NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 37 NR. 3 SEPTEMBER 2013
In de Schijnwerpers: Peter Jansen 5 Hoe gaat het eigenlijk met Patrick Rensen? 7 Casus: Een
patiënte met een bloedstollende hobby 11 Lever Alert: Nederlandse leveronderzoekers in de New
England Journal of Medicine 13 Lever Nieuws 14 Lever Ingezonden 16 Lever Uit de oude doos:
Hepatitis B en Levertransplantatie: Van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie 19
Lever van eigen bodem 22
EASL laureaat Peter Jansen neemt (nog) geen afscheid
2 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
congresagenda Geachte leden,
Allereerst het ‘slechte’ nieuws: Na 6 jaar zal Klaas Nico
Faber zijn bestuurstaken voor de NVH dit najaar
neerleggen, wij willen hem heel hartelijk bedanken
voor zijn enorme inzet voor onze vereniging. Niet alleen
heeft hij al die tijd zorg gedragen voor alle secretariële taken
binnen het bestuur, hij heeft ook aan de wieg gestaan van
de basaal hepatologische meetings zoals we die nu kennen,
de DEGH en de DLR. Ik weet zeker dat de basale leden van
het bestuur een flink tandje harder moeten gaan werken
om het gat dat hij achterlaat op te vullen; hij nam vaak, zo
niet meestal, het initiatief en hield altijd het overzicht in de
organisatie van deze meetings. Klaas Nico, enorm bedankt.
Dit voorjaar heb ik dus de secretariële taken van Klaas Nico
overgenomen. Hij laat een ‘goed geoliede machine’ achter, en
met de fijne ondersteuning vanuit Haarlem van Marie José,
Jeanine en Marja doe ik mijn best een waardig opvolger te
zijn. Sven van IJzendoorn zal voortaan ‘in the lead’ zijn voor
het zorg dragen voor de LEVER en NVH website.
Snel over naar goed nieuws dan. Heel graag willen wij Joanne
Verheij (Amsterdam) vanaf dit najaar in het bestuur verwelko-
men, zij zal een Werkgroep Leverpathologie opzetten die inge-
bed zal worden binnen de NVH en de Nederlandse Vereniging
voor Pathologie (NVVP). Deze werkgroep zal op zoek gaan
naar manieren om meer kruisbestuiving en samenwerkingen
te realiseren tussen de Leverpathologie en Hepatologie op het
niveau van zowel onderwijs als onderzoek.
Er worden goede initiatieven ontplooid om de informatie-
voorziening over virale hepatitis aan patiënten en behande-
laars te verbeteren en voort te zetten nu het Nationaal Hepa-
titis Centrum is opgeheven. Ook zijn er gesprekken gaande
om monitoring van virale hepatitis patiënten te intensiveren
en ook voor wetenschappelijk doeleinden bruikbaar te maken.
Daarom willen we graag het bestuur versterken met Herold
Metselaar, hepatoloog verbonden aan het Erasmus MC, om
deze ontwikkelingen in de klinische hepatologie in Neder-
land te initiëren, te volgen en te sturen. Hij zal Harry Janssen
opvolgen.
Zes jaar geleden schreef Klaas Nico op deze plek dat het leden
aantal de 400-grens gepasseerd was, nu ligt die inmiddels bijna
op 600! Het gaat dus heel goed met de Nederlandse Hepato-
logie. Dit wordt ook weerspiegeld doordat lever onderzoek
ook dit jaar weer competitief is gebleken voor funding vanuit
NWO en Brussel. Stan van de Graaf en Daan Geerke heb-
ben een VIDI gekregen waarmee ze een eigen researchgroep
kunnen vormgeven; Baukje Schotanus een Rubicon beurs
waarmee ze een buitenlands Post-Doc project gaat uitvoeren.
En naast de VIDI heeft Stan van de Graaf ook de ERC Starting
Grant en een AMC fellowship gekregen; dat verdient wel een
erevermelding! In deze LEVER kunt u lezen over de projec-
ten van deze veel belovende lever onderzoekers. Van harte
gefeliciteerd!
Tenslotte wil ik u nog attenderen op de twee komende NVH
meetings; de DLR op 26 en 27 september in Spier en de na-
jaarsvergadering op 3 en 4 oktober in Veldhoven.
Voor de meeting in Spier zijn we met meer dan 85 aanmel-
dingen weer erg in onze ‘sas’. We zijn druk met de laatste
voorbereidingen, het belooft weer een goede meeting te
worden. We kijken uit naar de Keynote van Peter Jansen. De
najaarsvergadering heeft dit jaar een speciaal karakter wegens
het 100 jarige jubileum van de MDL. Op de donderdag is een
klinisch lever symposium georganiseerd waarin o.a. Joost
Drenth, Ulrich Beuers en Rob de Man zullen spreken. In de
namiddag zal tijdens het ‘President Select’ gedeelte de NVH
award ‘Distinguished Hepatologist 2013’ worden uitgereikt
aan Prof. Harry Janssen, die speciaal voor deze gelegenheid
vanuit Toronto overkomt. Hij krijgt de award voor zijn grote
rol in de Nederlandse Hepatologie en zal aansluitend een
state-of-the-art lecture over zijn werk geven. Als Nederlandse
leverwetenschapper lijkt het me bijna een ‘must’ om bij een
van deze twee meetings aanwezig te zijn?
Groeten,
Saskia van Mil, secretaris
V A N D E S E C R E T A R I S2 0 1 3
OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te
hOuden met reeds geplande activiteiten.
Omslagfoto: prof. dr. p.l.m. jansen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.
■ 26 - 27 SEPTEMBER dutch liver retreat
Locatie: kasteel schortinghuis, spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 26 - 28 SEPTEMBERthe viral hepatitis congress
Locatie: Frankfurt messe congress
centre, Frankfurt, germany
website: www.viral-hep.org
■ 2 OkTOBER 2013cursorisch onderwijs in mdl-ziekten
thema: hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
inlichtingen: secretariaat nvmdl,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 3 EN 4 OkTOBER 2013najaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor gastroenterologie en
hepatologie
tevens viering 100-jarig bestaan mdl in
nederland
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvge,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 12 - 16 OkTOBERueg week 2013
Locatie: internationales congress
centrum Berlin (icc), duitsland
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraadprof. dr. k.n. Faber
dr. g.h. koekdr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. portedr. s.c.d. van ijzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]
COLOfON
■ 1 - 5 NOVEMBERaasld the liver meeting
Locatie: the walter e. washington
convention center in washington, dc
■ 21 NOVEMBERprevention and treament of alcoholic liver
diseases
Locatie: domstad utrecht, koningsberger-
straat 9, utrecht
Inlichtingen: n. van der wulp, nederlands
instituut voor alcoholbeleid (stap)
tel.: 030-6565041
e-mail: [email protected]
■ 21 NOVEMBERsymposium 65-jarige bestaan lad
positie gemarkeerd! de veelzijdige arts in
veranderende zorginstellingen.
Locatie: domus medica, utrecht
website: www.lad.nl
lees verder op pagina 4.
wat zijn de allerlaatste ontwikkelingen binnen de nvh?
4 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 5
LEVE
R
NIE
UW
S
Multidisciplinary conference on the prevention and treatment of alcoholic liver diseases
Excessive alcohol drinking can cause
severe liver injury but other organs
such as pancreas, brain, kidneys, eso-
phagus, cardiovascular and peripheral
nervous system can be damaged as
well. alcohol-induced liver damage
has been studied extensively. alcohol
promotes the accumulation of fat in the
liver followed by inflammation, fibrosis,
cirrhosis, portal hypertension and finally
liver cancer. portal hypertension is a
life-threatening complication as these
patients are at risk for bleeding from
esophagus varices, renal failure and
hepatic coma.
the treatment of alcohol abuse in patients
who already have one or more affected
organs very much depends on behavi-
oural aspects and this needs a holistic
approach. whether a patient is addicted
or not is a key question that needs to be
answered first. patients with alcohol abuse
are often masters in hiding their addictive
behaviour. however, many patients with
alcohol-induced organ damage are not ad-
dicted but are heavy social drinkers. when
these patients are motivated to stop drin-
king it is surprising to see how much the
liver can regenerate and resume function.
unfortunately this does not apply to pan-
creas and nervous system. here damage
is often irreversible but stop drinking can
still reduce or halt progression.
treatment of alcohol abuse and alcohol
addiction often fails because somatic
doctors lack the tools to address the
psychological aspects that underlie the
dangerous addictive behaviour that often
borders on self-destruction. key to suc-
cessful treatment is a multidisciplinary
approach but this is only successful in a
minority of patients. therefore there is lots
of room for improvement and we hope
that this symposium will help to analyse
why treatment of alcoholic patients often
fails and to define the components of the
multidisciplinary network needed treat
these patients more successfully.
international conference “prevention and
treatment of alcoholic liver diseases”
Date: 21 november 2013
Location: domstad utrecht
website: http://www.stap.nl/nl/nieuws/
congres
Peter Jansen,
amsterdam
Dutch Liver Retreat 2013
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S
Heden“Ik heb een huis in Groningen en een
‘pied-à-terre’ in Amsterdam. Ik ga
vanaf het najaar drie dagen per week in
het AMC werken met als zwaartepunt
de diagnose en behandeling van het
hepatocellulair carcinoom. Verder ga
ik één dag per week werken bij de HPB
chirurgie Maastricht maar daar alleen
aan onderzoek. Een idee om in Amster-
dam te werken aan lifestyle issues met
betrekking tot leververvetting is helaas
niet doorgegaan. Ik zal als ‘werkende’
pensionado geen endoscopische verrich-
tingen gaan doen.
