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Splénomégalie myéloïde« agnogenic myeloid metaplasia »
(AMM)
• Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH)
• Syndrome myéloproliferatif défini par
myélofibrose medullaire (MF)d ’intensité variable allant dela
MF discrète Ostéomyélosclérose hématopoïèse extramedullaire
avec métaplasie érythromyéloide de la rate
DEFINITION
Splénomégalie
Sang: Erythroblastose + poikilocytose Myélémie
BOM Myélofibrose medullaire
Signes négatifs: absence de monocytose absence de t (9,22)
CRITERES DIAGNOSTICS
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Splénomégalie myéloïde
• Maladie rare H 0,73 /100 000hab/an F 0,40 /100 000hab/an
Lillois: 10 à15 malades/an 0,30 /100 000hab/an
• Adulte agé 50-70 ans• Prépondérance masculine
Sex ratio 1,2
GENERALITES
• Survie 1,4 à 9,1 ans Survie à 3ans est de 52,4%
• Décès infections, saignements LA (5 à 30%)
Mesa RA Tefferi A, Am. J Hematol, 1999, 61,1: 10-15
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Splénomégalie myéloïde
• Autrefois considérée comme une Pathologie des fibroblastes
myélofibrose medullaire
métaplasie réactionnelle• théorie devenue douteuse sur des cas
isolés: (Van Slyck, 1970, Blood) 1 cas de SM avec anomalies
cytogénétiques des CSHet non des fibroblastes
proliferation clonale de la CSH avec MF réactionnelle
A Kahn , 1975, Humangenetik double preuve de la clonalité des CSH
• homozygotie G6PD• trisomie8: 46 XX +8
fibroblastes heterozygotes pour G6PD
Jacobson , 1978, Blood mêmes résultats
PHYSIOPATHOLOGIE (1)
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Splénomégalie myéloïde
• Souris infestées par MPSVVirus du Sd myéloproliferatif murin
synthèse des CSF pour les progéniteurs mégacaryocytairesG-CSF, M-CSF, IL1, IL6, TNFPDGF, TGF, FGF
myélofibrose réactionnelle aux CSF sécrétés en grande quantité
hypersécrétion d ’aminoglycanes• hyaluronate, héparanes sulfates...• Role ds le détachementdes CSHSg
role majeur des cytokines et des aminoglycanes ds la MF réactionnelle
Action thérapeutique ciblée sur la CSH• Ac SDKP• antimitotiques• allogreffes de MO
Action ciblée sur la production des CSF
AC anti Facteur de Croissance (CSF):• anti IL3, anti GM-CSF, antiTGF
antagonistes des Recpteurs de CSF:• INF ou
Action sur les interactions stroma /CSH• anti-aminoglycanes
PHYSIOPATHOLOGIE (2)
Smadja, 1992 Calvo, 1992
Martyre MC, Brit. J Hematol, 1994
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Splénomégalie myéloïde
• Role de l ’ angiogénèse
relation étroite avec l ’hématopoïèse prolifération des cellules endotheliales régulation sous controle de :
facteurs + VEGF et FGF facteurs -
tx de VEGF dans la SM
• Action thérapeutique inhibitrice: Thalidomide inhibiteur de l ’ angiogénèse
PHYSIOPATHOLOGIE (3)
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Splénomégalie myéloïde
• Circonstances révélatrices– début progressif +++++- SF liés à
anémie (60%)splénomégalie (30%)
- Altération de l ’état général- NFS systématique découvre :
erythro-myélémie
• Splénomégalie ++++ 4 à 7 Kgs
– Hépatomégalie associée (50%)– surdité secondaire à la MF– sg négatifs: ni adp ni douleurs os
DIAGNOSTIC CLINIQUE
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Splénomégalie myéloïdeDiagnostic Biologique
• Lignée Rouge
Anémie normochrome normocytaire• +/- sévère• si absence ou polyglobulie
se méfier d ’un
