e a l c e l lc h o n d r o c y t e s , m a r r o w s t r o m a l c e l l s I M S C I , m o u s e c a l v a r i a l - 3 Ti m m o r t a l i z e d c e l l s ) o n o s t e o c o n d u c t i v e s c a f f o l d s ( e . g . , P L G Ap o l y g l y c o l i c a c i d I P G A I , H A , H A / N - T C P c o m p o s i t e s , HA/PLGc o m p o s i t e s , H A - c o a t e d b i o a c t i v e g l a s s ) h a v e l e d t o s u c c e s s f ub o n e f o r m a t i o n i n v i t r o ( E l g e n d y e t a l . , 1 9 9 3 ; L a u r e n c i n e t a l . , 1 9 9 6E l - G h a n n a m e t a l . , 1 9 9 7 ; I s h a u g e t a l . , 1 9 9 7 ; S h e a e t a l . , 2 0 0 0 ) a ni n v i v o ( G o s h i m a e t a l . , 1 9 9 1 a , b ; l y o d a e t a l . , 1 9 9 3 ; K i m e t a l . , 1 9 9 4 bP u e l a c h e r e t a l . , 1 9 9 6 ; I s h a u g - R i l e y e t a l . , 1 9 9 7 ; B r e i t b a r t e t a l . , 1 9 9 8P e t e r e t a l . , 1 9 9 8 ; A l s b e r g e t a l . , 1 9 9 9 ; I s o g a i e t a l . , 1 9 9 9 ; S o l c h a g aa l . , 1 9 9 9 ) . MSCs h a v e t h e u n i q u e c a p a c i t y t o d i f f e r e n t i a t e i n ts e v e r a l d i f f e r e n t c o n n e c t i v e t i s s u e c e l l t y p e s . When g i v e n t ha p p r o p r i a t e e n v i r o n m e n t a l s i g n a l s , MSCs c a n b e d i r e c t e d d o wt h e o s t e o g e n i c l i n e a g e a n d c u e d t o f o r m b o n e t i s s u e . C l i n i c as t u d i e s a r e c u r r e n t l y b e i n g p l a n n e d t o i n v e s t i g a t e t h e b e n e f i t s oMSC u s e i n d e n t a l s u r g e r y ( O s i r i s T h e r a p e u t i c s , B a l t i m o r e , M DU S A ) . R e c e n t l y , p e r i o s t e a l c e l l s h a v e b e e n g e n e t i c a l l y m o d i f i ew i t h t h e b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n 7 ( B M P - 7 ) , s e e d e d o n tPGA m a t r i c e s , a n d i m p l a n t e d i n t o r a b b i t c r a n i a l c r i t i c a l - s id e f e c t s ( B r e i t b a r t e t a l . , 1 9 9 9 ) . T h e c o m b i n a t i o n o f g e n e t h e r a p yc e l l t r a n s p l a n t a t i o n , a n d a n a p p r o p r i a t e s c a f f o l d l e d t o i n c r e a s eb o n e f o r m a t i o n a t 1 2 w e e k s c o m p a r e d w i t h c o n t r o l s ( B r e i t b a r ta l . , 1 9 9 9 ) . I f c e l l t r a n s p l a n t a t i o n i s t o a c h i e v e i t s p o t e n t i a l i n b o nt i s s u e e n g i n e e r i n g , h o w e v e r , t h e r e a r e m a n y i s s u e s t h a t m u s t s t ib e a d d r e s s e d . V a s c u l a r i t y i s k n o w n t o p r o m o t e o s t e o g e n e s i s , a nm e t h o d s f o r t h e r a p i d i n d u c t i o n o f v a s c u l a r i n v a s i o n o f t hc e l l / s c a f f o l d c o n s t r u c t s s h o ul d b e i n v e s t i g a t e d . I n a d d i t i o n , f ut h e r s t u d i e s a r e n e c e s s a r y t o m a x i m i z e c e l l v i a b i l i t y , o p t i m i zt o t a l c e l l d e n s i t y , a n d d e s i g n s c a f f o l d s w i t h c h e m i c a l c o m p o s it i o n s , p o r e s i z e s , a n d s u r f a c e c h a r a c t e r i s t i c s t h a t a l l o w c e l l s tm a i n t a i n t h e i r o s t e o g e n i c p o t e n t i a l .I t i s c l e a r t h a t a l l t h r e e t i s s u e e n g i n e e r i n g a p p r o a c h e s m ab e u s e d t o r e g e n e r a t e b o n e t i s s u e i n d e f i c i e n t s i t e s . H o w e v e rt h e u t i l i t y o f e a c h t e c h n i q u e i s s i t e - d e p e n d e n t . C o n d u c t i va p p r o a c h e s a r e l i m i t e d i n t h a t t h e y m e r e l y c r e a t e a f a v o r a b le n v i r o n m e n t f o r b o n e f o r m a t i o n , b u t d o n o t p l a y a n a c t i v e r o li n t h e r e c r u i t m e n t o f c e l l s t o t h e d e f e c t a n d s u b s e q u e n t s i g n a l

6 8 C r i t Re v Oral Biol Med12 11:64-752001

6 8 C r i t R e v O r a l B i o l M e d 1 2 ( l 1 ) : 6 4 - 7 5 ( 2 0 0 1by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from


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F i g u r e 3 . E n g i n e e r i n g c a r t i l a g e b y m e a n s o f c h o n d r o c y t e s a n d s hb i o d e g r a d a b l e s c a f f o r d s . ( A ) SEM p h o t o m i c r o g r a p h o f c h o n d r o c y t e sc a t e d b y a r r o w s ) a d h e r e n t t o a n d s p r e a d o n a PGA s c a f f o l d f o l l o w i ns e e d i n g a n d c u l t u r e . ( B ) P i c t u r e o f t i s s u e e n g i n e e r e d c a r t i l a g e g r o w n i no u s s h a p e s f r o m c h o n d r o c y t e / P G A c o n s t r u c t s , i n v i v o a n d e x p l ad e m o n s t r a t e s t h a t n e o c a r t i l a g e c a n b e g r o w n i n p r e - d e t e r m i n e d s h a p e sd i m e n s i o n s b y m e a n s o f t h e c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h ( K i m e t1 9 9 4 b ) . ( B ) R e p r o d u c e d w i t h p e r m i s s i o n o f W i l l i a m s W i l k i n s C o .o f c e l l s t o c o n t r o l t h e i r g e n e e x p r e s s i o n . L a r g e d e f e c t s w i l lf a i l t o h e a l d u e t o l a c k o f c e l l u l a r a n d v a s c u l a r i n v a s i o n