VerledenDe liefde voor de wetenschap zat er
al vroeg in. Via een keuzestage op de
afdeling neuro-farmacologie kreeg ik de
mogelijkheid om in Amerika onderzoek
te doen op een ‘’Summerschool’’ in up-
state New York. Daar ben ik als medisch
student al het galonderzoek ingerold.
Na mijn coschappen heb ik nog drie
heel belangrijke jaren in New York City
gezeten.
Buitenlandervaring is volgens mij zeer
relevant. Je leert je handhaven in een
andere cultuur en je bouwt een netwerk
op. Belangrijk is dat de omgeving inspi-
rerend moet zijn. En New York was dat
in die tijd zeer zeker met meer Nobel-
prijswinnaars per vierkante kilometer
dan waar ook.
Terug in Nederland heb ik mijn interne
opleiding afgerond bij professor Majoor
in Nijmegen en vervolgens de opleiding
tot MDL-arts bij Van Tongeren. Daarna
ben ik uiteindelijk naar het AMC gegaan
op verzoek van Guido Tytgat. Ik ging
me daar, naast klinisch werk, bezighou-
den met het gal-transport. In 1989 heb
ik me geregistreerd als MDL-arts. Na
een 10-jarige periode in Groningen als
hoogleraar ben ik vanaf 2003 terug in
het AMC.
School makenHet is de taak van een opleider om
‘school’ te maken. Het heeft ook wel iets
met visie te maken. Ik zie die school als
een virtueel gebouw waarin een aantal
mensen aanwezig is. In ieder geval al
mijn AIOS’ en mijn promovendi, zowel
clinici als basalisten. Ik hoop dat ik ze
geleerd heb om de kliniek te vertalen
naar onderzoek en vice versa. Zelf ben
ik echt een leerling van Jan van Ton-
geren, de toenmalige opleider MDL in
Nijmegen. Hij was de meest bescheiden
clinicus die ik ken en een voorbeeld van
een antiautoritaire opleider. Hij heeft
me geleerd om de relativiteit van een
en ander in te zien. In Nijmegen was er
geen kadaverdiscipline. Jan gaf op een
charmante manier aan allerlei eigen-
gereide mensen de vrijheid om dingen
te doen waar ze goed in waren. Hij liet
talent bloeien. Paul Yap was hoofd van
de endoscopieafdeling en Cock Lamers,
Gerard van Berge Henegouwen, Jan
Jansen, Piet van Hees, Fokko Nagengast
en ikzelf waren de stafleden. Zelf kon
Jan eigenlijk niet goed scopiëren want
hij was kleurenblind. De combinatie
tussen kliniek en laboratorium was in
het toenmalige Nijmegen goed mogelijk
in de praktijk te brengen.
Hoogtepunten en dieptepuntenIk vind de hepatologieafdeling in het
AMC goed gelukt. Er is zowel een goede
klinische afdeling als een goede basale
afdeling en Ulrich Beuers is een ideale
opvolger. Overigens staat een levercen-
we spreken af in amsterdam, maar het had ook groningen of maastricht kunnen zijn. Op het terras kijken we uit over de amstel, die hier haar laatste bocht maakt en op haar breedst is. je kunt prachtig zien waar de rivier vandaan komt en waar ze naar toe gaat. een prima plek voor een gesprek met peter jansen, emeritus hoogleraar hepatologie uit het amc.…
Een interview met Peter Jansen
dOOr COEN PAULUSMA EN BERT BAAk
het vak hepatologie moet opnieuw worden uitgevonden
■ 28 NOVEMBER28th erasmus liver day
Locatie: jurriaanse kwartier,
congrescentrum de doelen, rotterdam
meer informatie en inschrijving:
www.erasmusmc.nl/liverday
telefoon: 010 - 703 5942
■ 28 NOVEMBER 2013 11e post aasld symposium
‘de doelen’, rotterdam
Meer informatie en aanmelding:
www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld
■ 2 DECEMBERmanagementscholing "klaar als
mdl-arts…en hoe nu verder?"
Locatie: hotel new york, rotterdam
website: www.erasmusmc.nl/mdl/ma-
nagementcursus
As we hope you all know, coming 26
& 27 september the dutch liver
retreat will take place in spier.
with more than 85 participants from all
over the country, about 30 oral selected
presentations, and the keynote lecture
given by prof dr. peter jansen (amc), all
the ingredients are there for an exciting
meeting. we look forward to meet you
again in spier!
dlr organization:
Saskia van Mil (umcu)
Sven van IJzendoorn (umcg)
Coen Paulusma (amc)
Klaas Nico Faber (umcg)
Vervolg Congresagenda.
Lees verder op pagina 6.
6 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 7
‘’het is tijd voor een brainstorm’’
trum zonder transplantatieafdeling niet
hoog aangeschreven. Er liggen zeker
kansen voor het AMC om samen met de
VU hiervoor te gaan.
Het absolute hoogtepunt voor mij was
ongetwijfeld de EASL Recognition
Award die ik op het levercongres in
2012 in Barcelona gekregen heb met een
fantastische laudatio van Michael Trau-
ner. Een dieptepunt vond ik het vertrek
uit Groningen. Het idee dat je daar was
vastgelopen. Dat was niet leuk. Gelukkig
was de terugkomst in het AMC dat wel,
het voelde als een warm nest en dat is
nog steeds het geval.
PrivéIk prijs me gelukkig dat we elk jaar
met een steeds grotere familie om de
kerstboom zitten. Ik heb nu zes klein-
kinderen van wie er een geboren is in
Hongkong en een in Sao Paulo. Het in-
ternationale waar ik zelf zeer aan hecht
heb ik kennelijk aan mijn kinderen
meegegeven. Verder kan ik erg genieten
van het beste orkest ter wereld, bij mij
in Amsterdam om de hoek. Ik houd van
zeilen en wandelen op steile bergpaad-
jes met soms alle gevolgen van dien.
Tenslotte lees ik graag, vooral Engelsta-
lige literatuur en geschiedenis. Favoriet
zijn Julian Barnes, Ian McEwan, Hilary
Mantel en voorts de fantastische ge-
schiedenisboeken van Adam Zamoyski
en de evolutieleer van Richard Dawkins.
Kortom, literatuur die je aan het denken
zet.
Visie op hepatologieDe hepatologie bevindt zich tussen
de interne geneeskunde, de MDL en,
wat de levertransplantaties en resecties
betreft, de heelkunde. De lever is het
centrale metabole orgaan in ons lichaam
en het is een orgaan met een belangrijke
potentie tot regeneratie. Het is duidelijk
dat het vak ‘hepatologie’ breder moet
zijn dan alleen de virale hepatitis, waar
de laatste jaren wel erg veel nadruk op
is geweest. De lever speelt bijvoorbeeld
een belangrijke rol bij atherosclerose,
dementie en diabetes mellitus. Als je
fibrose en ontsteking wil bestuderen
moet je je niet alleen op de lever richten,
in longen, nieren en darmen spelen zich
soortgelijke processen af en het zou veel
beter zijn om deze processen multidis-
ciplinair te benaderen. Eigenlijk worden
we erg gehinderd door de scheidslijnen
die er rond het vak getrokken zijn. De
wetenschap kent geen grenzen. Het
idee dat de hepatologie bij de MDL zou
moeten horen klopt misschien voor
de beroepsuitoefening maar voor de
wetenschap is het een idioot idee dat de
hepatologie ergens bij zou horen. Het
vak zal opnieuw uitgevonden moeten
worden. Het is te breed om in één hokje
te gaan zitten.