Anomalies qualitatives sur le frottis• anisocytose, poïkilocytose• erythroblastose sanguine témoins d ’érythropoïèse extraMo
1 - NFS caractéristique +++
Vaquez
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Splénomégalie myéloïdeDiagnostic Biologique
1 - NFS caractéristique +++
• Lignée Blanche Hyperleucocytose à PNN (50%)
+ modérée que dans la LMC< 30 000/mm3
Myélémie parfois leucopénie
• Lignée Plaquettaire variable quantitativement
Hyperplaquettose ds 50% thrombocytose+++
Thrombopénie anomalies qualitatives
macroPlaquettes / fragments de méga
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Splénomégalie myéloïde
• Myélogramme difficile + pas de suc medullaire à la phase initiale mégacaryocytes morphologie anormale• micro ou macroméga • polyploïdes (64N)• Labelling index diminué
vieillissement mégacaryocytaire
2 - EXAMENS MEDULLAIRES
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Splénomégalie myéloïde
2 - EXAMENS MEDULLAIRES
• Biopsie OstéoMedullaire
Fibrose ++++
diminution de la moelle graisseuse hématopoïétique
3 types de fibroseStade I: fibrose réticuliniqueStade II: fibrose collagèneStade III: ostéomyélosclérose
confirme le
diagnostic
Moelle déserte
Moelle fibreuse
Moelle normale
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Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
pas de chromosome Philadelphie ++++ pas de Bcr-Abl
ano qualitatives du groupe C +8 , -7, anomalies du 1
Miller, Cancer, 1985
série Lilloise Demory JL, Blood, 1988
n: 47 68% NN 32% ano clonales non spécifiques
2Oq-(6) /13q-(3)/ 21+ (3) délétion du gène p16
3.1 CARYOTYPE
FISH: trisomie 8
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Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
Hibbins, Brit. J Haemat., 1984 CFU-GM X 9 BFU-E X 13, CFU-E X37 CFU-MK X 167
rôle de la rate:si splénectomie 25% des CFU circulantes
rôle de l ’altération de la microcirculation médullaire homing pathologique
progeniteurs circulants en cycle
3.2. AUGMENTATION des PROGENITEURS CIRCULANTS
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Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
Fer 59 affirme la métaplasie de la rate• fixation MO faible ou nulle (80%)• fixation précoce splénique (91%)• incorporation GR faible
Najean Y, Brit. J Haemat., 1978
Etude de la masse Sge• VGT: anémie vraie• majorée par une hémodilution
secondaire à la splénomégalie
Scintigraphie à l ’indium• remplacée par IRM• évaluation du peuplement hématopoïétique
role de la rate
3.3. ETUDES ISOTOPIQUES
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Splénomégalie myéloïde3 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
PhosphatasesAlcalines Leucocytaires (2/3) ou normales (1/3)
anomalies qualitatives des Plaquettes F3pq hypoaggregabilité Pq
anomalies qualitatives des lymphocytes déficit fonctionnel des Lymphos T
• anergie cutanée• manifestations auto-immunes • autoAC anti-organes
modification du C ’• ICCx / voie alterne+++
3.4. ANOMALIES QUALITATIVES des Cellules Sanguines
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Splénomégalie myéloïdeFORMES CLINIQUES
stade avancé avec ascite clinique
douleurs abdominales splénalgies ascite dénutrition
liées à l ’HTP des résistances du porte• thrombose des vaisseaux portes• fibrose intra-hépatique
1. SM avec HYPERTENSION PORTALE (HTP)
flux sanguin ds la rate
atteinte hépatique par :• métaplasie myéloïde• hémochromatose postransfusionnelle.
