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INCRETINO- MIMETICI
INSERIMENTO NELLA STORIA NATURALE
DELLA MALATTIA
Hotel NH Jolly Hotel
Palermo 18 settembre 2010
Dott. A. Burgio
Responsabile Unità Operativa
Malattie endocrine e metaboliche
Divisione di Medicina Interna
P.O. S. Elia Caltanissetta
Direttore Dott.F.Vancheri
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Diabete mellito di tipo 2: epidemiologia
• Colpisce individui di tutte le età, razze e gruppi etnici
• Nel mondo:
– casi nel 1995: 135 milioni (4%)
– casi nel 2025: 300 milioni
• In Italia:
– ~ 1,7-2 milioni di pazienti
– inoltre ~ 1 milione non diagnosticati
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Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino
resistenza
FFA=acidi grassi liberi.
Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
Gluco-
lipotossicità
Produzione di glucosio nel fegato
Sovrappeso, inattività
(ereditata/acquisita)
FFA
Diabete di tipo 2
Fattori ereditati/acquisiti
Uptake di glucosio
Carenza di insulina Insulino resistenza
Iperglicemia
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Altre conseguenze dell’ insulino resistenza
Arterie
Insulino resistenza
Piastrine
Alterazioni
procoagulanti
Produzione di TG nel fegato
TG=trigliceridi.
Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
Malattia ateromatosa delle arterie
Dislipidemia
diabetica
Aumentata rigidità, ipertensione,
disfunzione endoteliale
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6
Anni dalla diagnosi
Fu
nzio
ne d
ell
a
-cell
ula
(%
)
Adattato da UKPDS 16, Diabetes 1995
Deterioramento nel tempo della funzione
della -cellula nel diabete di tipo 2
Storia naturale del diabete tipo 2
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• Iposecretore ( DM tipo NIRAD, magro) 10%
• Insulinoresistente (elevato RCVD, obesita’ viscerale o sovrappeso) 80%
- fegato: iperglicemia a digiuno
- muscolo e tessuto adiposo: iperglicemia 2h pasto
- endotelio : CVD precoce ( familiarità )
• Forme miste 10%
Fenotipizzare il paziente
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Insulino sensibilizzanti metformina pioglitazone
rosiglitazone
Secretagoghi glibenclamide gliclazide
glipizide
glimepiride
repaglinide
Incretine exenatide
Inibitori DPP-4 sitagliptin, vildagliptin
Altri acarbosio
insuline analoghi rapidi aspart, glulisine, lispro
Insuline analoghi lenti glargine , detemir
Insulina umana rapida, lenta
Molecole attualmente disponibili
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UKPDS: il DM2 è una malattia progressiva indipendentemente dalla terapia utilizzata al momento della diagnosi
Adapted from: UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. *Using diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG > 15 mmol/l; †ADA clinical practice recommendations. n=5102
6
7
8
9
Media
n H
bA
1c (%
)
Years from randomisation
Conventional*
Glibenclamide
Chlorpropamide
Metformin
Insulin
6.2% – upper limit of normal range
Recommended treatment
target ≤ 7.0†
2 4 6 8 10 0
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Trattamenti farmacologici classici per
il controllo glicemico nel diabete di tipo 2
• Riducono l’insulino-resistenza:
• Biguanidi (metformina)
• Tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone)
• Aumentano la secrezione insulinica
• Sulfoniluree
• Glinidi
• Riducono l’assorbimento intestinale del glucosio
• Inibitori dell’alpha-glucosidasi
• Sostituiscono l’insulina endogena
• Insulina esogena e suoi analoghi
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16
Risposta insulinica e del glucagone ad un pasto ricco in carboidrati nel DM2
*Insulin measured in five patients
Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Type 2 diabetes mellitus (n=12)*
Nondiabetic controls (n=11)
Time (minutes)
Glu
ca
go
n
(µµ
g/m
l)
140
90
–60
100
110
120
130
Nonsuppressed glucagon
0 60 120 180 240
Insulin
(µ
U/m
l)
150
0
30
60
90
120 Depressed/delayed insulin response
360
Glu
co
se
(mg/1
00 m
l)
80
240
110
270
300
330
Meal
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Nuovi siti d’azione nel trattamento del DM2
• Asse enteroinsulare
Beta cellula:
stimola l’insulino-secrezione
Glucosio-dipendente
Fegato:
↓ Glucagone riduce
l’output epatico di
glucosio
Cellule Alpha:
↓ secrezione
post-prandiale di glucagone
GLP-1 secreted upon
the ingestion of food
Promuove la sazietà e
Riduce l’appetito
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18
* * *
*
* *
*p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT
Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes.
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
Livelli di GLP-1 ridotti nel DM2
NGT (n=33)
Type 2 diabetes (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Time (minutes)
GLP
-1 (
pm
ol/L)
*
Meal Test Study
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L’effetto incretinico
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, *p ≤ 0.05. n=8 healthy volunteers
IR-i
nsulin (
mU
/l)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 180
0
* * * * *
*
Time (min)
Incretin effect
Insulin response
Pla
sm
a g
lucose (
mm
ol/
l)
–10 –5 60 120 180
10
Time (min)
5
0
15
Plasma glucose
Oral glucose load (50 g/400 ml) Isoglycaemic glucose infusion
• La risposta insulinica è maggiore dopo carico orale di glucosio rispetto al carico i.v di glucosio, nonostante le simili concentrazioni di glucosio plasmatico
90
0
180
270
Pla
sm
a g
lucose (
mg/d
l)
*
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Effetto dei farmaci anti-
iperglicemici sul peso corporeo
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
Insulina SU Glinidi Metformina TZD Inibitori
DPP-IV
Incretino-
mimetici
Peso
(K
g)
Hollander P, Diab Spectrum 2007; 20: 159-165
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Benefici di una modesta perdita di peso
nei pazienti con DMT2
1. Anderson JW &Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S–334S. 2. Anderson JW et al. J Am CollNutr2003; 22:331–339.
Riduzionerischio CHD
Riduzione Pressione Arteriosa
Riduzione del
colesterolo
Riduzione della
glicemia
Una riduzione modesta del peso corporeo si associa a:
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GLP-1 Increased Proliferation and Inhibited Apoptosis of Beta Cells in Zucker Diabetic Rats
Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test.
Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis.
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Beta-cell apoptosis
0
5
10
Control GLP-1 treatment
30
25
20
15
0
0.5
1.0
Control GLP-1 treatment
2.5
2.0
1.5
Beta-cell proliferation
1.4-fold increase (p<0.05)
3.6-fold decrease (p<0.001)
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DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
Il nuovo approccio alla terapia del DM2
Sulfonylureas
Glinides
Insulino
resistenza
Inadequata Soppressione di glucagone
(-cell dysfunction)
Assorbimento di
Glucosio nel tratto GI
α-Glucosidase
inhibitors
TZDs2
Metformin
Cronico
declino
β-cellulare
Plasma glucose and disease progression
Acuta
disfunzione
β-cellulare
INCRETINE INCRETINE
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Differenze cliniche fra incretino mimetici ed inibitori DPP-IV ?
Secr. insulina glu-dip Secr. glucagone glu-dip
Output di glucosio
Ripristina la prima fase della risposta insulinica
Rallenta lo svuotamento gastrico
Senso di sazietà
Incretino mimetici
Inibitori DPP IV
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La riduzione dell’effetto incretinico
non deve essere considerata
come un evento primario nello
sviluppo del diabete, ma una
conseguenza stessa della
condizione diabetica.
Nella storia naturale del DM2:
Filip K. Knop et al ,Reduced Incretin Effect in Type 2 Diabetes: Cause or Consequence
of the Diabetic State? Diabetes. 2007;56(8):1951-1959
![Page 21: Dott. A. Burgio - medeacom.org - Settembre/18-09 Lilly...Divisione di Medicina Interna P.O. S. Elia Caltanissetta Direttore Dott.F.Vancheri . Diabete mellito di tipo 2: epidemiologia](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022722/5c680bf809d3f2034d8ce886/html5/thumbnails/21.jpg)
Chi potrebbe beneficiare di una terapia
incretinica
Diabetici sovrappeso o obesi nei quali un
secretagogo classico potrebbe indurre aumento
di peso
Soggetti non a goal terapeutico riguardo
l’HbA1c
Diabetici nelle fasi di esordio, allo scopo di
preservare la beta cellula
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Futuro delle incretine
? DM2 : Preservare la funzione la massa beta-cellulare
? Prevenire il DM2
? Trattamento di IFG , IGT e obesità
? DM1: Benefici della soppressione del glucagone
? Cardiologia e prevenzione cardiovascolare ??????
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Grazie per l’attenzione