ToekomstEr zijn in de nabije toekomst nog vele
kansen en mogelijkheden. Het is nooit
te laat. Mijn inspiratie is Irwin Arias
en Jim Boyer, beide al lang gepensio-
neerd maar beide nog steeds in staat
tot origineel onderzoek. Lees bijvoor-
beeld het artikel van Boyer’s groep over
de correlatie tussen biliaire atresie en
het verdwijnen van de galwegen bij
de lamprey in het juni nummer van
Hepatology. Dit verhaal is een school-
voorbeeld van vijfsterren toponderzoek.
Het is een grote fout in Nederland om
te denken dat iemand boven de 60 “on
the way out’’ is. Ik heb het gevoel dat
ik sommige zaken nu pas goed begrijp.
Ik heb nog veel plezier in de dingen die
ik ga ondernemen in Amsterdam en
Maastricht.
BoodschapIk maak me soms zorgen over de ba-
sale wetenschap. De clinicus die basaal
geïnteresseerd is vindt op dit moment
geen goede voedingsbodem om die
interesse verder uit te werken. Kijk eens
naar Duitsland. Daar is momenteel de
vermenging van laboratorium onder-
in deze aflevering van ‘hoe gaat het eigenlijk met…’ is patrick rensen aan het woord. patrick heeft op 3 mei zijn oratie ‘vet kleurrijk’
uitgesproken. zijn onderzoek richt zich op de rol van het vet- en suikermetabolisme in diabetes en atherosclerose.
LEVE
R
BA
SALI
ST
patrick rensen
HOE GAAT HET EIGENLIJk MET...?
specifieke locaties in het lichaam sturen
via eiwitten die specifiek door recepto-
ren op celtypen en organen werd her-
kend. Zo worden vetten uit het voedsel
door de darm verpakt in chylomicro-
nen. Deze bereiken via de lymfe het
bloed, alwaar ze triglyceriden-afgeleide
vetzuren specifiek afgeven aan organen
die deze gebruiken voor leveren van
energie (hart- en skeletspier), opslag
(wit vetweefsel) of warmteproductie
(bruin vetweefsel). Gedeeltelijk leeg
getankt worden de ontstane chylomi-
cron remnants vervolgens via ApoE
herkend door specifieke receptoren op
hepatocyten.
Het feit dat deze deeltjes specifiek
door hepatocyten worden opgenomen
inspireerde Theo destijds tot de toepas-
zoek en klinisch werk beter geregeld.
Niet voor niets dat daar nu heel goede
academisch geschoolde dokters vandaan
komen.
Voor het vakgebied van de MDL is het
belangrijk dat het zich breed blijft op-
stellen en zich niet verliest in monocul-
tures zoals colongcarcinoom screening.
Op zich belangrijk maar laat het geen
waterhoofd worden.
Het is tijd voor een brainstorm, we zul-
len het vak opnieuw moeten uitvinden.
Laten we afstand nemen van de waan
van de dag en niet achteloos achter onze
neus aanlopen.”
Het is donker geworden. We lopen langs
de Amstel en kijken stroomafwaarts.
Het einde is niet zichtbaar, maar in de
verte branden overal lichtjes.
Vervolg van pagina 5.
Curriculum Vitae:
naam: peter jansen
1946 geboren te ‘s-hertogenbosch
1964 eindexamen hBs-B st. janslyceum te ‘s-hertogenbosch
1964 - 1970 medische studie k.u. te nijmegen
1971 - 1973 Farmacologie k.u. te nijmegen.
1973 - 1976 hepatologie, albert einstein college of medicine, new york
1977 artsexamen ku nijmegen
1977 - 1982 Opleiding tot internist; academisch ziekenhuis te nijmegen.
1982 - 1984 Opleiding tot mdl-arts; academisch ziekenhuis te nijmegen.
1984 - 1986 universitair docent/hoofddocent afdeling gastro-enterologie
acadmisch ziekenhuis te nijmegen
1986 - 1993 universitair hoofddocent gastro-enterologie amc te amsterdam.
1993 - 2003 gewoon hoogleraar gastro-enterologie en hoofd afdeling mdl van umc
te groningen.
2003 - 2012 hoogleraar hepatologie amc te amsterdam
Lees verder op pagina 9.
sing van deze deeltjes voor de specifieke
sturing van antivirale geneesmiddelen
voor de behandeling van leverinfecties.
Tijdens mijn promotieonderzoek heb
ik lipoproteïnen in de reageerbuis nage-
maakt, door de diverse vetcomponenten
bijeen te brengen en te onderwerpen
aan ultrasone trillingen. Hierdoor
ontstonden microscopisch kleine
eiwitvrije vetbolletjes, die zich precies
gedroegen als lipoproteïnen. We waren
in staat om geneesmiddelen te verpak-
ken in de kern van deze vetbolletjes,
en de deeltjes vervolgens als Trojaanse
minipaardjes specifiek te laten opnemen
door hepatocyten (chylomicron-achtige
deeltjes) en tumorcellen (LDL-achtige
deeltjes), waarna de geneesmiddelen
Mijn fascinatie voor de lever
ontstond rond 1990. Profes-
sor Theo van Berkel legde
uit dat vetten niet oplosbaar zijn in
bloed en daarom verpakt worden in
lipoproteïnen. Die kunnen vetten naar
peter jansen in de avondzon
9
vrij konden komen. Naïef bood ik mijn
eerste manuscript ter publicatie aan bij
Nature, met de suggestie één van de
figuren op de voorkant te zetten. Met
referentencommentaren werd het artikel
doorgestuurd naar dochter Nature
Medicine, waar het geaccepteerd werd
en het figuur de cover sierde.1
Met deze synthetisch verkregen deeltjes
hadden we ook uniek gereedschap in
handen om de stofwisseling van li-
poproteïnen verder in kaart te brengen.
Door ze te merken met radioactief
gemerkt cholesterol en triglyceride, kon
de bijdrage van de diverse organen bij
de opname van deze vetten nauwkeurig
worden bepaald. Nadat ik in 2001 de
overstap had gemaakt naar de onder-
zoeksgroep van professor Louis Havekes
bij TNO-Preventie en Gezondheid in
Leiden, heb ik dat principe toegepast
om de invloed van een scala aan facto-
ren op het vettransport in het bloed te
bestuderen. Samen met dr. (nu prof.)
Ko Willems van Dijk maakte ik gebruik
van een combinatie van genetisch
gemodificeerde muizen en recombi-
nant adenovirussen, om de rol van
diverse leverafgeleide modulatoren van
de vetstofwisseling te beschrijven. Op
deze wijze konden we bijvoorbeeld het
zojuist ontdekte ApoAV identificeren als
een activator van LPL.2
Tijdens mijn werkzaamheden bij TNO
heb ik samen met dr. Hans Princen ook
bijgedragen aan de ontwikkeling van de
APOE*3-Leiden.CETP transgene muis.
Dit bleek een uniek muismodel voor het
menselijke lipoproteïnenmetabolisme.
In tegenstelling tot de klassieke hyperli-
pidemische LDL receptor-deficiënte en
ApoE-deficiënte muizen, reageerde deze
muis op lipidenverlagende interventies,
maar ook HDL-verhogende interventies.
De opkomst van HDL als nieuwe target
in de behandeling van hart- en vaatziek-
ten bovenop lipidenverlaging, maakte
de muis zeer populair voor wetenschap-
pelijke en commerciële doeleinden. In-
middels heeft een aantal klinische trials
met HDL-verhogende middelen zoals
CETP remmers gefaald. Ons muismodel
bleek van grote waarde om de reden van
dat falen mechanistisch te onderzoeken.3
Recent onderzoek rond dit muismo-
del, gefinancierd door CTMM heeft
ons geleerd dat plasma CETP vrijwel
exclusief wordt gesynthetiseerd door
Kupffercellen. Dit biedt wellicht nieuwe
aangrijpingspunten voor modulatie van
het HDL metabolisme door specifiek in
te grijpen op de lever.
Nadat onze onderzoeksgroep was
overgebracht naar de afdeling Endocri-
nologie van het LUMC, werd ik zozeer
geïnspireerd door het breingericht den-
ken van het toenmalige afdelingshoofd
professor Hans Romijn, dat ik (succes-
vol) projectaanvragen indiende bij de
Hartstichting en Diabetesfonds om de
rol van de hersenen in het lipidenme-
tabolisme te ontrafelen, via autonome
aansturing van organen zoals lever en
vetweefsel. Uit studies in samenwerking
met professor Dries Kalsbeek (NIN/
AMC) blijkt dat selectieve denervatie
van de lever de lipidenhuishouding flink
beïnvloedt. Tevens hebben we aange-
Vervolg van pagina 7.
