![Page 1: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/1.jpg)
Diagnóstico de las DislipemiasGenéticasJesús Cebollada
Serv. Medicina InternaHospital Clínico Lozano Blesa -
Zaragoza
![Page 2: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/2.jpg)
Introducción• 250 millones de personas en el mundo expuestas a
muerta cardiovascular prematura por alteración genética responsable de dislipemia
• El tratamiento farmacológico:– Normaliza niveles colesterol– Previene enf cardiovascular
• Dislipemias genéticas más relevantes:– Hipercolesterolemia poligénica– Hiperlipidemia familiar combinada– Hipercolesterolemia familiar
Familial Hypercholesterolemia, WHO report. Sept 1998
![Page 3: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/3.jpg)
DISLIPEMIAS GENÉTICAS. CONCEPTO
![Page 4: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/4.jpg)
Concepto de dislipemia primaria• Alteración del metabolismo de las lipoproteinas:
– Producción excesiva– Déficit de aclaramiento
• 2º a alteración:– Lipoproteína– Receptor de lipoproteína
• Manifestación: – Colest, LDLc, TG o Lp(a) > P90
– Apo A-1 < P10
![Page 5: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/5.jpg)
Lipoproteínas Plasmáticas
![Page 6: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/6.jpg)
Metabolismo de las lipoproteínas
![Page 7: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/7.jpg)
Metabolismo de las lipoproteínas
![Page 8: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/8.jpg)
Metabolismo de las lipoproteínas
![Page 9: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/9.jpg)
DIAGNOSTICO CLÍNICO DE LAS DISLIPEMIAS
![Page 10: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/10.jpg)
Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias
Concentración plasmática
FREDRICKSON DS, Ann Intern Med 1971; 75:471.
![Page 11: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/11.jpg)
Clasificación de las dislipemias
![Page 12: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/12.jpg)
Protocolo Diagnóstico en Dislipemia
J. Fernández Pardo. Medicine. 2009;10(40):2727-31
![Page 13: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/13.jpg)
Protocolo Diagnóstico en Dislipemia
J. Fernández Pardo. Medicine. 2009;10(40):2727-31
![Page 14: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/14.jpg)
Protocolo Diagnóstico en Dislipemia
J. Fernández Pardo. Medicine. 2009;10(40):2727-31
![Page 15: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/15.jpg)
Pocovi M, Mata P, Cía P. Medicine 2004; 9(18):
![Page 16: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/16.jpg)
HIPERCOLESTEROLEMIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
![Page 17: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/17.jpg)
Hipercolesterolemia AutosómicaDominante
• Enf hereditaria AD 2ª a mutación en gen:– Receptor LDL– Apo B-100– PCSK9
• Formas:– Homocigotas– Heterocigotas
![Page 18: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/18.jpg)
Hipercolesterolemia familiar• Caracterizada por:
– Cifras elevadas (> P95) de LDL colesterol– Xantomas tendinosos– Arco corneal (<45 años)– Enfermedad ateroesclerótica prematura
![Page 19: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/19.jpg)
Hipercolesterolemia familiar
Yuan G. et al. CMAJ • April 11, 2006; 174 (8)
![Page 20: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/20.jpg)
Hipercolesterolemia familiar• Diagnóstico clínico:
– Simone Broome Register Group– US-MEDPED (Make Early Diagnosis to
Prevent Early Death)– Dutch Lipid Clinic Network
• Diagnóstico genético:– Secuenciación del gen del receptor LDL– DNA-chip (microarray)
![Page 21: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/21.jpg)
Hipercolesterolemia familiar• Diagnóstico clínico:
– Simone Broome Register Group– US-MEDPED (Make Early Diagnosis to
Prevent Early Death)– Dutch Lipid Clinic Network
• Diagnóstico genético:– Secuenciación del gen del receptor LDL– DNA-chip (microarray)
![Page 22: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/22.jpg)
Simone Broome Register Group• “Definitivo” FH:
– Colesterol total >290 mg/dL (7.5 mmol/L) o LDL colesterol >190 mg/dL (4.9 mmol/L)
+– Xantomas tendinosos (caso índice o familiar)
• “Posible” FH:– Colesterol total > 290 mg/dL (7.5 mmol/L) o LDL colesterol >190
mg/dL (4.9 mmol/L)+
– Historia Familiar de infarto de miocardio o historia familiar de hipercolesterolemia (>290 mg/dL)
BMJ 1991; 303: 893-896
![Page 23: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/23.jpg)
US - MEDPED
Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. ng heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics.