t h e h o s t t i s s u e . I n c o n t r a s t , d e l i v e r y o f i n d u c t i v e s i g n a l sa m a t r i x c a n i n c i t e c e l l s t o m i g r a t e i n t o a d e f e c t a n d c o n t r o lp r o g r e s s i o n o f b o n e f o r m a t i o n Many i n d u c t i v e a p p r o a c h e so n e o r m o r e g r o w t h f a c t o r s a r e i n c l i n i c a l t r i a l s a n dFDA a p p r o v a l . A l t e r n a t i v e l y , c e l l t r a n s p l a n t a t i o n i s a n

a p p r o a c h , s i n c e t h e d e l i v e r y v e h i c l e a l r e a d y c o n t a i n sc a p a b l e o f d i f f e r e n t i a t i n g i n t o o s t e o b l a s t s a n d s e c r e t i n gm a t r i x .

TISSUE ENGINEERINGt h e c r a n i o f a c i a l r e g i o n , c a r t i l a g e p l a y s t w o i m p o r t a n t r o l e s .c a r t i l a g e i s p r e s e n t a t t h e t e m p o r o m a n d i b u l a r j o i n t , a n dm e c h a n i c a l p r o p e r t i e s a l l o w i t t o r e s i s t s h e a r i n g a n d

m a i n t a i n a l o w - f r i c t i o n e n v i r o n m e n t a t t h e j o i n t a r t i c u l a t i o n1 9 8 7 ) S e c o n d , c a r t i l a g e i s t h e s t r u c t u r a l s u p p o r t o f t h e n o s ee a r s , p r o v i d i n g s h a p e a n d f l e x i b i l i t y . T h e m o s t common n e e dc a r t i l a g e i n t h e c r a n i o f a c i a l r e g i o n i s f o r r e c o n s t r u c t i o n o f t h ea n d e a r s t o c o r r e c t c o n g e n i t a l d e f o r m i t i e s o r t o r e p l a c e t i s -l o s t d u e t o d i s e a s e o r i n j u r y F o r e x a m p l e , e n gi n e e r e d c a r t i -c o u l d b e u s e d f o r c o r r e c t i o n o f o v e r d e e p n a s o f r o n t a l a n g l e s ,g r a f t s t o a u g m e n t i n a d e q u a t e t i p p r o j e c t i o n , r h i n o -

a u g m e n t a t i o n a n d c o n t o u r i n g , c o r r e c t i o n o f s a d d l e n o s ec o l u m e l l a r e c o n s t r u c t i o n , o r a s r e p l a c e m e n t g r a f t s t oa t r e s i a a n d s t e n o s i s o f t h e a n t e r i o r o f t h e n o s e a n d f o r t r e a t -o f t h e d i s e a s e O z e n a ( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) .C a r t i l a g e h a s l i m i t e d r e g e n e r a t i v e c a p a b i l i t i e s ( l e e , 1 9 8 7 ) a n d

r e p l a c e m e n t f r o m a n o u t s i d e s o u r c e . I n i t i a l e f f o r t s t oc a r t i l a g e w e r e f o c us e d o n c a r t i l a g e t r a n s p l a n t a t i o ne t a l , 1 9 6 3 ; C h e s t e r m a n a n d S m i t h , 1 9 6 8 ) a n d d e l i v e r y o fc h o n d r o c y t e s ( C h e s t e r m a n a n d S m i t h , 1 9 6 8 ; B e n t l e y a n dr , 1 9 7 1 , G r a n d e e t a , 1 9 8 9 ; B r i t t b e r g e t a l . , 1 9 9 4 b ) , b u t b o t h o fs e t e c h n i q u e s h a v e s i g n i f i c a n t s h o r t c o m in g s . A u t o g e n e i c c a r t i -

o b t a in e d f r o m t h e n o s e , e a r , a n d r i b ( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r ,i s l i m i t e d i n i t s s u p p l y , i s d i f f i c u l t t o f o r m i n t o t h e s h a p e o fd e f e c t ( R o d r i g u e z a n d V a c a n t i , 1 9 9 8 ) , r e q u i r e s a n a d d i t i o n a ls u r g i c a l p r o c e d u r e , a n d s o m e t i m e s r e s u l t s i n d o n o r - s i t e( C a o e t a l , 1 9 9 7 ) . A l l o g e n e i c g r a f t s s h a r e some o f t h eo f a u t o g e n e i c g r a f t s w i t h t h e a d d i t i o n o f t r i g g e r i n g

r e s p o n s e s . P r o b l e m s a s s o c i a t e d w i t h f r e s h l y i s o l a t e dd e l i v e r y i n c l u d e l o w c e l l y i e l d , p o s s i b l e t r a u m a f r o mi s o l a t i o n ( G r a n d e e t a l , 1 9 8 9 ) , i n a b i l i t y t o r e s t r a i n t h e c e l l s w i t h -