Lees verder op pagina 10.
de hersenen spelen een
belangrijke rol in het perifere
lipidenmetabolisme via auto-
nome aansturing van organen
zoals lever en vetweefsel
TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1
* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes
of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
0513
/000
1The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1
MorningDose
EveningDose
MorningDose
EveningDose
NEW
Janssen-Cilag B.V.
JAN 0751 adv_A4_NED_DEF 01 v6.indd 1 22/07/13 11:25
10 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 11
Biosketchprof. patrick rensen (pijnacker, 1969) studeerde biofarmaceutische
wetenschappen aan de universiteit leiden waar hij in 1992 cum laude
afstudeerde. in datzelfde jaar begon hij met zijn promotieonderzoek
bij de afdeling Biofarmacie van het lacdr in het lab van prof. theo
van Berkel en verdedigde zijn proefschrift in 1997 cum laude. na een
postdocpositie (nhs-dekker Fellowship) startte bij de afdeling endocri-
nologie van het lumc/tnO-preventie en gezondheid (nwO-vidi beurs)
en werd achtereenvolgens ud (2001), uhd (2005), hoofd van het
onderzoekslaboratorium (2006), en hoogleraar endocrinologie (2012),
met als leeropdracht ‘metabole aspecten van vasculaire ziekten’. hij is
established investigator van de hartstichting (2009), voorzitter van de
nederlandse lipoproteïnen club (nlc) en bestuurslid van de europese
lipoproteïnen club (elc). in 2012 ontving hij de nvvg-msd jaarprijs
van de nederlandse vereniging voor vasculaire geneeskunde en in
2013 de nvF Farmacologieprijs van de nederlandse vereniging voor
Farmacologie.
Publicaties1. rensen pcn, van dijk mcm, havenaar ec, Bijsterbosch mk, kruijt
jk, van Berkel tjc: selective liver targeting of antivirals by recom-
binant chylomicrons: a new therapeutic appro¬ach to hepatitis B.
nat med 1995;1:221-225.
2. schaap Fg*, rensen pcn*, voshol pj, vrins c, van der vliet hn,
chamuleau raFm et al. apoav reduces plasma triglycerides by
inhibiting very low density lipoprotein-triglyceride (tg) production
and stimulating lipoprotein lipase-mediated vldl-tg hydrolysis. j
Biol chem 2004;279:27941-24947.
3. de haan w, de vries-van der weij j, van der hoorn jwa, gautier
t, van der hoogt cc, westerterp m et al. torcetrapib does not
reduce atherosclerosis beyond atorvastatin and induces more pro-
inflammatory lesions than atorvastatin. circulation 2008;117:2515-
2522.
4. parlevliet et, wang y, geerling jj, schröder-van der elst jp, picha
k, O’neil k et al. glp-1 receptor agonism inhibits vldl production
and reverses hepatic steatosis by decreasing hepatic lipogenesis in
high fat diet-fed apOe*3-leiden mice. plOs One 2012;7:e49152.
5. Boon mr, van den Berg saa, wang y, van den Bossche j, karkam-
pouna s, Bauwens m et al. Bmp7 activates brown adipose tissue
and reduces diet-induced obesity only at subthermoneutrality. plOs
One 2013; in press.
trombose van de vena portae wordt vaak gezien als complicatie van levercirrose of bij hepatobiliaire maligniteiten, maar kan ook optreden in afwezigheid van een leverziekte1. we beschrijven de casus van een patiënte met een non-cirrotische non-maligne chronische vena portae trombose (vpt) met ernstige caverneuze transformatie. de therapeutische overwegingen en dilemma’s worden besproken.
CasusEen 34-jarige patiënte met een blanco voorgeschiedenis werd
eind 2011 verwezen naar onze MDL-polikliniek. Patiënte was
in april 2010 na een ongecompliceerde zwangerschap beval-
len van een gezonde dochter middels een sectio caesarea in
verband met verdenking op foetale nood. Sinds het kraambed
klaagde zij over een algeheel onwelbevinden van de gehele
buik. Een door de huisarts aangevraagde echografie toonde
eind 2011 een trombose van de vena portae met alleen centraal
enige flow, zeer uitgebreide collateraalvorming en spleno-
megalie met een normaal aspect van de lever. Hierop werd
patiënte verwezen naar de polikliniek MDL. Op CT-abdomen
was een uitgebreide caverneuze transformatie zichtbaar met
collateraalvorming ter plaatse van de leverhilus, langs de
toond dat activatie van GLP-1 recepto-
ren op de lever de hepatische lipogenese
en VLDL productie sterk remt, leidend
tot een gunstiger lipidenprofiel. Verder
lieten we zien dat activatie van de cen-
trale GLP-1 receptor tevens de activiteit
van bruin vet stimuleert.4
In 2009 is ontdekt dat bruin vet
aanwezig en actief is in volwassenen
en een belangrijke rol speelt in het
energieverbruik, onder meer door onze
samenwerkingspartner dr. Wouter van
Marken Lichtenbelt (MUMC). Bruin
vet verbrandt energie in de vorm van
triglyceriden en glucose letterlijk tot
warmte. Daarom zijn momenteel in
mijn lab veel pijlen gericht op het bruin
vet als mogelijk therapeutisch aangrij-
pingspunt voor de behandeling van
steatose, obesitas, type 2 diabetes en
atherosclerose, gefinancierd door onder
andere LUMC en CVON. Mijn promo-
venda Mariëtte Boon heeft een leidende
rol in dit onderzoek. Zij toonde recent
aan dat behandeling van muizen met
BMP-7 differentiatie en activatie van
bruin vet bruin induceert. Dit heeft een
aanzienlijk toegenomen energieverbruik
tot gevolg waardoor plasma lipiden,
steatose en lichaamsgewicht afnemen.5
Ook blijkt metformine, eerste optie bij
de behandeling van type 2 diabetes,
plasma triglyceriden te verlagen en ge-
wichtsafname te induceren via activatie
van bruin vet. Meer recente speerpun-
ten zijn de rol van de biologische klok
(EFSD beurs) en het immuunsysteem
(Rembrandt beurs) in de functie van
bruin vet.
Inmiddels heeft mijn onderzoek een
sterk translationeel karakter gekregen,
met name door interne samenwerking
met professor Alberto Pereira, dr.
Nienke Biermasz en dr. Ingrid Jazet.
Zo wordt bijvoorbeeld het effect van
voedings- en farmacologische inter-
venties onderzocht op steatose, en het
effect daarvan op het plasma lipidenme-
tabolisme. Ook hebben we zojuist een
studie afgerond die heeft aangetoond
dat Hindostanen, bij wie diabetes maar
liefst zeven maal vaker voorkomt dan
bij Nederlanders en zich op vroegere
leeftijd presenteert, een lagere basale
stofwisseling hebben die samengaat met
een sterk gereduceerd bruin vetvolume.
Binnen NEO, de Nederlandse Epide-
miologie van Obesitas Studie, een Leidse
prospectieve cohortstudie die in 2008 is
gestart door gezamenlijke inspanning
van vele afdelingen binnen het LUMC,
zullen we concepten vanuit dierexperi-
menteel onderzoek valideren rondom
de centrale rol van energy expenditure
in steatose, lipidenmetabolisme en hart-
en vaatziekten.
Sinds het begin van mijn carrière staat
de lever nog altijd centraal in mijn
wetenschappelijk denken. Echter, met
respect voor de complexiteit van de
fysiologie kwam ook ik er niet onderuit
het samenspel van vele organen in ogen-
schouw te nemen bij het wetenschappe-
lijk denken over lipidenmetabolisme!
(zie figuur op pagina 9).
galblaas, curvatura minor van de maag en oesofagus. De vena
mesenterica superior en inferior waren vrij van trombusmassa;
er was geen sprake van ascites. Bij gastroscopie werden oesofa-
gusvarices graad III (volgens Paquet classificatie) en fundus-
varices (volgens Sarin classificatie GEV2) gezien, zonder bloe-
dingsstigmata. Laboratoriumonderzoek toonde zeer gering
afwijkende leverwaarden met een normale synthesefunctie.
Thrombofilie-onderzoek toonde een JAK2V617F-mutatie, een
proteïne-S deficiëntie (40%, normaalwaarde 60-140%) en een
licht verhoogde titer van antistoffen tegen cardiolipine (IgM
13 MPL, normaalwaarde <10 MPL).
Het normale trombocytengetal (267x10^9/l) in aanwezigheid
van een duidelijke splenomegalie werd geduid als relatieve
trombocytose. Aanvullende beenmerganalyse toonde een
toegenomen megakaryopoïese en erythropoïese met normale
myelopoïese, hetgeen past bij essentiële trombocytose.
BesprekingVPT wordt gedefinieerd als een occlusie van de extrahepati-
sche vena portae. De exacte incidentie van extrahepatische
VPT in afwezigheid van levercirrose of maligniteit is onbe-
kend. De etiologie van non-cirrotische non-maligne VPT
is heterogeen en zowel lokale als systemische risicofactoren
kunnen betrokken zijn2. Veruit de belangrijkste systemische
Vervolg van pagina 9.
casus
LEVE
R
CA
SUS
een patiënte met een bloedstollende hobby
Lees verder op pagina 12.
caverneuze transformatie
en uitgebreide collate-
ralen ten gevolge van een
v.portaethrombose
12 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 13
risicofactoren zijn myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)
en (erfelijke) protrombotische aandoeningen2,3. Gezien de
multifactoriële etiologie is volledige hematologische evaluatie,
inclusief screening op JAK2V617F-mutatie, bij patiënten met
VPT geïndiceerd4.
VPT kan worden ingedeeld in recent of chronisch, afhankelijk
van klinische presentatie en radiologische kenmerken. Chroni-
sche VPT kan leiden tot de vorming van een portaal caver-
noom, een netwerk van veneuze collateralen om de obstructie
heen. De diagnose kan met behulp van echo duplex, CT of
MRI vaak eenvoudig worden aangetoond.
De morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met non-cirroti-
sche non-maligne VPT lijkt voornamelijk te worden bepaald
door de aanwezigheid van MPN en in mindere mate door
complicaties van portale hypertensie4,5. Behandeling van
VPT met orale anticoagulantia is controversieel vanwege de
onduidelijke effectiviteit en het risico op ernstige bloedingen,
bij gelijktijdig aanwezige varices. Gerandomiseerde studies
ontbreken en huidige richtlijnen zijn voornamelijk geba-
seerd op de opinie van experts. In geval van symptomatische
recente VPT wordt behandeling anticoagulantia gedurende
ten minste drie maanden geadviseerd6. Er is tot op heden
echter geen consensus over de indicatie tot behandeling met
orale anticoagulantia bij patiënten met een chronische VPT.
Levenslange behandeling met orale anticoagulantia wordt ech-
ter wel aangeraden indien er sprake is van een onderliggende
MPN of protrombotische aandoening vanwege het verhoogde
risico op uitbreiding van VPT richting de mesenteriaalvaten of
optreden van nieuwe trombose elders 5,6,7. Onze patiënte werd
ingesteld op coumarinederivaten, ondanks het (ingecalcu-
leerde) bloedingsrisico.
De meest beruchte complicatie van VPT is het ontstaan van
bloedingen uit oesofagus- of maagvarices. Risicofactoren zijn
de grootte/aspect van de varices, een initiële presentatie met
gastro-intestinale bloeding, uitgebreidheid van de trombose
ten tijde van diagnose en de aanwezigheid van ascites2,9.
Endoscopische therapie is de voorkeursbehandeling voor
acute varicesbloedingen. Indien deze behandeling faalt, kan
een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt
(TIPS) of portosystemische shuntoperatie overwogen worden,
evenwel zijn deze procedures soms moeilijk of niet uitvoer-
baar bij een uitgebreide trombose1,5. Ook kan een meso-Rex
bypass (vena mesenterica superior op intrahepatische vena
portae links) uitkomst bieden, doch is het succespercentage
zeer wisselend en zijn er veel complicaties. Over profylaxe
voor varicesbloedingen bij patiënten met non-cirrotische VPT
zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar. Enkele studies
suggereren dat zowel bèta-blokkers als endoscopische behan-
deling effectief kunnen zijn voor zowel primaire als secundaire
bloedingsprofylaxe5,6.
Bij onze patiënte was endoscopische behandeling van de
oesofagusvarices geen optie in verband met de aanwezige
fundusvarices. Daar zij nimmer een bloeding heeft gehad werd
patiënte op een bèta-blokker ingesteld. Momenteel gaat het
relatief goed met haar. Zij heeft geen buikpijnepisodes meer
gehad. Patiënte heeft het meest last van de bèta-blokker die
haar dwong rustiger aan te doen op haar werk en ze heeft haar
grote hobby, kickboksen, moeten staken.
Drs. J. Wonders, AIOS MDL1
Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts2
Dr. R.W.M. van der Hulst, MDL-arts1
Harry Janssen en zijn collega’s publiceren in mei
2013 een fase 2-onderzoek naar een opmerkelijke
nieuwe behandeling voor hepatitis C. Ze beschrij-
ven de effectiviteit van een nieuwe micro-RNA-remmer,
Miravirsen. Micro-RNA bestaat uit kleine moleculen die op
verschillende manieren de activiteit van genen kunnen beïn-
vloeden. Zo kunnen ze heel specifiek de functie van een enkel
gen stilleggen en daarmee essentiële functies zoals de replica-
tie van een cel remmen. Het nieuwe medicijn Miravirsen is
gericht tegen MiR-122, een leverspecifiek micro-RNA dat be-
langrijk is voor de stabiliteit en replicatie van het hepatitis C-
virus (HCV). MiR-122 bindt aan het HCV-genoom en maakt
de replicatieve machinerie van HCV stabieler. Miravirsen is
een klein molecuul dat MiR-122 remt, waardoor de replicatie
van HCV afneemt.
Harry Janssen (Erasmus MC), Henk Reesink (AMC) en Ad
van der Meer (Erasmus MC) hebben een gerandomiseerd,
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek verricht naar
de veiligheid en effectiviteit van Miravirsen bij niet eerder
behandelde patiënten met chronische HCV-genotype 1-infec-
tie. Na vijf injecties met Miravirsen binnen een maand was er
een sterke, dosisafhankelijke, daling van het virusaantal.
Janssen concludeert dat Miravirsen een nieuwe aan-
winst is in de strijd tegen HCV. Daarnaast opent deze
bevinding de weg voor de ontwikkeling van andere
therapieën met micro-RNA als aangrijpingspunt.
In een editorial dat verscheen in het juni nummer
van hetzelfde tijdschrift houdt Joost P.H.
Drenth (UMCN) twee artikelen
over de ontwikkeling van sofos-
buvir als nieuwe HCV-behande-
ling tegen het licht. Sofosbuvir
is een oraal nucleotide dat
het HCV-polymerase remt
en werkzaam is tegen alle
HCV genotypen. Mo-
menteel worden patiënten
met HCV behandeld met
gepegyleerd interferon en ribavirine. Interferon heeft veel bij-
werkingen zoals koorts, griepachtige verschijnselen, depressie
en agressiviteit. Hierdoor kan een deel van de HCV-patiënten
niet voor hun infectie behandeld worden, terwijl dit wel hard
nodig is. In een reeks van vier onderzoeken is de werkzaam-
heid van de combinatie sofosbuvir en ribavirine bij HCV-
genotype 2 en 3 onderzocht. Sofosbuvir blijkt erg effectief bij
patiënten met genotype 2; meer dan 90% van de patiënten
geneest na 12 weken behandeling. Bij genotype 3 is de ef-
fectiviteit minder en vergelijkbaar met de standaardbehande-
ling met interferon en ribavirine. Behandeling met sofosbuvir
geeft wel minder bijwerkingen dan de standaardbehandeling.
De onderzoekers geven aan dat met sofosbuvir interferonvrije
behandeling mogelijk gaat worden.
Er is inderdaad behoefte aan een interferonvrije behandeling
voor HCV, stelt Drenth in zijn editorial. En met de introductie
van sofosbuvir lijkt de weg daarnaar toe ingeslagen te zijn.
Drenth is kritisch over de opzet van de klinische onderzoeken
met sofosbuvir. Van de vier studies waren er drie gerandomi-
seerd en slechts één placebogecontroleerd. Volgens Drenth
moet goed gerandomiseerd, placebogecontroleerd onder-
zoek met goed gedefinieerde eindpunten dan ook een
voorwaarde zijn voor de introductie van het nieuwe
middel.
Joost P.H. Drenth
Referentiesjanssen hl, reesink hw, lawitz ej, zeuzem s,
rodriguez-torres m, patel k, van der meer
aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r,
king Bd, kauppinen s, levin aa, hodges
mr. treatment of hcv infection by target-
ing microrna. n engl j med. 2013 368
168-94
drenth jp. hcv treatment - no more
room for interferonologists? n engl j
med. 2013 apr 23
recent stonden in de ‘new england journal of medicine’ twee artikelen afkomstig van nederlandse leveronderzoekers. Beide artikelen beschrijven de ontdekking van een nieuwe behandelmogelijkheid voor hepatitis c. de redactie van de ‘new england’ is zeer selectief: deze publicaties illustreren dan ook dat het klinisch leveronderzoek in nederland zich op hoog niveau bevindt.