Am J Cardiol. 1993;72:171-176
![Page 24: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/24.jpg)
Dutch Lipid Clinic Network
Cierto: ≥ 8 Probable: 6-7 Posible: 3-5Defesche J. Lipids and Vascular Disease. Vol 6; 2000:65-76
![Page 25: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/25.jpg)
Limitaciones del diagnóstico clínico• Valor de los criterios clínicos:
– Sensibilidad y especificidad ≅ 70%• Poca capacidad discriminatoria de niveles
Colest y LDLc– Especialmente en jóvenes
• Xantomas y Arco corneal raros en heterocigotos
![Page 26: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/26.jpg)
Hipercolesterolemia familiar• Diagnóstico clínico:
– Simone Broome Register Group– US-MEDPED (Make Early Diagnosis to
Prevent Early Death)– Dutch Lipid Clinic Network
• Diagnóstico genético:– Secuenciación del gen del receptor LDL– DNA-chip (microarray)
![Page 27: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/27.jpg)
Diagnóstico Genético• Descritas mutaciones:
– >1000 gen LDLr– 4 gen ApoB– 9 gen PCSK9
• Técnicas:– Secuenciación del gen LDLr– DNA-chip: Lipochip®
![Page 28: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/28.jpg)
Secuenciación gen LDLr• Establece diagnóstico de certeza• Identifica de forma completa el gen LDLr• Reconoce mutaciones no descritas• Limitaciones:
– Coste económico– No generalizable para screening
![Page 29: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/29.jpg)
DNA-chipLipochip®
![Page 30: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/30.jpg)
DNA-chip
![Page 31: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/31.jpg)
Principio BásicoLASERFluorescencia
![Page 32: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/32.jpg)
Análisis
SNP32
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
rat io1
AA
BB
AB
b) Homozygous AA
a) Heterozygous AB
c) Homozygous BB
![Page 33: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/33.jpg)
CENTROS PARTICIPANTES EN ESTUDIO GENETICO
CENTROS PARTICIPANTES EN ESTUDIO GENETICO
Centros participantes
68
H. San Millán y San Pedro
H. Del Río Ortega (V)H.General Universitario (V)H.Santiago Apóstol (B)H. Nuestra Señora de Sonsoles (B)H.Clínico (Sa)C.S. Tejares (Sa)C.S. Garrido Sur / CS San Juan (Sa)H. Del Bierzo (L)H. General de León (L)
H. Gral. Igualada// Lab. Echevarne (B)H. San Pablo (B)
H. Clínico de Barcelona (B)H. General de Manresa (B)
H. De Bellvitge (B)H. Del Sagrado Corazón (B)H. General de Cataluña (B)
Hospital de Terrasa (B)Hospital General de Granollers (B)
Hospital de Sant Joan Reus(T)
2233
33
11
11
1010
44
3377
11
11
77
331111
99 11
11
H. Miguel Servet (Z)H. Royo Villanova (Z)
H. San Jorge (H)C.S. Santo Grial (H)
H. Dr. Negrim
H.CentralCentro MédicoCS C.S.Ochoa
H. Del Insalud---Mérida
H. De Galdácano (V)H. De Guipúzcoa (G)
A. Repelega (V)H.Marqués de Valdecilla
H. De Navarra
CS. Inca/
H. Son DuretaH. Gran Vía (C)
H Francisco de Borja(V)
H. Puerta del Mar (Ca) H. del SAS---Jerez (Ca) H. Infanta Margarita (Co) H. Reina Sofía (Co) H. Virgen de las Nieves (G) C.S. La Orden (H) H. General Ciudad de Jaén (J) H. Clínico de Málaga (M) H. de La Merced (S) H. Militar (S) H. Virgen del Rocío (S)
H. Virgen ArreixacaH. Morales MeseguerH.General Universitario
H. Del Insalud---AlbaceteBase Aérea / Lab. Dr. GonzálezC.H. Ciudad Real
H.Montecello (P)H. Xeral Calde (L)H. Da Costa (L) H. A M. Novoa Santo (A)H. San Rafael (A)H.Cies (L)H. Juan Canalejo (A)
Fundación Jiménez DíazH. 12 de OctubreH. Ramón y CajalC.S. Mar BálticoH. Universitario Príncipe de AsturiasCS. Sánchez Morate (EAP Ciudades)C.S. Pintores
![Page 34: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/34.jpg)
Validación Lipochip®
• Objetivo:– Mejorar el diagnóstico clínico de la HF
– Establecer la indicación del análisis genéticoen las Hipercolesterolemias AutosómicasDominantes
Civeira F, et al. Am J Cardiol. 2008;102:1187-
![Page 35: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/35.jpg)
Civeira F, et al. Am J Cardiol. 2008;102:1187-9
![Page 36: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/36.jpg)
Diagnóstico en la práctica clínica
Sospecha HF
Confirmación mutación
![Page 37: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/37.jpg)
Importancia del diagnóstico mediante DNA-chip
• Supone el diagnóstico de certeza de HAD• Permite screening de familiares
– Incluso niños• Solo debe ser realizado un vez• Mejora adherencia al tratamiento • Repercusión económica en el paciente
![Page 38: Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas - fesemi.org · Diagnóstico de las Dislipemias Genéticas Jesús Cebollada ... Clasificación Fenotípica de Hiperlipidemias Concentración](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022013015/5b5322437f8b9ae30b8b9758/html5/thumbnails/38.jpg)