Hématopoïèse intra-péritonéale– MKcaryocytes et Eblastes ds l ’ascite– > 15 % (série nécropsique)
(Patel, Cancer 1982 ; Lioté, Amer J Med, 1991)
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Splénomégalie myéloïdeFORMES CLINIQUES
Les foyers d ’hématopoïèse extra-médullaire : un seul type de précurseur trois types de précurseurs
digestives pulmonaires neurologiques:
pseudo-tumeur cérébrale localisation duremérienne
rénales et rétro-péritonéales mammaires cutanées .....
2. SM avec Hématopoîèse extra-médullaire
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Splénomégalie myéloïde
Leucémie à tricholeucocytes évoquée car :
splénomégalie BOM : fibrose médullaire
mais différence d ’infiltration de la fibrose hématopoïétique tricholeucocytes
Myélofibrose maligne (Lewis et Szur) évoqué car :
BOM : fibrose médullaire infiltration hématopoïétique
mais : absence de splénomégalie NFS : pancytopénie + absence de myélémie MO: cellules jeunes de type LAM7
Autres syndromes myéloprolifératifs ......mais continuum pathologique
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL éliminerles
autresfibroses
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Splénomégalie myéloïde
EVOLUTION
Complications
hyperuratiques aggravation de la MF : pancytopénie majeure +++ aggravation du syndrome tumoral :
rate et foie monstrueux et algiques +++ inefficacité transfusionnelle
insuffisance cardiaque : hémodilution splénique. leucémie aigue plus rare que dans les autres
syndromes myéloprolifératifs.
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Splénomégalie myéloïdeFACTEURS PRONOSTICS
Groupe III: risque élevé (survie médiane 13mois) Hg < 10g/dl GB < 4OOO / > 30 000/mm3
Groupe II: risque intermédiaire 1 seul critére Hg OU GB (survie 26mois)
Groupe I: faible risque caryotype anormal (survie 50 mois) caryotype normal (survie 112mois)
Critéres de progression Splénomégalie progressive ( > 1cm/an) SG : fièvre, sueurs nocturnes, pds Hg 2g/dl /an
INDEX LILLOIS Dupriez B.,Blood, 1996;88:1013-18
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Prognosis : thePrognosis : the Lille Lille score score
Initial adverse factorsInitial adverse factors
Hb < 10 g/dl
WBC <4 or >30.109/l
3 Groups3 Groups
0, 1 or 2 adverse factors
median 93, 26, 13 mo. 0102030405060708090
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96months
%
Group I (92)Group II (87)Group III (16)
B.B.DupriezDupriez, P.Morel, J.L., P.Morel, J.L.DemoryDemory & al., BLOOD 1996;88:1013-1018 & al., BLOOD 1996;88:1013-1018
Additional value ofAdditional value of karyotype karyotype in Group I in Group I
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• Traitements classiques = symptomatiques
transfusions androgénes actions sur la splénomégalie chimiothérapie
• Hydréa• Anagrelide
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT
• Traitements récents + /- physiopathologiques
expérimentaux interferons allogreffes analogues des purines pirfenidone thalidomide
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• Traitements symptomatiques
boissons alcalines + zyloric transfusions prudentes
controle de la masse sge mauvais rendement transfusionnel débit lent prévenir immunisation
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT
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• Etudes prospectives non randomisées petits effectifs
Silverstein bénéfice sur l ’anémie
Danazol 400 à 600 mg/j 3/4 indépendance transfusionnelle
2/4 régression de la splénomégalie
Levy V, Am. J Hematol, 1996, 53,4: 239-41
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: Androgenes
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Splénomégalie myéloïde
Etudes de cohortes rétrospectives multicentriques
Arguments pour: But palliatif:
splénalgies + risque de rupture + HTP +++ améliorer le rendement transfusionnel
Indications: 15 % des séries de Barosi et 16% Lillois
Arguments contre: de l ’incidence des LA ?