i n t h e d e f e c t ( B e n t l e y a n d G r e e r , 1 9 7 1 ) , f i b r o u s t i s s u e e n c a pt i o n o f n e w l y f o r m i n g m a t r i x ( C h e s t e r m a n a n d S m i t h , 1 9 6 8 , B ea n d G r e e r , 1 9 7 1 ) , a n d l a c k o f new t i s s u e i n c o r p o r a t i o n i n td e f e c t ( B e n t l e y a n d G r e e r , 1 9 7 1 ) . H o m o g r a f t m a t e r i a l s , s u c h a sd i a t e d , p r e s e r v e d , o r l y o p h i l i z e d c a r t i l a g e a n d b o n e , a r e n oo p t i o n , b e c a u s e t h e i r i m p l a n t s t a b i l i t y o v e r t i m e i s v a r i a b l e (a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) T h u s , c a r t i l a g e i s a p r i m e c a n d i d a t e fs u e e n g i n e e r i n g . When e n g i n e e r i n g c a r t i l a g e , i n v e s t i g a t o r s m ua w a r e o f i t s u n i q u e t i s s u e p r o p e r t i e s ; s p e c i f i c a l l y , c a r t i l a g ev e r y l o w m e t a b o l ic r a t e , a n d i t i s d i s t i n c t i v e l y a v a s c u l a r ( l e e , 1E n g i n e e r e d c a r t i l a g e s h o u l d a l s o b e e a s i l y c o n t o u r e d o r m oi n t o i n t r i c a t e s h a p e s a n d h a v e e n o u g h m e c h a n i c a l i n t e g r im a i n t a i n a g iv e n f o r m . S i n c e t h e e a r a n d n o s e a r e n o t l o a d - b es i t e s , t h e m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s o f c a r t i l a g e m e a n t f o rr e p l a c e m e n t a r e n o t a s c r i t i c a l a s f o r j o i n t r e p l a c e m e n tA t t e m p t s h a v e b e e n made t o u t i l i z e c o n d u c t i v e s y n ti m p l a n t s s u c h a s p o l y t e t r a f l u o r o e t h y l e n e ( P T F E ) a n d p o l yf e l t s ( M e s s n e r a n d G i l l q u i s t , 1 9 9 3 , M e s s n e r e t a l . , 1 9 9 3 ) . Ir e s u l t s w i t h t h e s e m a t e r i a l s d e m o n s t r a t e d i m p r o v e d m e c h a np r o p e r t i e s a t t h e r e p a i r s i t e w h e n c o m p a r e d w i t h b i o l o g i c a ll a g e r e s u r f a c i n g t e c h n i q u e s . H o w e v e r , t h e s e r e p a i r m a t e r i a ln o t i n t e g r a t e w i t h t h e a d j a c e n t c a r t i l a g e a n d e x h i b i t e d a b n oh i s t o l o g y a t t h e o n e - y e a r t i m e p o i n t ( M e s s n e r e t a l . , 1 9 9 3 ) . Woc a r b o n f i b e r s c a f f o l d s h a v e a l s o b e e n u s e d c l i n i c a l l y f o r d e e pt i l a g e l e s i o n s a n d h a v e r e c o n s t i t u t e d t h e d e f e c t s w i t h a f i b rt i l a g i n o u s t i s s u e ( B r i t t b e r g e t a l . , 1 9 9 4 a ) I n i t i a l p o s i t i v e r ew i t h t h e s e s y n t h e t i c c o n d u c t i v e m a t e r i a l s h a v e p r o m p t e dt r a n s p l a n t a t i o n r e s e a r c h a i m e d a t t h e c r e a t i o n o f e n g i n e e r e dt i l a g e w i t h h i s t o l o g i c a n d m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s m o r e s i m i lt h o s e o f n a t i v e c a r t i l a g e .

T h e a r e a o f c a r t i l a g e e n g i n e e r i n g h a s f o c u s e d o n c o m b i n i nt r a n s p l a n t a t i o n o r p e r i o s t e a l g r a f t s w i t h b i o c o m p a t i b l e s c a f fs i n c e l i t t l e w o r k h a s b e e n p e r f o r m e d o n p u r e l y i n d u c t i v e a p p r oe s t o t h e r e g e n e r a t i o n o f c a r t i l a g e . P o l y e s t e r / H A c o m p o s( M e s s n e r , 1 9 9 3 ) a n d p o l y l a c t i c a c i d ( P L A) ( v o n S c h r o e d e r e t a l . ,h a v e b e e n c o v e r e d w i t h a l a y e r o f a u t o l o g o u s p e r io s t e u m f o rl a g e r e p a i r T h e a d d i t i o n o f p e r i o s t e u m d i d n o t i n c r e a s e t h e n et i l a g e c o m p l i a n c e t o t h a t o f n o r m a l c a r t i l a g e . C e l l s w i t h c h o ng e n i c p o t e n t i a l ( e . g . , c h o n d r o c y t e s , b o n e - m a r r o w - d e r i v e de n c h y m a l c e l l s , a n d p e r i o s t e u m - d e r i v e d m e s e n c h y m a l c e l l s )b e e n u s e d i n c o n j u n c t i o n w i t h a v a r i e t y o f m e s h e s a n d s p o n g e sc a r b o n f i b e r p a d s , P L A , P GA , P L G A , d e c a l c i f i e d b o n e ) a n d g e l sf i b r i n g l u e , c o l l a g e n g e l s , a l g i n a t e h y d r o g e l s , f i b r i n o g e n , a n d

