Download - Dolor Oncologico
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Oxicodona/naloxona en dolor oncológico.
Experiencia española.Dr.Rafael Trujillo
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Agonista ↕
antagonista
NaloxonaOxicodona
TARGIN
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TARGIN
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Ensayos clínicos de desarrollo
17 Phase I studies
Fase III > 1 año de seg.> 1000 pacientes
OXN 100/50 -160/80
mg/día
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Fase I: Naloxona, insignificante biodisponibilidad oral
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Naloxone plasma concentration
(pg/ ml)
Time (h)
Naloxone PR tab 5 mgNaloxone PR tabs 20 mgNaloxone PR tab 40 mgNaloxone PR tabs 80 mgNaloxone PR tabs 120 mgNaloxone IV infusion 1 mg
Dosis (mg)
Biodisponibilidad absoluta (%)
5 0.920 1.840 2.080 2.0120 2.0
Smith K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012 May;50(5):360-7
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Fase I. Movilidad en el tránsito GI
0
25
50
75
100
0 3 6 9 12Time (h)
% a
bsor
ptio
n
Based on OXN1013
Small intestine
Colon
Deconvolution on PR Oxycodone tablets
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Influencia de oxicodona y OXN en el tracto GI de comprimidos marcados con 99mTechnetium
012345678
GASTRICEMPTYING
SMALL INTESTINETRANSIT
COLON ARRIVAL
PLACEBOOXY 10OXN 10/5OXY 20OXN 20/10
Time (h)
OXN1005
*
* p = 0.0205 v placebo
**
** p = 0.0159 v placebo
# p = 0.0653 v OXY 20
#
Smith, Expert Opinion on Investigational Drugs 2011, 20 (4), 427–439
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Placebo Oxicodona/naloxona 20/10
Oxicodona 20
Fase I. Movilidad en el tránsito GI
GC 2.7GC 2.1GC 3.0
OXN1005 Comprimidos marcados con 99mTechnetium
Smith, Expert Opinion on Investigational Drugs 2011, 20 (4), 427–439
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Grado Puntos Supervivencia al año (%)
Supervivencia a los 2 años (%)
A: enfermedad bien compensada 5-6 100 85
B: compromiso funcional significativo 7-9 80 60
C: enfermedad descompensada 10-15 45 35
Impacto de la insuficiencia hepática
1 punto 2 punto 3 punto
Ascitis Ausente Leve ModeradaEncefalopatía * Ninguna 1 o 2 3 o 4Bilirrubina (µmol/L) 1) < 34.2 34.2 - 51.3 > 51.3o Bilirrubina (mg/dL)2) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0Albúmina (g/L) 1) > 35 28 – 35 < 28o Albúmina (g/dL) 2) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8INR 1) < 1.16 1.16 – 1.56 > 1.56or Quick-test/Protrombina (%)2) > 70 40 – 70 < 40
Clasificación Child-Pugh de Severidad de Enfermedad Hepática
1) SI units, 2) Traditional units * Grade 0: normal consciousness, personality, neurological examination, electroencephalogram // Grade 1: restless, sleep disturbed, irritable/agitated, tremor, impaired handwriting, 5 cps waves // Grade 2: lethargic, time-disoriented, inappropriate, asterixis, ataxia, slow triphasic waves // Grade 3: somnolent, stuporous, place-disoriented, hyperactive reflexes, rigidity, slower waves //Grade 4: unrousable coma, no personality/behavior, decerebrate, slow 2-3 cps delta activity
Estudio OXN1006
6 pacientes
6 pacientes
6 pacientes
6 voluntarios sanos
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Fase I. Impacto de la disfunción hepática en el metabolismo de naloxona
OXN1006Insuficiencia hepática
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72Tiempo (hr)
ConcentraciónPlasmáticaNALOXONA
(pg/ml)
Grado Puntos Supervivencia al año (%)
SanosInsuficiencia leve
A: enfermedad bien compensada
5-6 100
Insuficiencia moderada
B: compromiso funcional significativo
7-9 80
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Titulación/tratamiento con solo con oxicodona
Screening
Fase de mantenimiento
40-80 mg oxicodona + placebo naloxona
40-80 mg oxicodona + 10 mg naloxona
40-80 mg oxicodona + 20 mg naloxona
40-80 mg oxicodona + 40 mg naloxona
Fase de seguimientoFase de pre-aleatorización
V1 V2 V3 V4 V5 V6
40 mg oxicodona
60 mg oxicodona
80 mg oxicodona
40 mg oxicodona
60 mg oxicodona
80 mg oxicodona
4 semanas
OXN2401. Búsqueda del ratio oxicodona / naloxona con mejor beneficio:riesgo
N= 202Pac. Oncológicos y no oncológicos, con estreñimiento inducido por opioides
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Pac. Oncológicos y no oncológicos, con estreñimiento inducido por opioides. N= 202
Fase II. Mejor relación oxicodona:naloxona
Ratio Oxicodona / Naloxona
Mejoría global función intestinal vs placebo
±DE
6:1 8.0 ± 3.3
4:1 11.0 ±4.1
3:1 13.4 ±4.6
2:1 16.2 ±4.5
1.5:1 16.5 ±5.1
Nadstawek et al. Int J Clin Pract 2008Meissner et al. Eur J Pain 2009
6:1 8.0 ± 3.3
4:1 11.0 ±4.1
3:1 13.4 ±4.6
2:1 16.2 ±4.5
1.5:1 16.5 ±5.1
Estudio OXN2401
Mejoría 50% superior a 4 : 1 p<0.05
Mejoría marginal en 1,5 : 1
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Ensayos clínicos fase III
OXN3401
OXN3001Oxy
Oxy
Oxy
Oxy
Plac
Eficacia analgésica
Eficacia intestinal
OXN3006Oxy
Oxy
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
TARGIN
Superioridad de TARGIN® vs placeboen tiempo hasta eventos de dolorMúltiplesN= 463 pacientes
Superioridad de TARGIN® -dosis bajas- vs OxyContin® en la mejoría de los síntomas de estreñimientoN= 322 pacientes
Eficacia intestinalSuperioridad de TARGIN® -dosis altas- vs OxyContin® en la mejoría de los síntomas de estreñimientoN=265 pacientes