n:549, Age moyen 63a 78/549 ( 14 ,2%) TA splénectomisés 23/87 (26,4%) non splénectomisés 55/462 (11,9%)
mortalité 10% et morbidité 45%
Barosi G, Blood, 1998;15;91:3630-6
TRAITEMENT: splénectomie
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Splénomégalie myéloïde
Etude Retrospective non randomisée monocentrique
But palliatif: splénalgies et l ’hypercatabolisme
Indication: splénalgie et splénectomie contr ’indiquée dose: O,2gy fractionné 2 à 3 X/semaine réponse +++ sur les splénalgies et rate durée de la réponse 6 mois Risque : leucopénie et thrombopénie(43,5%)
Avantage: de l ’efficacité transfusionelleElliot & Tefferi A, Brit. J Haematol, 1998;103,2:505-11
Indications palliatives
TRAITEMENT: Irradiation splénique
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Etudes rétrospectives de cohortes historiques
Hydroxyurée per os
n: 39 réponse à 18 mois sur:
la cellularité medullaire l ’hyperplaquettose la Myélofibrose par du PDGF
role sur la leucemogénèse ?
Löfvenberg, E J Hematol, 1990
Indication dans les formes prolifératives
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: Chimiothérapie
Pr Bordessoule 2001 27
Etude prospective non randomisée monocentrique
Anagrelide 0,5/3 mg/kg/j 2ans (0,5 à 4ans)
imidazo-quinazolin mécanisme d ’action plaquettaire (pq): inhibe le PLA2 pq n: 20 ( 17 évaluables ) réponse sur l ’ amélioration du tx de Pq mais pas d ’amélioration clinique ni du taux d ’Hg
Yoon SY & Tefferi A, Blood, 1999;106,3:682-8
Indications ???
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: Anagrelide
Pr Bordessoule 2001 28
Etudes rétrospectives non randomisées monocentriques
2 CDA (2 chlorodeoxyadenosine ) 0,05/0,1mg /kg/j X 7j
n: 7 splénectomisé antérieurement réponse 4/7 pas de RC ni indépendance transfusionelle
mais taille du foie Pq et GB MF sur 2/5 BM controlées
2 DCD de LATefferi A, Brit. J Haematol, 1997;99,:352-7
Thérapeutique palliative si trombocytose ???
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: Analogues puriques
Pr Bordessoule 2001 29
Cas princeps du Hammersmith
alloBMT conditionnement:
CPM + Daunorubicine + TBI bonne prise de greffe Sg+MO : normalisation BOM: disparition de la MF Cinétique Fe 59
captation splénique 58 à 83%
Possible chez les jeunes avec donneur familial
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: ALLOGREFFES (1)
Etudes rétrospectives de cohortes Registre de la SFGMO
n:12 (14-49) splénectomisé AV 10/12 conditionnement CPM +TBI (8/12) donneur HLA = apparenté (11/12) pas de retard de reconstitution lié à
la MF OS 2ans 71% EFS 2ans 59%
Guardiola P, Brit. J Haematol, 1997;98,4:1004-09Dokal, Brit. J Haematol, 1989
Pr Bordessoule 2001 30
Etudes rétrospectives de cohortes multicentriques
Registre de l ’ EBMT entre 79/97
n:67 (age moyen 42a) splénectomisé AV 10/12 résultats en analyse multivariée suivi médian 36 m mortalité 27% Facteurs Pn défavorables Hg< 10g/dl et intensité de
OMF
Possible en améliorant les facteurs prédictifs de la réponse à la greffe
Guardiola P, Blood, 1999;93,9:2831-8
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENT: ALLOGREFFES (2)
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Splénomégalie myéloïde
Interferon alphadose: 3M x 3 /sem