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e t h y l e n e o x i d e , h y a l u r o n i c a c i d , e x t r a c e l l u l a r m a t r i x c o m p o n e n t s )t o r e g e n e r a t e c a r t i l a g e i n v i t r o ( B u s c h m a n n e t a l . , 1 9 9 2 ; H o m m i n g a e ta l . , 1 9 9 3 ; N i x o n e t a l . , 1 9 9 3 ; B u j i a e t a l . , 1 9 9 5 ; C h u e t a l . , 1 9 9 5 b ; Ma e ta l . , 1 9 9 5 ; S i t t i n g e r e t a l . , 1 9 9 6 ; B e e k m a n e t a l . , 1 9 9 7 ; G r u b e r e t a l . , 1 9 9 7 ;A y d e l o t t e e t a l . , 1 9 9 8 ; L i n d e n h a y n e t a l . , 1 9 9 9 ; Ma a n d L a n g e r , 1 9 9 9 )a n d i n v i v o ( G r e e n , 1 9 7 7 ; I t a y e t a l . , 1 9 8 7 ; W a k i t a n i e t a l . , 1 9 8 9 , 1 9 9 4 ,1 9 9 8 ; R o b i n s o n e t a l . , 1 9 9 0 ; V a c a n t i e t a l . , 1 9 9 1 , 1 9 9 4 ; F r e e d e t a l . ,1 9 9 3 , 1 9 9 4 ; H e n d r i c k s o n e t a l . , 1 9 9 4 ; K i m e t a l . , 1 9 9 4 a ; N o g u c h i e t a l . ,1 9 9 4 ; P u e l a c h e r e t a l . , 1 9 9 4 a , b , c ; C h u e t a l . , 1 9 9 5 a ; P a i g e e t a l . , 1 9 9 5 ,1 9 9 6 ; B r i t t b e r g e t a l . , 1 9 9 6 ; S i m s e t a l . , 1 9 9 6 , 1 9 9 8 ; C a o e t a l . , 1 9 9 7 ;A i g n e r e t a l . , 1 9 9 8 ; R o t t e r e t a l . , 1 9 9 8 ; T i n g e t a l . , 1 9 9 8 ; d e C h a l a i n e ta l . , 1 9 9 9 ) ( F i g . 3 ) . M a n y o f t h e s e c e l l t r a n s p l a n t a t i o n m e t h o d s h a v er e s u l t e d i n i m p r o v e d c a r t i l a g e m o r p h o l o g y , i n t e g r a t i o n o f t h ei m p l a n t w i t h u n d e r l y i n g b o n e / c a r t i l a g e , a n d i n c r e a s e d m e c h a n i c a lp r o p e r t i e s c o m p a r e d w i t h o t h e r m e t h o d s o f r e p a i r . Some g r o u p sh a v e f o c u s e d o n s p e c i f i c c r a n i o m a x i l l o f a c i a l r e c o n s t r u c t i v e a n dp l a s t i c s u r g e r y a p p l i c a t i o n s . C a r t i l a g e t i s s u e r e p l a c e m e n t s i n t h es h a p e o f a t e m p o r o m a n d i b u l a r j o i n t d i s c ( P u e l a c h e r e t a l . , 1 9 9 4 c ) ,n a s a l s e p t a l c a r t i l a g e ( P u e l a c h e r e t a l . , 1 9 9 4 b ; R o t t e r e t a l . , 1 9 9 8 ;T i n g e t a l . , 1 9 9 8 ) , a n d a h u m a n e a r ( C a o e t a l . , 1 9 9 7 ) h a v e b e e n g r o w ni n v i v o w i t h c h o n d r o c y t e s s e e d e d o n P G A , P L G A , a n d P G A / P L A o r i nf i b r i n g l u e . T h e c o m b i n a t i o n o f c h o n d r o c y t e s w i t h g e l s s u c h a sa l g i n a t e a n d p o l y e t h y l e n e o x i d e i s p a r t i c u l a r l y a t t r a c t i v e , b e c a u s et h e s e c o n s t r u c t s a r e b o t h m o l d a b l e a n d i n j e c t a b l e ( P a i g e e t a l . ,1 9 9 5 ; S i m s e t a l . , 1 9 9 6 ) . T h e c o n s t r u c t s c o u l d b e d e l i v e r e d t od e f e c t s t h o u g h a s y r i n g e , p r o v i d i n g a m i n i m a l l y i n v a s i v e p r o c e -d u r e . I n a n a t t e m p t t o s u p p l y n u t r i e n t s t o t h e t r a n s p l a n t e d c h o n -d r o c y t e s a n d p r o m o t e p a r e n c h y m a l c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d d i f f e r -e n t i a t i o n , a n d u l t i m a t e l y i m p r o v e c a r t i l a g e r e p a i r , o n e g r o u pc o m b i n e d c e l l t r a n s p l a n t a t i o n w i t h i n d u c t i v e g r o w t h f a c t o rd e l i v e r y . C h o n d r o c y t e s s e e d e d o n c o l l a g e n s p o n g e s i m p r e g n a t -e d w i t h b F G F b e f o r e c h o n d r o c y t e s e e d i n g d e m o n s t r a t e d a c c e l e r -a t e d c a r t i l a g e f o r m a t i o n ( F u j i s a t o e t a l . , 1 9 9 6 ) .C e l l t r a n s p l a n t a t i o n h a s b e e n t h e m o s t s u c c e s s f u l m e t h o df o r e n g i n e e r i n g c a r t i l a g e . A s t h e e f f e c t s o f g r o w t h f a c t o r s o n n e o -c a r t i l a g e f o r m a t i o n b e c o m e b e t t e r u n d e r s t o o d , e f f o r t s t o c o m -b i n e b i o a c t i v e f a c t o r s w i t h c e l l t r a n s p l a n t a t i o n m a y i n c r e a s e . T h ed e v e l o p m e n t o f m e t h o d s t o e x p a n d h u m a n c h o n d r o c y t e s i n v i t r ow h i l e m a i n t a i n i n g t h e i r c h o n d r o g e n i c p h e n o t y p e i s v i t a l t o t h ef u t u r e c l i n i c a l a p p l i c a t i o n o f t h e c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h( R o d r i g u e z a n d V a c a n t i , 1 9 9 8 ) . T h e i n v i t r o c u l t u r e c o n d i t i o n s o ft h e c e l l / p o l y m e r c o n s t r u c t s m u s t a l s o b e o p t i m i z e d t o i n c r e a s et h e s p e e d o f n e o c a r t i l a g e d e v e l o p m e n t a n d t o i m p r o v e t h e r e s u l -t a n t n e o c a r t i l a g e ' s b i o c h e m i c a l , b i o m e c h a n i c a l , a n d m o r p h o l o g -i c p r o p e r t i e s ( F r e e d a n d V u n j a k - N o v a k o v i c , 1 9 9 5 ) . I n a d d i t i o n , f u l lg r a f t i n t e g r a t i o n w i t h i n t h e d e f e c t s i t e m u s t b e a c h i e v e d , a n d t h ep r o p e r t i e s o f t h e g r a f t n e e d t o c o r r e l a t e w e l l w i t h t h e s i t e - s p e c i f -i c t i s s u e r e q u i r e m e n t s ( F r e e d a n d V u n j a k - N o v a k o v i c , 1 9 9 5 ) .

S K E L E T A L M U S C L E , S A L I V A R Y G L A N D ,AND A D I P O S E T I S S U E E N G I N E E R I N GT h e r e i s s i g n i f i c a n t c r a n i o f a c i a l c l i n i c a l n e e d f o r s e v e r a l t i s s u e s ,s u c h a s s k e l e t a l m u s c l e , t h e s a l i v a r y g l a n d s , a n d a d i p o s e t i s s u e ,t h a t h a s o n l y j u s t b e g u n t o b e a d d r e s s e d b y t h e t i s s u e e n g i n e e r -i n g f i e l d . I n f a c t , t h e r e i s a l m o s t n o l i t e r a t u r e p e r t a i n i n g t o t h ee n g i n e e r i n g o f a d i p o s e t i s s u e , w h i c h i n f l u e n c e s e n e r g y h o m e o -s t a s i s , s t e r o i d c o n v e r s i o n , a n d s e x u a l m a t u r a t i o n ( M o h a m e d - A l ie t a l . , 1 9 9 8 ) . T h e r e i s a s t a r t i n g p o i n t f o r t h e d e v e l o p m e n t o f s k e l e -t a l m u s c l e a n d s a l i v a r y g l a n d r e p l a c e m e n t s , a n d f u r t h e r i m p r o v e -m e n t s w i l l e v e n t u a l l y l e a d t o t i s s u e s w i t h n o r m a l p h y s i o l o g y .M u s c l e e n a b l e s t h e human b o d y t o g e n e r a t e m o v e m e n t t of a c i l i t a t e i n t e r n a l t r a n s p o r t o f m a t e r i a l s a n d r e a c t i o n t o i n t e r n a l