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Semana 1 12 mesesScreening Run-in Semana 4 Semana 12
% Pat. con laxantes Escala
BFI
Todos los opioides preconversión a OXC & laxantes individualizados
OXC &
bisacodilo Ox-Nal & laxantes
prescritos
Ox-Nal &
Bisacodilo
n=474
Meta-análisis. Uso de laxantes
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 OX-Nal &bisacodilo
Fase doble ciego Fase de extensión
Estudio OXN9001: Metanálisis OXN3001/s + OXN3006/s
n=587
Lux, 13th Wordl congress on pain, Abrstract 50087, 2010
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OXN SIN laxantes vs Ox CON laxantes
Meta-análisis estudios fase III. Función intestinal tras 12 semanas (BFI)
Estudio
TARGIN® SIN laxantes
Oxicodona CON laxantes
Diferencia medias
Media MediaOXN3001 29,2 53,3 -24.1OXN3006 25,0 53,0 -28.0OXN3401 13,4 32,0 -18,7
Test para el efecto global: Z=8,37 (p<0,00001)Nieto et al. XI Reunión anual de la SED. XII Forum del Dolor de las Islas Atlánticas. 2011
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Oxicodona/naloxona en el tratamiento de pacientes oncológicos
en la práctica clínica española
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Estudio epidemiológico, observacional, prospectivo, para evaluar los factores pronósticofactores pronóstico que influyen en la
calidad de vidacalidad de vida de los pacientes oncológicos con dolor
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Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
![Page 20: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/20.jpg)
Características sociodemográficas y tratamiento
Pacientes en tratamiento con opioides: 80%Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
*% sobre pac con metástasis
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Dolor, CdV y factores pronósticos de Edmonton
Origen del dolor Factores pronósticos de Edmonton
Calidad de Vida - EuroQoL
% de pacientes con problemas relacionados con:
El 98% → factores de mal pronóstico
Impacto del dolor en las AVD - BPI
Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
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Calidad de vida y correlación medico/paciente
Se constató una mejoría significativa de la CdV, con una elevada correlación
entre la evaluación de investigadores y pacientes
Se constató una mejoría significativa en el alivio del dolor, en la población global del
estudio
% de pacientes con mejoría de la CdV ≥ 30% en el índice EQ-5D: 51%
Evolución de la CdV – EuroQol-5D Evolución de la CdV – NRS0-10
P<0,001
P<0,001
P<0,001
P<0,001
Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
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Poblaciones. Calidad de vida
Termómetro EQ-5D 0-100 Índice EQ-5D 0-1
P valor Targin® vs otros opioides <0,05 P valor Targin® vs otros opioides <0,001
Mejoría significativa de la calidad de vida en los pacientes tratados con Targin® vs otros opioides
N=349
N=187
Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
![Page 24: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/24.jpg)
Poblaciones. Dolor y Función intestinal
Alivio del Dolor - BPI Función intestinal - BFI
P valor Targin® vs otros opioides <0,005 P valor Targin® vs otros opioides <0,001
Mejoría significativa de en el alivio del dolor y de la Función intestinal en los pacientes tratados con Targin® vs otros opioides
N=349 N=187
Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
![Page 25: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/25.jpg)
La práctica clínica española confirma:
los pacientes oncológicos con dolor crónico tratados en servicios de oncología:
consiguen mejorías significativas en su CdV, con una elevada correlación entre las evaluaciones médico y paciente
≈ 50% pac. obtienen mejorías en su CdV ≥ 30% (EQ–5D)
los pacientes tratados con oxicodona/naloxona obtienen mejorías significativamente superiores a los tratados con otros
opioides, en su evolución de la CdV, del alivio del dolor y de la función intestinal
Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013
![Page 26: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/27.jpg)
Prevalencia del dolor oncológico, Prevalencia del dolor oncológico, en los ≠ tumoresen los ≠ tumores
1º
![Page 28: Dolor Oncologico](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062503/58a1ee441a28ab531e8b64b1/html5/thumbnails/28.jpg)
Otros objetivos del estudio ATLAS
Tiempo hasta analgesia estable3º
Evolución del dolor4º
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• Insignificante biodisponibilidad oral de naloxona• Tiempo de tránsito intestinal de OXN similar a placebo• En caso de insuficiencia hepática con compromiso funcional significativo*
Niveles significativos de naloxona en SNC pérdida potencial de analgesia.
• Oxicodona:naloxona, en ratios superiores a 2:1, mantiene beneficio intestinal clínicamente significativo
• Equivalencia analgésica entre OXN y oxicodona• Mejoría significativa del estreñimiento en pacientes con estreñimiento
inducido por opioides• Superioridad de OXN sin laxantes vs oxicodona+Laxantes
TARGINTARGIN®® indicación : Dolor intenso, que sólo se puede tratar indicación : Dolor intenso, que sólo se puede tratar
adecuadamente con analgésicos opioidesadecuadamente con analgésicos opioides
TARGIN® Hallazgos clave
*FT: Targin está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave