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DiureticiFarmaci che alterano l’escrezione di sali da parte del rene
causando aumento della diuresi
I diuretici interferiscono con le funzioni tubulari
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FUNZIONI RENALIfiltrazione glomerulare
riassorbimento ed escrezione tubulari
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Funzioni glomerulariFiltrazione glomerulare
125 ml/min equivalenti a 1/100 volume liquido extracellulare
La forza di filtrazione è idrostatica, data da p.a. tra arteriola afferente ed efferente
Cause di riduzione di filtrazione: alterazione della permeabilità glomerulare (no terapia)alterazione della superficie di filtrazione (no terapia)riduzione flusso renale
Molti antiipertensivi riducono p.a. renale e filtration rate (effetti non desiderati)
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Funzioni tubulariTrasporto tubulare di sali1/100 del filtrato è eliminato con le urine; il 99% è riassorbito a livello tubulare•La composizione ionica finale deve essere molto simile a quella del plasma•Il recupero dei sali filtrati a livello glomerulare avviene per l’azione di trasportatori presenti sulla membrana apicale (luminale) delle cellule dei tubuli•Una parte dei sali filtrati a livello glomerulare vengono riassorbiti secondo gradiente elettro-chimico o per la presenza di canali sulla membrana delle cellule tubulari o per diffusione passiva tra gli spazi intercellulari•La pompa Na/K-ATPasi presente nella membrana basolaterale consente di mantenere “normale” la concentrazione di sali all’interno della cellula
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Funzioni tubulari•I sali “espulsi” dalla cellula tubulare (prevalentemente NaCl) vengono riassorbiti dal sangue che scorre nei capillari renali•Il recupero dei sali lungo il nefrone non è omogeneo perché la distribuzione dei sistemi di trasporto non è omogenea
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Funzioni tubulari
I diuretici interferiscono con i diversi meccanismi di trasporto tubulare e quindi agiscono su porzioni selettive e diverse del nefrone
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Farmacologia del tubulo prossimaleStrettamente iso-osmotico; qui avviene il recupero del 75% dell’acqua filtrata
Trasporti presenti:
In membrana apicale: Scambiatore Na/H
Trasporto acidi e basi deboli (secrezione)
In membrana basolaterale: anche Na/HCO3
A causa della iso-osmoticità, aumenta la [Cl] che fluisce nelle parti finali del tubulo per via intercellulare trascinandosi il Na: mannitolo previene la concentrazione del Cl e quindi diventa natriuretico
Diuretici attivi sul tubulo prossimale:
Osmotici
Inibitori anidrasi carbonica
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Farmacologia del tubulo prossimale: i diuretici osmotici
Requisiti: rapidamente filtrato, inerte, poco riassorbito
Composti: Glicerolo, isosorbide, mannitolo, ureaAltri: zucchero, mezzi di contrasto
Meccanismo d’azione: In molti testi è riportato che l’effetto diuretico è dovuto a ridotto riassorbimento di acqua nel tubulo prossimale (iso-osmotico); di conseguenza si ridurrebbe la [Na] luminale e quindi il riassorbimento di Na a valle con riduzione di osmolarità (midollare). In realtà
meccanismo d’azione è oscuro Ipotesi attuale: Il target principale sarebbe l’ansa di Henle (indicazione: grossa perdita di Mg++)
Aumento del volume plasmatico, riduzione di viscosità ematica e del rilascio di renina causano: aumento del flusso renale e conseguente: 1- estrazione NaCl e urea; 2- washout di midollare che provoca diluizione della preurina che arriv all’ansa di Henle
Effetti emodinamici: aumento flusso renale ma no cambiamenti di filtrato glomerulare
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Farmacologia del tubulo prossimale: i diuretici osmotici
USO: •profilassi e trattamento precoce di insufficienza renale acuta a seguito di riduzione acuta filtration rate o di alterazione acuta della permeabilità tubulare dovuta a tossici che il mannitolo diluisce (a seguito di operazioni cardivascolari o in presenza di grave ittero, severi traumi, trasfusioni emolitiche)•Sindrome da dialisi (riduzione troppo rapida dell’osmolarità)•Glaucoma•Edema cerebrale (no urea o mannitolo se è in atto emorragia cerebrale)•Inutili se presenti alterazioni della permeabilità del tubulo causata da ischemia prolungata o nefrotossicità
TOSSICITA’:Insufficienza cardiacaMal di testa, vomito da ipoNaemia da diluizione ematicaIperNaemia e disidratazione se effetto diuretico è imponenteGlicerolo dà iperglicemiaUrea aggrava epatopatia (encefalopatia epatica)
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Secrezione di HFunzioni: 1) riassorbimento di bicarbonato
2) acidificazione urine
3) escrezione di anioni in combinazione con +NH4 invece di Na
1) Riassorbimento del bicarbonatoAnidrasi carbonica della membrana apicale catalizza nel lume la reazione -HC03 → C02 + -OH → CO2+H2O con consumo H+
La reazione è spinta dall'estrusione nel lume di H+ via meccanismo 3 e dalla
diffusione della CO2
A livello intracellulare c'è eccesso di -OH generato da perdita di H+ nel lume che con
CO2 forma -HCO3 per azione dell'anidrasi carbonica citosolica-HCO3 è estruso nell'interstizio da co-trasporto di 1 Na+ e 3 -HCO3 (spinto da gradiente elettrico che è negativo all'interno); l'anidrasi è citosolica
2 e 3) Acidificazione delle urine ed eliminazione di ammoniaca
Cellule del tubulo sono capaci di sintetizzare più -HCO3 di quanto ne è distrutto nel
lume purchè ci sia -OH dato dall'estrusione di H+; le urine non scendono sotto pH 4
perchè il trasportatore ha un limite. Gli H+ nel lume sono tamponati con fosfati e NH3
(sintetizzata nel citoplasma e convertita a +NH4 nel lume)
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Inibitori dell’anidrasi carbonica
Acetazolamide, diclorofenamide metazolamide
MECCANISMO D’AZIONEinibizione di anidrasi carbonica AC di membrana e citosolica
Producono rapido aumento [HCO3] tubulare con perdita fino al 35% dello ione filtrato a livello glomerulare (la perdita totale di ione è modesta in quanto esso è riassorbito in tratti del nefrone attraverso meccanismi che sono AC-indipendenti)
Ridotta secrezione H+ (per blocco scambio H/Na) e NH3
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Inibitori dell’anidrasi carbonicaAlcalinizzazione urine (pH8) e acidosi metabolicaModesti effetti diuretici con perdita di HCO3, Na, K, PO4
EFFETTI EMODINAMICI RENALIL’aumento della concentrazione tubulare di soluti a livello della macula densa provoca riduzione del flusso renale e della velocità di filtrazione glomerulare (GFR)
EFFETTI SU ALTRI ORGANISNC: acidsosi, riduzione formazione liquor, parestesie
Uso:
Glaucoma
Epilessia
Tossicità:
da acidosi: confusione, parestesie; attenzione in pazienti con acidosi (metabolica o respiratoria) presente
Aggrava encefalopatia epatica per aumento NH3 ematica
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RAMO DISCENDENTE DI HENLEScarso trasporto di sali ma riassorbimento di acqua via iperosmolarità midollare
RAMO ASCENDENTE HENLETotalmente bloccato il trasporto di acqua ma non di sali (35% del riassorbimento di Na)Consegue caduta [Na] e [Cl] in urina e iperosmolarità in interstizio
Iperosmolarità aumenta longitudinalmente per meccanismo controcorrente: si crea corteccia isosmotica e midollare iperosmotica
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Sistemi di trasportoIn membrana apicale:
NaK/2Cl (d. dell'ansa)Canale al K (Na entra K esce)Diffusione intercellulare per Mg e Ca perchè lume è (+) per l'escrezione di K
In membrana basolaterale: cotrasporto KCl
Diuretici attivi: diuretici dell'ansa o ad alto tetto
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Diuretici dell’ansa (diuretici ad alto tetto)
Derivati sulfonamidici: furosemide, bumetanide, torsemide, acido etacrinicoGiungono al target per secrezione lungo tubulo prossimale inibita da probenecid e indometacina
Target molecolare d'azione: cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ansa di HenleTrasportatore presente anche in altri tessuti
Effetti: - Aumenta eliminazione di NaCl (fino al 25% del filtrato)- Si riduce il potenziale positivo transluminale: aumento escrezione Mg e Ca (ma no ipocalcemia; utili in ipercalcemia)- Aumenta eliminazione potassio- Furosemide è anche debole inibitore di anidrasi carbonica: aumenta l’escrezione di carbonati e fosfati- Aumenta l’escrezione di acido urico solo in somministrazione acuta; in somministrazione cronica l’escrezione si riduce per competizione con il sistema di trasporto degli urati- Riduce l’ipertonicità della midollare con: 1- incapacità a concentrare l’urina in idropenia e con grossa perdita di Sali in diuresi da acqua
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Diuretici dell’ansa
Effetti emodinamici:
A livello renale:
Se il volume di sangue è mantenuto: 1- aumenta il flusso renale (effetto attenuato da FANS); 2- blocco del feed-back tubulo-glomerulo per inibizione del trasporto di Sali alivello della macula densa che provoca rilascio di renina
A livello dei vasi:
Aumento della capacità delle grosse vene e riduzione del precarico
A livello dell’orecchio interno:
Alterazione dell’endolinfa causa ototossicità
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Diuretici dell’ansa
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Diuretici dell’ansa
Uso-Edema polmonare acuto (diuresi e riduzione del precarico)
-Insufficienza renale cronica
-Edema da sindrome nefrosica
-Edema acuto da cirrosi (attenzione ad encefalopatia)