a n d e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i ( W i l l i a m s e t a l . , 1 9 8 9 ) . S k e l e t a l musc l e , w h i c h i s a t t a c h e d t o t h e s k e l e t o n , i s t h e m o s t a b u n d a n t t y po f m u s c l e i n t h e b o d y ( W i l l i a m s e t a l . , 1 9 8 9 ) a n d , i n t h e c r a n i o f ac i a l a r e a , a l l o w s f o r f a c i a l e x p r e s s i o n a n d t o n g u e , e y e , a n d j am o b i l i t y . H u m a n s k e l e t a l m u s c l e h a s l i m i t e d r e g e n e r a t i v e c a p ab i l i t i e s , a n d m a j o r d a m a g e d u e t o t r a u m a m a y r e s u l t i n u n d e s i ra b l e c o n n e c t i v e t i s s u e r e p l a c e m e n t ( W i l l i a m s e t a l . , 1 9 8 9 )M u s c l e t r a n s f e r s a r e c u r r e n t l y n e e d e d t o r e h a b i l i t a t e t h e p a r al y z e d m o u t h , r e - a n i m a t e t h e e y e , a n d r e s t o r e m a s t i c a t o r y f u n ct i o n ( T a r d y a n d K a s t e n b a u e r , 1 9 9 5 ) .C e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h e s h a v e b e e n p u r s u e d , somet i m e s i n c o m b i n a t i o n w i t h i n d u c t i v e s i g n a l i n g , i n a t t e m p t s ta l l e v i a t e t h i s n e e d f o r s k e l e t a l m u s c l e r e p l a c e m e n t t i s s u eS k e l e t a l m y o b l a s t s , s e e d e d on m a t e r i a l s s u c h a s S a r a n W r a S t r o h m a n e t a l . , 1 9 9 0 ) a n d i n c o l l a g e n d i s k s ( O k a n o a nM a t s u d a , 1 9 9 8 ) , d i f f e r e n t i a t e i n t o m y o t u b e s a n d s e c r e t e e x t r ac e l l u l a r m a t r i x i n v i t r o . E x t e r n a l m e c h a n i c a l f o r c e s h a v e a l s o b e ea p p l i e d t o d i f f e r e n t i a t i n g s k e l e t a l m y o b l a s t s i n v i t r o t o p r o d u ct h r e e - d i m e n s i o n a l s k e l e t a l m u s c l e o r g a n s ( V a n d e n b u r g h e t a l1 9 9 1 ) . M e c h a n i c a l s t i m u l a t i o n m a y b e v i t a l t o c r e a t e a l i g n es k e l e t a l m u s c l e w i t h n o r m a l f u n c t i o n ( P e t r o s k o e t a l . , 1 9 9 8 ) . Ia d d i t i o n , g e n e t h e r a p y h a s b e e n c o m b i n e d w i t h c e l l t r a n s p l a nt a t i o n ; s k e l e t a l m u s c l e c e l l s h a v e b e e n r e t r o v i r a l l y t r a n s d u c ew i t h r e c o m b i n a n t h u m a n g r o w t h h o r m o n e ( r h G H ) , a n d t hm y o b l a s t s s e c r e t e d h i g h l e v e l s o f r h G H b o t h b e f o r e a n d a f t e r t hc e l l s f u s e d a n d a l i g n e d i n t o m u l t i n u c l e a t e d m y o f i b e r s ( P o w e l la l . , 1 9 9 9 ) . T h i s t e c h n i q u e m i g h t e v e n t u a l l y b e u s e d t o t r a n s d u ca g e n e t h a t w i l l p r o m o t e t h e d e l i v e r y o f a p r o t e i n b e n e f i c i a l tb i o a r t i f i c i a l m u s c l e ( B A M ) g r o w t h a n d d e v e l o p m e n t .T h e p r o d u c t i o n a n d s e c r e t i o n o f s a l i v a a r e v i t a l f u n c t i o no f t h e s a l i v a r y g l a n d s a n d c r i t i c a l t o o r a l h e a l t h . S a l i v a p l a ys e v e r a l r o l e s a s s o c i a t e d w i t h d i s e as e p r e v e n t i o n a n d g e n e r ah e a l t h , i n c l u d i n g m u c o s a l r e p a i r , d e n t a l r e m i n e r a l i z a t i o nl u b r i c a t i o n , p h y s i c a l p r o t e c t i o n a n d m e c h a n i c a l c l e a n s i n g ot h e m o u t h , a n d d i g e s t i o n ( M c E w e n a n d S a n c h e z , 1 9 9 7A f r a m i a n e t a l . , 2 0 0 0 ) . T h e s a l i v a r y g l a n d s c a n b e d a m a g e d bn e o p l a s t i c f o r m a t i o n s , a v a r i e t y o f n o n - n e o p l a s t i c p a t h o l og i e s , a n d h e r e d i t a r y d e f e c t s ( e . g . , S j o g r e n ' s S y n d r o m e( M c E w e n a n d S a n c h e z , 1 9 9 7 ) . D e f e c t i v e s a l i v a r y g l a n d f u n ct i o n , l e a d i n g t o d e c r e a s e d s a l i v a r y s e c r e t i o n , c a n r e s u l t ip r o b l e m s s u c h a s d e n t a l d e c a y , p a i n , r e c u r r e n t m u c o s a l i n f e ct i o n s , a n d s w a l l o w i n g d i f f i c u l t i e s ( F o x , 1 9 9 8 ) .

T i s s u e e n g i n e e r i n g o f f e r s t h e o p p o r t u n i t y f o r t h e r e s t o r a t i oo f b o t h f o r m a n d f u n c t i o n t o t h e s a l i v a r y g l a n d s . W h i l e a t i s s ue n g i n e e r i n g f o c u s on t h e s a l i v a r y g l a n d s i s i n i t s i n f a n c y , t h e ra r e t w o n o v e l a p p r o a c h e s c u r r e n t l y u n d e r i n v e s t i g a t i o n . T h e f i ra p p r o a c h i s i n d u c t i v e g e n e t h e r a p y , i n w h i c h r e p l i c a t i o n - d e fc i e n t r e c o m b i n a n t a d e n o v i r u s f o r a q u a p o r i n - 1 , a w a t e r c h a n n ep r o t e i n , i s a d m i n i s t e r e d i n t r a d u c t a l l y o r s y s t e m i c a l l y t o i r r a d i ae d r a t s t o i m p r o v e f l u i d s e c r e t i o n f r o m d a m a g e d o r m a l f u n ct i o n i n g s a l i v a r y g l a n d s ( D e l p o r t e e t a l . , 1 9 9 7 ) . W h i l e u n t r e a t er a t s h a d - 65 r e d u c e d s a l i v a r y f l o w 4 m o n t h s f o l l o w i n g r a d i at i o n t r e a t m e n t , r a t s r e c e i v i n g t h e f u n c t i o n a l a d e n o v i r a l v e c t od e m o n s t r a t e d a l m o s t n o r m a l f l u i d p r o d u c t i o n l e v e l s w i t h i nd a y s . A c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h i s a l s o b e i n g p u r s u e d te n g i n e e r s a l i v a r y t i s s u e . S a l i v a r y e p i t h e l i a l c e l l s h a v e b e e n s u cc e s s f u l l y c u l t u r e d i n v i t r o o n t w o - d i m e n s i o n a l b i o d e g r a d a b lp o l y m e r f i l m s ( e . g . , P L L A , P G A ) c o a t e d w i t h s p e c i f i c m a t r i x p r ot e i n s ( A f r a m i a n e t a l . , i n p r e s s ) . T h e s u b c u l t u r i n g o f t h e s e c e l l s ot w o - d i m e n s i o n a l s c a f f o l d s i s t h e f i r s t s t e p t o w a r d t h e d e v e l o pment o f s a l i v a r y g l a n d t i s s u e r e p l a c e m e n t s f o r p a t i e n t s w i tc o m p r o m i s e d s a l i v a r y f l o w .

7 0 C r i t R e v Oral B i o l Med 12 1 :64-7520017 0 C r i t R e v O r a l B i o l M e d 1 2 ( l ) : 6 4 - 7 5 ( 2 0 0 1by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from


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C o n c l u s i o n sT i s s u e e n g i n e e r i n g i s a r a p i d l y e v o l v i n g f i e l d , a n d s e v e r a l p r o d -u c t s a r e a l r e a d y b e i n g u s e d c l i n i c a l l y . T o d a t e , t h e g r e a t e s t s u c -c e s s h a s b e e n a c h i e v e d w i t h r e l a t i v e l y s i m p l e e n g i n e e r e d t i s s u e s .T h e e n g i n e e r i n g o f c o m p l e x t i s s u e s c o m p r i s e d o f m u l t i p l e c e l lt y p e s r e m a i n s a c h a l l e n g e . C u r r e n t s t u d i e s a r e f o c u s e d o ni m p r o v i n g o u r u n d e r s t a n d i n g o f how s c a f f o l d p r o p e r t i e s i n f l u e n c ec e l l u l a r b e h a v i o r . T h i s n e w i n f o r m a t i o n , i n c o m b i n a t i o n w i t h t h eu t i l i z a t i o n o f i n d u c t i v e a n d c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a p p r o a c h e s , w i l ll i k e l y l e a d t o t h e d e v e l o p m e n t o f m o r e c o m p l e x e n g i n e e r e d t i s -s u e s ( e . g . , v a s c u l a r a n d n e u r a l c o m p o n e n t s ) .

A c k n o w l e d g m e n t sT h e a u t h o r s g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e t h e N I H , e s p e c i a l l y t h e N I D C R . f o rf u n d i n g t h e a u t h o r s ' l a b o r a t o r y . E A i s s u p p o r t e d b y a n N I D C R b i o m a t e r i -a l s f e l l o w s h i p

R E F E R E N C E SA f r a m i a n D I , C u k i e r m a n E , N i k o l o v s k i I M o o n e y D J , Y a m a d a K M ,Baum B I ( 2 0 0 0 ) . T h e g r o w t h a n d m o r p h o l o g i c a l b e h a v i o r o fs a l i v a r y e p i t h e l i a l c e l l s o n m a t r i x p r o t e i n - c o a t e d b i o d e g r a d -a b l e s u b s t r a t a . T i s s u e E n g 6 : 2 0 9 - 2 1 6 .A i g n e r J T e g e l e r J H u t z l e r P , C a m p o c c i a D , P a v e s i o A , Hamm e r C ,e t a l . ( I 1 9 9 8 ) . C a r t i l a g e t i s s u e e n g i n e e r i n g w i t h n o v e l n o n w o v e ns t r u c t u r e d b i o m a t e r i a l b a s e d o n h y a l u r o n i c a c i d b e n z y l e s t e r . IB i o m e d M a t e r R e s 4 2 : 1 7 2 - 1 8 1 .A l s b e r g E , R o w l e y I A , S h e a L D , L i a o E E , F r a n c e s c h i R T , M o o n e y D J( 1 9 9 9 ) . I n j e c t a b l e h y d r o g e l s w i t h c o v a l e n t l y l i n k e d p e p t i d e s f o rb o n y t i s s u e d e v e l o p m e n t ( a b s t r a c t ) . I D e n t R e s 7 8 ( S p e cI s s ) : 2 1 8 .A n s e t h K S , S h a s t r i V R , L a n g e r R ( 1 9 9 9 ) . P h o t o p o l y m e r i z a b l ed e g r a d a b l e p o l y a n h y d r i d e s w i t h o s t e o c o m p a t i b i l i t y . N a tB i o t e c h n o l 1 7 : 1 5 6 - 1 5 9 .A y d e l o t t e M B , T h o n a r E l , M o l l e n h a u e r J F l e c h t e n m a c h e r J ( 1 9 9 8 ) .C u l t u r e o f c h o n d r o c y t e s i n a l g i n a t e g e l : v a r i a t i o n s i n c o n d i -t i o n s o f g e l a t i o n i n f l u e n c e t h e s t r u c t u r e o f t h e a l g i n a t e g e l ,