Vervolg van pagina 11.
1 Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Kennemer Gasthuis,
Haarlem2 Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, LUMC, Leiden
alert
lEVE
R
ALE
RT
nederlandse leveronderzoekers in de new england journal of medicine
Referenties1. janssen hl, wijnhoud a, haagsma eB et al. extrahepatic portal
vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. gut
2001; 49: 720-4.
2. spaander mcw, hoekstra j, hansen Be et al. anticoagulant the-
rapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis: effect
on new thrombotic events and gastrointestinal bleeding. j. throm
haemost 2013; 11: 452-9.
3. plessier a, darwish-murad s, hernandez-guerra m et al. acute
portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multi-
center follow-up study. hepatology 2010; 51: 210-8.
4. hoekstra j, Bresser el, smalberg jh et al. long-term follow-up
of patients with portal vein thrombosis and myeloproliferative
neoplasms. j. thromb haemost 2011; 9(11): 2208-14.
5. spaander vm, van Buuren hr, janssen hl. review article: the ma-
nagement of non/cirrhotic non/malignant portal vein thrombosis
and concurrent portal hypertension in adults. aliment pharmacol
ther 2007; 26 (suppl 2): 203-9.
6. de Francis r. revising consensus in portal hypertension: report of
the Baveno v consensus workshop on methodology of diagnosis
and therapy in portal hypertension. j hepatol 2010; 53: 762-8.
7. deleve ld, valla dc, garcia-tsao g. vascular disorders of the liver.
hepatology 2009; 49: 1729-64.
8. condat B, pessione F, hillaire s et al. current outcome of portal
vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy.
gastroenterology 2001; 120: 490-7.
9. Qi X, han g, Bai m et al. anticoagulation and variceal bleeding in
non-cirrhotic patients with portal vein thrombosis. intern emerg
med 2001; 6: 93-4.
14 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 15
LEVE
R
NIE
UW
S
Stan van de Graaf, academisch medisch centrum, tygat instituut
Dinsdagmiddag 21 mei, de dag na
Pinksteren, was een flink bewolkte
dag, zo eentje waarop de zon blijkbaar
haar overschot aan ATV dagen aan het
opnemen is. Druk doende met geno-
typeringen liep ik nietsvermoedend
vanuit het lab mijn kantoor in om even
mijn e-mail te controleren. Vijf e-mails
van mensen uit Utrecht, Amsterdam en
Glasgow met dezelfde inhoud: “gefe-
liciteerd met je VIDI!”. Ineens brak
de zon door, zeker toen ik wat later
de bevestiging kreeg van ZONMW.
Ondertussen is er geld toegezegd (ERC
Starting Grant) voor meer onderzoek
en de redactie van Lever stuurde me
een uitnodiging om uit te leggen wat ik
allemaal van plan ben. In dit stuk wil ik
een tipje van de sluier oplichten.
de nederlandse Organisatie voor wetenschappelijk Onderzoek (nwO) heeft in haar jaarlijkse ronde twee top-leveronderzoekers, dr. stan van der graaf (amc - tytgat instituut voor lever- en darmonderzoek) en dr. daan geerke (vu – scheikunde en Farmaceutische wetenschappen) elk een vidi-beurs van € 800.000 toegekend. vidi beurzen zijn bedoeld om veelbelovende talenten hun eigen onder zoekslijn te laten ontwikkelen en een eigen onderzoeksgroep te bouwen. nwO is de belangrijkste financier van wetenschappelijk onderzoek in nederland. dr. stan van der graaf kreeg naast een vidi-beurs ook nog een prestigieuze “starting grant” toegekend van de european research counsil (erc). van harte gefeliciteerd!
voor wie hen nog niet kent: hiernaast geven zij een korte samenvatting van hun onderzoeksproject.
De komende vijf jaar ga ik me richten
op de hormonale functie van galzou-
ten en op een nieuwe manier waarop
we deze functie kunnen gebruiken ter
bestrijding van metabole ziekten, zoals
type II diabetes.
We kennen galzouten/galzuren als
onderdelen van de gal die betrokken
zijn bij de opname van vetten en vet-
oplosbare vitaminen in de darm, maar
hun rol als hormoon is pas een paar
jaar geleden ontdekt, in het bijzon-
der door onderzoek in de groep van
Auwerx en Schoonjans in Lausanne.
In een indrukwekkende reeks artikelen
toonden zij aan dat galzouten zorgen
voor een toename van energieverbruik,
betere insulinegevoeligheid en minder
atherosclerose (in muizen).
Dit alles hing samen met activatie van
een receptor voor galzouten aan het
Voorspelling van medicijnafbraak door leverenzymen
Cytochroom P450 eiwitten zijn leve-
renzymen die een belangrijke rol spelen
bij de afbraak en detoxificatie van
medicijnen. Ze kunnen echter ook een
ongunstig effect hebben op geneesmid-
delenwerking, omdat bij omzetting de
werking vermindert en toxische afbraak-
stoffen gevormd kunnen worden. Het
is dan ook van groot belang efficiënt en
betrouwbaar te kunnen voorspellen in
welke metabolieten medicijnen worden
omgezet. Het voorspellen van producten
van P450 omzetting is echter complex,
aangezien verschillende vormen van
het enzym betrokken zijn bij medicijn-
afbraak en omdat de flexibiliteit van
deze eiwitten het moeilijk maakt goed te
voorspellen hoe een geneesmiddel eraan
bindt. Bovendien moet de chemische
reactiviteit van het medicijn op de juiste
manier meegenomen worden in de be-
rekeningen. Met de aan mij toegekende
VIDI Grant ga ik nieuwe computermo-
dellen ontwikkelen die nauwkeurig en
efficiënt voorspellen hoe medicijnen
binden aan, en worden omgezet door
Cytochroom P450 leverenzymen. Ook
ga ik methoden ontwikkelen die de
voorspellende modellen algemeen toe-
pasbaar maken binnen medicijnonder-
zoek en ontwikkeling, in zowel academi-
sche als industriële settings.
oppervlak van cellen in allerlei weefsels.
Deze receptor (TGR5/GPBAR1) rea-
geert op galzouten en geeft het signaal
dat leidt tot een omzetting van inactief
naar actief thyroid hormoon, secretie
van GLP-1 in de darm en door een
demping van ontstekingsreacties door
macrofagen.
De farmaceutische industrie heeft hier
vrij massaal op ingezet met de ontwikke-
ling van synthetische liganden voor deze
galzout-receptor en er zijn nu meerdere
stoffen bekend die TGR5 activeren, met
verschillende mate van specificiteit en
‘galzout-achtigheid’. Sommige stof-
fen lijken helemaal niet op galzouten,
maar kunnen wel de receptor activeren.
Helaas blijken al deze stoffen eenzelfde
probleem te geven in muizen en (indien
getest) ook apen; deze dieren krijgen
een enorme toename van de grootte van
de galblaas. Bezorgd als men is dat dit
uiteindelijk tot andere problemen gaat
leiden (zoals verdrukken/afsluiten van
andere structuren) heeft dit de gang
naar de kliniek nogal vertraagd. Ook de
truc om dan maar stoffen te gebruiken
die TGR5 alleen in het lumen van de
darm zouden activeren, maar zelf niet
werden opgenomen, leek onverwacht
ineffectief. Vreemd, want het werd
gedacht dat dit precies de werking is van
zogenaamde ‘galzoutresins’, een soort
vezels die zo sterk galzouten binden dat
deze niet door de dunne darm worden
opgenomen en daardoor meer in de dik-
ke darm (en feces) terecht komen. Deze
‘resins’ worden gebruikt bij mensen met
gevaarlijk hoge cholesterolspiegels en
bovendien geven deze ‘resins’ een sterke
GLP-1 secretie door de dikke darm.
Eén van de onderwerpen die we gaan
onderzoeken is hoe deze galzoutresins
nu precies werken. Een hieraan verwant
onderwerp is de vraag hoe we dan toch
de gunstige effecten van galzoutsig-
nalering kunnen exploiteren, en mijn
antwoord is ‘door deze langer te laten
duren’. Galzouten worden opgenomen
uit het bloed door de lever. We gaan
kijken of het mogelijk is galzouten wat
langer in het bloed te laten zitten na een
maaltijd door de opname in de lever
te verminderen en zullen de metabole
consequenties hiervan onderzoeken.
Een ophoping van galzouten in de he-
patocyt is extreem ongezond voor deze,
ons aller favoriete, cel. Daarom gaan we
ook kijken of (verdere) remming van
opname van galzouten door de lever bij
cholestase leverschade kan verminde-
ren. Recent bleek verder dat één van de
eiwitten die het transport van galzouten
naar de lever verzorgen, de landingsplek
vormt voor het hepatitis B virus en dat
dit waarschijnlijk verklaart waarom dit
virus alleen aan de lever bindt. Kortom,
meer dan voldoende redenen om de ko-
mende vijf jaar met het perspectief van
de ‘levertransporters voor galzouten’ in
het lab door te brengen.