-Insufficienza renale acuta (trial dose)
-Ingestione di tossici (bromuri, ioduri, fluoruri, sostanze d’abuso)
-Accelarare eliminazione di sostanze dopanti
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Diuretici dell’ansa
Tossicità
Rara per lo più da squilibri elettrolitici
-IpoNaemia: deplezione di fluidi extracellulari con ipotensione, riduzione GFR, collasso, encefalopatia (in epatopatici)
-Alcalosi metabolica ipoKemica da eccesso di secrezione H e K
-IpoKemia
-IpoMagnesemia in uso cronico
-IpoCaemia (precipita condizione)
-Ototossicità reversibile
-Iperuricemia: da riassorbimento prossimale per ipovolemia
-Iperglicemia (specie con sulfaniluree)
-Alterazioni crasi lipidica: aumentano trigliceridi e LDL, diminuiscono HDL
-Interazioni con altri farmaci: aminoglicosidici e cisplatino (ototox); digitale (ipoK), litio (potenzia), probenecid (riduce gli effetti dei diuretici dell’ansa)
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TUBULO DISTALE
Riassorbimento del 10% del Na filtrato e poco permeabile all'acqua
Sistemi di trasportoIn membrana apicale cotrasporto NaCl (d. tiazidici)
canale per CaIn membrana basolaterale:
scambiatore Na/Ca regolato da PTH
Diuretici: tiazidici
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BENZOTIAZIDI (tiazidici)
Clortalidone, quinetazone, indapamide
Provocano perdita NaCl e K (da aumento vol urina)Dotati anche di attività antiipertensiva per azione non renaleAcidi e quindi secreti attivamente in tubulo prox (blocco da probenecid)
Maggior sito d'azione molecolare: blocco cotrasporto Na Cl elettroneutro in tubulo distale
Causano perdita di K, associare risparmiatori di K
Riducono escrezione renale Ca (meccanismo? da riduzione riassorbimento Na e aumento scambio Na/Ca basolaterale?) ma aumentano quella del Mg (ipomagnesemia)
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BENZOTIAZIDI (tiazidici)
USO:
Ipertensione (anche da effetti su resistenze periferiche)
Insufficienza cardiaca congestizia
Nefrolitiasi da calciuria idiopatica
Diabete insipido nefrogenico
Differenze di intensità di effetti diuretici tra benzotiazidi e furosemide (diuretico dell’ansa)
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Benzotiazidi
TOSSICITÀ: In genere modesta
- Ridotta tolleranza a glucosio- Perdita di K e H- Iperuricemia per 1) aumento riassorbimento fluidi per aumento osmolarità in interstizio; 2) per azione diretta sul trasportatore- Aumento 10% colesterolo e LDL (scompare a lungo termine)- Iponatriemia (pericolosa se associata a risposta compensatoria di ADH, aumento
sete)- Attenzione: effetto diretto su arterie renali che riduce calibro e filtration rate (pericolo in insufficienza renale)- Aggrava insufficienze renale e epatica borderline- Smaschera ipercalcemie secondarie latenti
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TUBULI COLLETTORI
Riassorbimento del 2-5% del Na filtratoControllo del riassorbimento di Na, acqua e della escrezione di K
Sistemi di trasporto:
In cellule intercalate:Membrana apicale: pompa protonicaMembrana basolaterale: scambiatore HCO3/Cl
In cellule principali:Membrana apicale: no cotrasporto di Na ma canali per Na e K e sviluppo di ddp con lume negativo rispetto interstizio: conseguenza assorbimento intercellulare di Cl e escrezione di K: per questo motivo la quantità di Na che arriva regola quanto K si perde
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TUBULI COLLETTORI
Sistema regolato da aldosterone: aumenta canale Na e Na/KATPasi: aumento riassorbimento Na e secrezione KPassaggio di acqua attraverso canali specifici regolato da ADH: via inserzione di canali da vescicole intracellulari: viene riassorbita acqua e urina diventa ipertonica; in assenza di ADH i collettori sono impermeabili ad acqua, il riassorbimento di sali continua e l'urina diventa iposmotica
Diuretici: risparmiatori di potassio: amiloride e analoghiantagonisti di aldosterone e ADH
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Meccanismo di amiloride Meccanismo di antagonisti aldosterone
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DIURETICI RISPARMIATORI DI K
Attivi sul recettore dei mineralcorticoidi: spironolactoneInibitori influsso Na via canale: triamterene e amiloride
Aldosterone: controlla la secrezione di K in funzione della velocità d'arrivo di Na nei dotti aumentando Na/KATPasi e canali Na e K (si crea potenziale (-) transluminale che aumenta secrezione K e H)
Triamterene e amiloride: Inibitori dell'influsso: azione diretta sui canali e (ad alte dosi) sul trasportatore Na/H
USO: iperaldosteronismo primario o secondario a insuff cardiaca, cirrosi, nefrosi e riduzione vol plasmperdita di K da diuretici
TOX: iperkaliemia: pericolosa in presenza di farmaci o situazioni che riducono liberazione di renina
Acidosi metabolica ipercloremica