a n d t h e a r r a n g e m e n t a n d m o r p h o l o g y o f p r o l i f e r a t i n g c h o n -d r o c y t e s . I n V i t r o C e l l D e v B i o l A n i m 3 4 : 1 2 3 - 1 3 0 .B e e k m a n B , V e r z i j l N , B a n k R A , v o n d e r M a r k K , T e K o p p e l e J M( I 1 9 9 7 ) S y n t h e s i s o f c o l l a g e n b y b o v i n e c h o n d r o c y t e s c u l t u r e di n a l g i n a t e ; p o s t t r a n s l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n s a n d c e l l - m a t r i xi n t e r a c t i o n . E x p C e l l R e s 2 3 7 : 1 3 5 - 1 4 1 .B e l l E , E h r l i c h H P , B u t t l e D J , N a k a t s u j i T ( 1 9 8 1 ) . L i v i n g t i s s u ef o r m e d i n v i t r o a n d a c c e p t e d a s s k i n - e q u i v a l e n t t i s s u e o f f u l lt h i c k n e s s . S c i e n c e 2 1 1 : 1 0 5 2 - 1 0 5 4B e n n e t t S , C o n n o l l y K , L e e D R , J i a n g Y , B u c k D , H o l l i n g e r J O , e t a l .( 1 9 9 6 ) . I n i t i a l b i o c o m p a t i b i l i t y s t u d i e s o f a n o v e l d e g r a d a b l ep o l y m e r i c b o n e s u b s t i t u t e t h a t h a r d e n s i n s i t u . B o n e 1 9 : 1 0 1 S -1 0 7 S .B e n t l e y G , G r e e r RB ( 1 9 7 1 ) . H o m o t r a n s p l a n t a t i o n o f i s o l a t e d e p i -p h y s e a l a n d a r t i c u l a r c a r t i l a g e c h o n d r o c y t e s i n t o j o i n t s u r -f a c e s o f r a b b i t s . N a t u r e 2 3 0 : 3 8 5 - 3 8 8 .B e r t h o d F , Damour 0 ( 1 9 9 7 ) . I n v i t r o r e c o n s t r u c t e d s k i n m o d e l sf o r w o u n d c o v e r a g e i n d e e p b u r n s . B r J D e r m a t o l 1 3 6 : 8 0 9 - 8 1 6 .B e u m e r G I , v a n B l i t t e r s w i j k C A , P o n e c M ( 1 9 9 4 ) . B i o c o m p a t i b i l i t yo f a b i o d e g r a d a b l e m a t r i x u s e d a s a s k i n s u b s t i t u t e : a n i n v i v oe v a l u a t i o n . J B i o m e d M a t e r R e s 2 8 : 5 4 5 - 5 5 2 .B l a c k A F , B e r t h o d F , L ' H e u r e u x N , G e r m a i n L , A u g e r F A ( 1 9 9 8 ) . I nv i t r o r e c o n s t r u c t i o n o f a human c a p i l l a r y - l i k e n e t w o r k i n a t i s -s u e - e n g i n e e r e d s k i n e q u i v a l e n t . FASEB J 1 2 : 1 3 3 1 - 1 3 4 0 .B o y n e P 1 , M a r x R E , N e v i n s M , T r i p l e t t G , L a z a r o E , L i l l y L C , e t a l .( 1 9 9 7 ) . A f e a s i b i l i t y s t u d y e v a l u a t i n g r h B M P - 2 / a b s o r b a b l e c o l -

l a g e n s p o n g e f o r m a x i l l a r y s i n u s f l o o r a u g m e n t a t i o n . I n tP e r i o d o n t R e s t D e n t 1 7 : 1 1 - 2 5 .B r e i e r G , R i s a u W ( 1 9 9 6 ) . T h e r o l e o f v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w tf a c t o r i n b l o o d v e s s e l f o r m a t i o n . T r e n d s C e l l B i o l 6 : 4 5 4 - 4 5 6 .B r e i t b a r t A S , G r a n d e D A , K e s s l e r R , R y a b y I T , F i t z s i m m o n s RG r a n t R T ( 1 9 9 8 ) . T i s s u e e n g i n e e r e d b o n e r e p a i r o f c a l v a r id e f e c t s u s i n g c u l t u r e d p e r i o s t e a l c e l l s . P l a s t R e c o n s t r S u1 0 1 : 5 6 7 - 5 7 4 ; d i s c u s s i o n 5 7 5 - 5 6 6 .B r e i t b a r t A S , G r a n d e D A , Mason I M , B a r c i a M , J a m e s T , G r a n t R( 1 9 9 9 ) . G e n e - e n h a n c e d t i s s u e e n g i n e e r i n g : a p p l i c a t i o n s fb o n e h e a l i n g u s i n g c u l t u r e d p e r i o s t e a l c e l l s t r a n s d u c e d r e t rv i r a l l y w i t h t h e BMP-7 g e n e . A n n P l a s t S u r g 4 2 : 4 8 8 - 4 9 5 .B r i t t b e r g M , F a x e n E , P e t e r s o n L ( 1 9 9 4 a ) . C a r b o n f i b e r s c a f f o l d st h e t r e a t m e n t o f e a r l y k n e e o s t e o a r t h r i t i s . A p r o s p e c t i v e 4 - y ef o l l o w u p o f 3 7 p a t i e n t s . C l i n O r t h o p 3 0 7 : 1 5 5 - 1 6 4 .B r i t t b e r g M , L i n d a h l A , N i l s s o n A , O h l s s o n C , I s a k s s o n 0P e t e r s o n L ( 1 9 9 4 b ) . T r e a t m e n t o f d e e p c a r t i l a g e d e f e c t s i n t hk n e e w i t h a u t o l o g o u s c h o n d r o c y t e t r a n s p l a n t a t i o n l s e e comm e n t s ] . N E n g l J M e d 3 3 1 : 8 8 9 - 8 9 5 .B r i t t b e r g M , N i l s s o n A , L i n d a h l A , O h l s s o n C , P e t e r s o n L ( 1 9 9 6 )R a b b i t a r t i c u l a r c a r t i l a g e d e f e c t s t r e a t e d w i t h a u t o l o g o u s c ut u r e d c h o n d r o c y t e s . C l i n O r t h o p 3 2 6 : 2 7 0 - 2 8 3 .B u j i a J S i t t i n g e r M , M i n u t h WW , H a m m e r C , B u r m e s t e r GK a s t e n b a u e r E ( 1 9 9 5 ) . E n g i n e e r i n g o f c a r t i l a g e t i s s u e u s i nb i o r e s o r b a b l e p o l y m e r f l e e c e s a n d p e r f u s i o n c u l t u r e . A c tO t o l a r y n g o l ( S t o c k h ) 1 1 5 : 3 0 7 - 3 1 0 .B u s c h m a n n M D , G l u z b a n d Y A , G r o d z i n s k y A l , K i m u r a J H , H u n z i k eEB ( 1 9 9 2 ) . C h o n d r o c y t e s i n a g a r o s e c u l t u r e s y n t h e s i z em e c h a n i c a l l y f u n c t i o n a l e x t r a c e l l u l a r m a t r i x . O r t h o p R e1 0 : 7 4 5 - 7 5 8 .