Daan Geerke, vu – scheikunde en Farmaceutische wetenschappen, divisie moleculaire en computationele toxicologie
prijswinnaars vidi-beurs
16 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 17
Auto-immuun hepatitis (AIH) is een relatief weinig
voorkomende ontstekingsziekte van de lever die
onbehandeld leidt tot levercirrose en leverfalen. Net
als vele andere auto-immuun aandoeningen treft AIH vooral
vrouwen. De diagnose kan worden gesteld op grond van een
combinatie van klinische verschijnselen, de aanwezigheid van
bepaalde auto-antilichamen, uitsluiten van andere lever-
ziekten en een specifiek beeld van het leverbiopt. AIH is een
aandoening die in de schaduw staat van andere leverziekten.
Internationaal vindt er relatief weinig onderzoek plaats naar
autoimmuunhepatitis en ontwikkelingen in behandelstrate-
gieën lopen dan ook achter bij die van vele andere immuun-
gemedieerde ziekten. In een aantal academische centra in
Nederland is veel klinische belangstelling voor dit ziektebeeld.
Nadat eerder al eens bescheiden pogingen waren ondernomen
om tot samenwerking te komen, werd in 2008 de landelijke
werkgroep autoimmuunhepatitis (www.autoimmuunhepati-
tis.nl) opgericht.
Dit werd geformaliseerd met een bestuur met Joost Drenth
als voorzitter en Gerd Bouma als secretaris. De NVH en FALK
zijn bereid geweest dit initiatief te ondersteunen, waardoor
het mogelijk werd drie maal per jaar samen te komen voor een
werkdiner.
Alle academische centra zijn hierin vertegenwoordigd en
inmiddels maken ook vertegenwoordigers uit de grote perifere
centra vast deel uit van de werkgroepvergadering.
De werkgroep heeft de afgelopen jaren met veel enthousi-
asme en inzet aan een aantal projecten gewerkt. Belangrijkste
mijlpalen zijn:
1. Het genereren van een landelijke database, waarin inmid-
dels ruim 1300 patiënten zijn opgenomen. Met de gegevens
uit deze database zijn diverse klinische onderzoeksvragen
beantwoord. Dit heeft inmiddels geresulteerd in de eerste
publicaties; een aantal studies is in afrondende fase.
2. Het aanleggen van een DNA bank. Dit heeft geleid tot een
genome wide association study (GWAS). Deze is inmiddels
uitgevoerd en wordt momenteel geanalyseerd.
3. Het aangaan van internationale samenwerkingsverbanden
met ondermeer groepen uit Duitsland, Zweden en de Ver-
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
werkgroep auto-immuun hepatitis 2008-2013, een update
enigde Staten. In eerste instantie ten behoeve van de GWAS,
maar in principe ook ten behoeve van klinische trials.
4. Het genereren van funding. Er is in 2011 een MLDS subsi-
die toegekend voor de GWAS (€ 120.000). Tevens is vanuit
diverse farmaceutische bedrijven inmiddels een bedrag van
ruim € 200.000 toegekend voor diverse studies.
5. Het, in werkgroepverband, opzetten van klinische trials. Een
aantal bescheiden initiatieven loopt reeds, het is de ver-
wachting dat er het komende jaar meer zullen gaan lopen.
6. Het ondersteunen van arts-onderzoekers. Er zijn inmiddels
drie promovendi die zullen promoveren op dit onderwerp.
Al met al zijn wij van mening dat de werkgroep na een be-
scheiden start thans stevig aan de weg timmert. Met posters
en oral presentations op de grote internationale congressen
alsmede de eerste publicatie in Journal of Hepatology, laat de
werkgroep zien dat het Nederlandse AIH ook internationaal
opgemerkt wordt. Het is de ambitie van de werkgroep verder
te groeien en internationaal een vooraanstaande positie in te
nemen. De steun van de NVH om de werkgroep bijeenkom-
sten mogelijk te maken heeft enorm bijgedragen aan de cohe-
sie en slagvaardigheid van de werkgroep. Zonder deze steun
waren wij nooit gekomen tot waar wij nu zijn. We zijn de
NVH hiervoor zeer erkentelijk en hopen ook in de toekomst te
mogen blijven rekenen op deze steun.
Namens de gehele werkgroep Auto-immuun hepatitis,
Joost Drenth
Publicaties:1. n van gerven, B verwer, B van hoek, mj coenraad, kj van erpe-
cum, uhw Beuers, hr van Buuren, ra de man, jph drenth, jw
den Ouden, rc verdonk, gh koek, jt Brouwer, mmj guichelaar, cj
mulder, cn van nieuwkerk and g. Bouma. On behalf of the dutch
aih working group. relapse is almost universal after withdrawal
of immunosuppressive medication in patients with autoimmune
hepatitis in remission. j hepatol 2012
2. ma pronk, i molendijk, mj coenraad, hr van Buuren, ra de man,
kj van erpecum, mmh lamers, jph drenth, ap van den Berg, uh
Beuers, j den Ouden, g koek, cmj van nieuwkerk, g Bouma, hjt
Brouwer, B van hoek. mycophenolate mofetil with corticosteroids
is a good second line treatment for autoimmune hepatitis and over-
lap syndrome, except for autoimmune hepatitis patients who fail to
achieve or maintain remission on azathioprine with corticosteroids.
al pharm therap 2011; 30:1085-90
3. lamers mm, van Oijen mg, pronk m, drenth jp. treatment options
for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized
controlled trials. j hepatol. 2010;53:191-8.
met de steun van de nvh is een aantal mdl-artsen in 2008 gestart met een landelijk initiatief rondom auto-immuun hepatitis (aih). dit initiatief is nu uitgegroeid tot een groot netwerk van academische en perifeer aih geïnteresseerden, en heeft geleid tot succesvolle samenwerking op het gebied van het genereren van een landelijke database en een dna bank waarmee nu onderzoek wordt verricht naar de genetische oorzaken van aih. Onderstaand volgt een verslag van de werkzaamheden van de aih werkgroep van de afgelopen vijf jaar.
Van 18 tot en met 22 mei werd het american transplant
congress (atc) gehouden in seattle. de atc 2013 was
de 13e “joint annual meeting” van the American Society of
Transplant Surgeons en the American Society of Transplanta-
tion. de deelnemers met diverse achtergronden kwamen hier
vijf dagen bij elkaar om zowel de klinische als basale aspec-
ten en nieuwste ontwikkelingen van orgaan en weefsel trans-
plantatie te bespreken. vanuit rotterdam bezochten voorna-
melijk clinici en onderzoekers uit het niertransplantatieveld de
atc. aan mij de eer om als enige van het levertransplantatie
team rotterdam te vertegenwoordigen en een voordracht te
houden. voor de reis naar seattle kreeg ik een reisbeurs van
de nvh. mijn presentatie betrof een gezamenlijke studie van
de afdelingen hepatologie in praag en rotterdam. in deze
studie hebben wij een sterke associatie gevonden tussen een
polymorfisme in de tnF-alfa promotor en het vóórkomen van
infecties in patiënten met eindstadium leverziekte die op de
wachtlijst staan voor levertransplantatie. de klinische rele-
vantie van deze associatie is dat patiënten in de risicogroep
wellicht meer gebaat zijn bij het geven van profylactisch
antibiotica, bijvoorbeeld voor het voorkómen van spontane
Bacteriële peritonitis.
naast mijn eigen voordracht heb ik natuurlijk vele andere voor-
drachten bijgewoond. veel sessies betroffen de rol van ‘donor
specific alloantibodies’ (dsa) in afstoting na transplantatie. in
niertransplantatie lijkt een belangrijke rol voor dsa weggelegd,
maar voor lever is dit onbekender terrein. een relatie met acute
afstoting wordt in de meeste studies niet gevonden; het risico op
chronische afstoting lijkt daarentegen wel verhoogd bij patiënten
met dsa. Ook een groot aantal sessies over tolerantie – hoewel
vaak slecht gedefinieerd – was interessant. duidelijke immunolo-
gische markers hiervoor ontbreken, maar interessante gegevens
van sanchez-Fueyo (voorheen Barcelona, nu londen) laten een
relatie tussen ijzermetabolisme en tolerantie na levertransplan-
tatie zien. voor mij en hopelijk vele anderen was dit congres
inspirerend om met nieuwe bagage huiswaarts te keren!