Parmeggiani: E J Hematol, 1987 n=8 amélioration des splénalgies amélioration de HTP et rate NFS et MF medullaire stables
Giesslinger : Lancet, 1989 n=31 sd MP (5SM) efficacité sur Pq +méga
Barosi : Blut, 1989 n=34 SM Pq : 775 403 000 /mm3
MO et rate: NS
TRAITEMENT: Interferon
Interferon gammadose: 20M x 3 /sem
Calvo F: B J Hematol, 1987 n=10 rationnel:
INF prolifération des méga
R-INF + sur les plaquettes collagéne I & II
résultats: 50% progéniteurs Sg PDGF TGFplaquettaire
Pr Bordessoule 2001 32
Splénomégalie myéloïde
85 cases reported in the literature small series : 1 to 14 patients (m = 5)
interferon in most cases various schedules :
dose : 1-5.106 units per dayduration : 4 to 29 months
conflicting results, generally pooradverse effects (especially with -IFN)
Treatment of AMM with Treatment of AMM with IFNsIFNs
Courtesy of JL Demory
Pr Bordessoule 2001 33
21 patients included from 01.96 to 06.9921 patients included from 01.96 to 06.99 5 F / 16 M Lille score II = 10, III = 7 /splenomegaly++ = 4 medians
age (years) 65 (50-75)time from diagnosis (months) 15 (0-120)splenomegaly (cm) 11 (2-28)Hb (g per dl) 8 (6,6-13,8)
WBC count (.109/l) 8,5 (2,6-50)Platelet count (.109/l) 244 (61-984)
Treatment of AMM with Treatment of AMM with -IFN-IFN a French pilot trial a French pilot trial
Courtesy of JL Demory
Pr Bordessoule 2001 34
RESPONSERESPONSEtreatmenttreatment completed incompleted in 7 patients (337 patients (33%%))AnaemiaAnaemia
Hb Hb in 5 in 5 patients/7 patients/7 +1.7 to + 4g/dl [m 2.4]SplenomegalySplenomegaly (>10 cm initially)
2/6 reduced by 30 & 50%, 4/6 unchanged
WBCWBC > 30.109/l : 1/1 46 to >20 < 4.109/l : 2/2 remained low
Treatment of AMM with Treatment of AMM with -IFN-IFN a French pilot trial a French pilot trial
Courtesy of JL Demory
Pr Bordessoule 2001 35
Splénomégalie myéloïde
TRAITEMENTS divers
Colchicine (collagenase activator)
Pentoxyfilline (anti-TNF & IL1)
Penicillamine Suramine (PDGF antagonist)
MAO inhibitors (inhibit collagen polymerisation)
2-CDA Bestatin, MCNU, Cytosine-arabinoside
Other treatmentsOther treatments
1-25(OH)2D3
CorticosteroïdsCyclosporineEtidronateEPOAnagrelide
Courtesy of JL Demory
Pr Bordessoule 2001 36
Splénomégalie myéloïde
• Thalidomide– Utilisée comme sédatif
antiémétique et action contre la lèpre, anti-inflammatoire
– inhibe angiogénèse chez le rat sous-unités de intégrines produits par les leucocytes
– role +++ dans les interactions cellules/matrice
– inhibe migration cellulaire et la néo angiogénèse
TRAITEMENT Thalidomide (1)
• essai 200 mg po/j 800mg po
• résultats n=7– diminution des transfusions– diminution des cytopénies– diminution des antiprolifératifs
• toxicité:rash, somnolence, constipation, neuropathie
Pr Bordessoule 2001 37
• 7/9 « améliorés » (2 non évaluables)
– hépatosplénomégalie– amélioration des cytopénies transfusions pq– ttt cytoréducteur– facteurs angiogéniques
• 1 échec, 1 progression• Toxicité :
asthénie (2/3), rash, constipation, hypoTA, paresthésies, neuropathie périphérique, tremblements, oedèmes, dépression
• Durée moyenne 2 mois (2s-9m+)
• fréquente réduction de dose
Splénomégalie myéloïde
Thomas D.A. & al. BLOOD, 1999, 94,10, suppl.1, 702a
TRAITEMENT Thalidomide (2)