C a i r n s B A , d e S e r r e s S , P e t e r s o n H D , M e y e r AA ( 1 9 9 3 ) . S k ir e p l a c e m e n t s . T h e b i o t e c h n o l o g i c a l q u e s t f o r o p t i m a l w o u nc l o s u r e . A r c h S u r g 1 2 8 : 1 2 4 6 - 1 2 5 2 .C a m p b e l l C J , I s h i d a H , T a k a h a s h i H , K e l l y F ( 1 9 6 3 ) . T h e t r a n s p l a nt a t i o n o f a r t i c u l a r c a r t i l a g e . J B o n e J o i n t S u r g 4 5 ( A ) : 1 5 7 9 - 1 5 9 2 .C a n a l i s E ( 1 9 9 6 ) . R e g u l a t i o n o f b o n e r e m o d e l i n g . I n : P r i m e r ot h e m e t a b o l i c b o n e d i s e a s e s a n d d i s o r d e r s o f m i n e r a l m e t a bo l i s m . F a v u s M J , e d i t o r . P h i l a d e l p h i a , P A : L i p p i n c o t t - R a v e np p . 2 9 - 3 4 .C a o Y , V a c a n t i J P , P a i g e K T , U p t o n J V a c a n t i CA ( 1 9 9 7 )T r a n s p l a n t a t i o n o f c h o n d r o c y t e s u t i l i z i n g a p o l y m e r - c e l l c o ns t r u c t t o p r o d u c e t i s s u e - e n g i n e e r e d c a r t i l a g e i n t h e s h a p e o fhuman e a r [ s e e c o m m e n t s l . P l a s t R e c o n s t r S u r g 1 0 0 : 2 9 7 - 3 0 2d i s c u s s i o n 3 0 3 - 2 9 4 .C h e s t e r m a n P J , S m i t h AU ( 1 9 6 8 ) . H o m o t r a n s p l a n t a t i o n o f a r t i c ul a r c a r t i l a g e a n d i s o l a t e d c h o n d r o c y t e s . An e x p e r i m e n t a l s t u di n r a b b i t s . J B o n e J o i n t S u r g B r ( 5 0 : 1 8 4 - 1 9 7 .C h u C R , C o u t t s R D , Y o s h i o k a M , H a r w o o d F L , M o n o s o v A Z , A m i eD ( 1 9 9 5 a ) . A r t i c u l a r c a r t i l a g e r e p a i r u s i n g a l l o g e n e i c p e r i c h o nd r o c y t e - s e e d e d b i o d e g r a d a b l e p o r o u s p o l y l a c t i c a c i d ( P L A ) :t i s s u e - e n g i n e e r i n g s t u d y . J B i o m e d M a t e r R e s 2 9 : 1 1 4 7 - 1 1 5 4 .C h u C R , M o n o s o v A Z , A m i e l D ( 1 9 9 5 b ) . I n s i t u a s s e s s m e n t o f c ev i a b i l i t y w i t h i n b i o d e g r a d a b l e p o l y l a c t i c a c i d p o l y m e r m a t r ic e s . B i o m a t e r i a l s 1 6 : 1 3 8 1 - 1 3 8 4 .C o c h r a n D L , W o z n e y J M ( 1 9 9 9 ) . B i o l o g i c a l m e d i a t o r s f o r p e r i od o n t a l r e g e n e r a t i o n . P e r i o d o n t o l o g y 2 0 0 0 1 9 : 4 0 - 5 8 .C o n s t a n t z B R , I s o n I C , F u l m e r M T , P o s e r R D , S m i t h S TV a n W a g o n e r M , e t a l . ( 1 9 9 5 ) . S k e l e t a l r e p a i r b y i n s i t u f o r m at i o n o f t h e m i n e r a l p h a s e o f b o n e ( s e e c o m m e n t s l . S c i e n2 6 7 : 1 7 9 6 - 1 7 9 9 .C o o p e r M L , S p i e l v o g e l R L ( 1 9 9 4 ) . A r t i f i c i a l s k i n f o r wound h e a l i n gC l i n D e r m a t o l 1 2 : 1 8 3 - 1 9 1 .D a g a l a k i s N , F l i n k J S t a s i k e l i s P , B u r k e J F , Y a n n a s I V ( 1 9 8 0 ) . D e s i go f a n a r t i f i c i a l s k i n . P a r t 1 1 1 . C o n t r o l o f p o r e s t r u c t u r e . B i o m eM a t e r R e s 1 4 : 5 1 1 - 5 2 8 .1 2 ( 1 1 6 4 7 5 1 2 0 0 1 1 Crit RevOralBiol 7 11 2 ( 1 ) : 6 4 - 7 5 ( 2 0 0 1 ) C r i t R e v O r a l B i o l M e d 7 1by guest on September 20, 2012 For personal use only. No other uses without permission.cro.sagepub.comDownloaded from


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d e C h a l a i n T , P h i l l i p s J H , H i n e k A ( 1 9 9 9 ) . B i o e n g i n e e r i n g o f e l a s -t i c c a r t i l a g e w i t h a g g r e g a t e d p o r c i n e a n d human a u r i c u l a rc h o n d r o c y t e s a n d h y d r o g e l s c o n t a in in g a l g i n a t e , c o l l a g e n ,a n d K - e l a s t i n . J B i o m e d M a t e r R e s 4 4 : 2 8 0 - 2 8 8 .d e L u c a M , A l b a n e s e E , Megna M , C a n c e d d a R , M a n g i a n t e P E ,C a d o n i A , e t a l . ( 1 9 9 0 ) . E v i d e n c e t h a t human o r a l e p i t h e l i u mr e c o n s t i t u t e d i n v i t r o a n d t r a n s p l a n t e d o n t o p a t i e n t s w i t hd e f e c t s i n t h e o r a l m u c o s a r e t a i n s p r o p e r t i e s o f t h e o r i g i n a ld o n o r s i t e . T r a n s p l a n t a t i o n 5 0 : 4 5 4 - 4 5 9 .D e l p o r t e C , O ' C o n n e l l B C , H e X , L a n c a s t e r H E , O ' C o n n e l l A C ,A g r e P , e t a l . ( 1 9 9 7 ) . I n c r e a s e d f l u i d s e c r e t i o n a f t e r a d e n o v i r a l -

m e d i a t e d t r a n s

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