Drs. E.L.D. de Mare-Bredemeijer
arts-onderzoeker, erasmus mc, rotterdam
LEVE
R
NIE
UW
S
Verslag American Transplant Congress 2013
19
lEVE
R
UIT
DE
OU
DE
DO
OS
De operatie was een groot
succes en de patiënt kon
enkele weken later in goede
conditie worden ontslagen. Hij voelde
zich als herboren. Het transplantaat
functioneerde aanvankelijk goed
ondanks re-infectie van het HBV. Een
jaar na de transplantatie toonde het
leverbiopt van de getransplanteerde
lever een sterk verstoorde architec-
tuur door periportale fibrose met
ernstige hepatitis, met in vrijwel alle
hepatocyten intra-cytoplasmatisch en
celmembraan gebonden HBsAg. Twee
jaar en drie dagen na de transplantatie
overleed de patiënt aan de gevolgen
van een gemetastaseerd hepatocellulair
carcinoom, dat was ontstaan in de eigen
lever. Bij obductie werd vastgesteld dat
de getransplanteerde lever doorwoekerd
was met het hepatocellulair carcinoom.
Het klinisch beloop bij deze patiënt
maakte twee dingen duidelijk. Zonder
adequate preventie van de re-infectie
door HBV van de getransplanteerde
lever is een langdurig overleven van het
transplantaat niet mogelijk. Daarnaast
vormde het niet verwijderen van de
cirrotische eigen lever een groot risico
voor het ontstaan van hepatocellulair
carcinoom. Het verwijderen van de
zieke lever en het transplanteren op
dezelfde plaats van een donorlever zou
een deel van de oplossing kunnen zijn,
maar de terugkeer van HBV bleef een
groot obstakel. De oplossing kwam uit
het buitenland.
In 1989 reden op uitnodiging van het
Duitse bedrijf Biotest Pharma GmbH,
Els Haagsma (“Groningse hepatoloog
in ruste”) en ondergetekende vanuit
Hoogeveen (we ontmoetten elkaar daar)
met de auto naar Hannover om te pra-
ten met Rainer Müller over het gebruik
van immuunglobulines om re-infectie
te voorkomen. Hij liet ons de statussen
zien van tien patiënten die behandeld
waren met specifiek tegen Hepatis
B virus gerichte immunoglobulines
(HBIG). De meeste patiënten bleven
negatief na de levertransplantatie. Het
leek een wonder en een fantastische,
maar ook kostbare oplossing voor
patiënten met HBV. Terug in Rotter-
dam werd besloten om de patiënten op
van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie
hepatitis B en levertransplantatie:
de eerste levertransplantatie in rotterdam was op 24 oktober 1986 en was bijzonder. het betrof een 36-jarige man met eindstadium levercirrose door een chronische hepatitis B virus (hBv) infectie. de patiënt was afgewezen door het groningse levertransplantatie centrum vanwege de infectie met hBv. rotterdam had het jaar daarvoor toestemming gekregen voor het uitvoeren van enkele auxiliaire levertransplantaties na jaren van experimenteel onderzoek.
hepatatis B virus het dijkzigt ziekenhuis in rotterdam (jaren tachtig)
Lees verder op pagina 21.
boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
M
INFC
-103
3773
-002
0
VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS*
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3
• Manageable bijwerkingenprofi el1,2
• Flexibiliteit1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28
21
D E S TA B I E L E FA C TO R
Tijd voor de volgende stap
Pegasys• Effectiviteit1-6
• Gemak7,10
• Ervaring7
Pegasys, juist ook in triple therapie8,9
Voo
r m
eer
pro
duc
tinf
orm
atie
zie
eld
ers
in d
it b
lad
. P
EG13
040
01
2013-04-12 Pegasys advertentie A4.indd 1 16-04-13 10:57
Vervolg van pagina 19.
deze manier te beschermen tegen de
re-infectie met HBV. Op initiatief van
o.a. Solko Schalm werden enkele jaren
later de Europese ervaringen met HBIG
verzameld en geanalyseerd. Het artikel
in de New England Journal of Medicine
in 1993 met de Franse hepatoloog Di-
dier Samuel als eerste auteur, betekende
een doorbraak in levertransplantatie.
Het werd een van de meest geciteerde
artikelen op dit gebied. HBV was niet
langer een contra-indicatie.
Maar HBIG was niet altijd succesvol.
Met name patiënten met een hoge virale
load kregen een re-infectie ondanks de
HBIG. De komst van de nucleos(t)ide
analogen (lamivudine was de eerste)
loste dit op. Door patiënten voor te
behandelen met lamivudine daalde de
hoeveelheid virus in het bloed en lukte
het nu wel om na de transplantatie het
percentage re-infectie terug te brengen
tot minder dan 10%. Tegenwoordig is
de combinatie van een nucleos(t)ide
analoog (NUC) en HBIG de “gouden
standaard” bij levertransplantatie voor
HBV.
De wetenschap staat niet stil en steeds
meer publicaties verschijnen over zoge-
naamde HBIG vrije behandelprotocol-
len. De nieuwe en nauwelijks resistentie
uitlokkende NUC’s maken dit mogelijk,
maar er zijn nog te weinig lange termijn
resultaten bekend om nu al te kun-
nen zeggen dat dit de nieuwe “gouden
standaard” gaat worden. Men moet zich
wel realiseren dat HBIG meer is dan een
virus neutraliserende antistof.
Het was namelijk opgevallen dat na
een levertransplantatie patiënten met
HBV minder vaak behandeld moesten
worden voor afstoting. Een analyse van
de Rotterdamse patiënten met HBV
toonde aan dat onder HBIG significant
minder afstotingen werden gezien (van
een incidentie van 34 % naar 12 %).
HBIG werkte ook als immuunsuppressi-
vum. De onderzoeksgroep onder leiding
van Jaap Kwekkeboom, Rob de Man en
ondergetekende heeft in afgelopen tien
jaren veel klinisch en basaal onderzoek
gedaan naar het immuunmodule-
rende effect van HBIG. De intraveneus
toegediende immunoglobulines (IVIG)
remmen niet alleen T cellen, maar ook
de activatie van dendritische cellen.
Recent onderzoek maakte duidelijk dat
IVIG ook de immuun onderdrukkende
functie van regulatoire T cellen (Treg)
stimuleert.
Samenvattend, de antivirale en im-
muunmodulerende werking van HBIG
heeft enorm bijgedragen aan de uitste-
kende resultaten van levertransplantatie
bij patiënten met HBV infectie. Een
kwart eeuw na de eerste levertransplan-
tatie in Rotterdam is HBV niet langer
een probleem na levertransplantatie.
Met recht een mijlpaal in de wereld van
de hepatologie en levertransplantatie
en met een glansrol voor Nederlandse
hepatologen en basale wetenschappers.
Herold Metselaar, MDL-arts
Hoogleraar Leverfalen & Levertrans-
plantatie
Afdeling MDL, Erasmus MC, Rotterdam
het dijkzigt ziekenhuis in rotterdam direct na voltooiing
22 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 23
Limited sampling model for advanced mycophenolic acid
therapeutic drug monitoring after liver transplantation
Langers P, Press RR, Inderson A, Cremers SCLM, den Hartigh J,
Baranski AG, van Hoek B. Therapeutic Drug Monitoring 2013;
in press
A Bayesian limited sampling model (LSM) for monitoring
mycophenolate mofetil (MMF) after orthotopic liver trans-
plantation (OLT) was developed: A relationship between
MMF-dose and area under the curve (AUC) of mycophenolic
acid (MPA) was found and a 8-fold apparent clearance range
of MPA was observed at same dose level. Significant relation-
ships of albumin concentration and creatinine clearance with
MPA-plasma clearance were identified. A model with limited
sampling at 0, 0.5, 1, 2 and 3h after drug administration
showed very good correlation with trapezoidal-AUC0-12h
with acceptable bias and precision (r²=0.92, MPE 1, MAPE 13,
p<0.05), allowing accurate assessment of systemic exposure.
Nucleoside plus nucleotide analogues and cessation of
hepatitis B immunoglobulin after liver transplantation in
chronic hepatitis B is safe and effective
D.J.W. Wesdorp*, M. Knoester*, A.E. Braat, M.J. Coenraad,
A.C.T.M. Vossen, E.C.J. Claas, B. van Hoek. (* Both authors
contributed equally ). J Clin Virol 2013, in press
In 17 consecutive patients after orthotopic liver transplan-
tation (OLT) in chronic hepatitis B (HBV), 15/17 HBsAg
negative, 16/17 HBV-DNA negative, we prospectively evalua-
ted safety and efficacy of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC)
after cessation of (> 6 months) hepatitis B immunoglobulin
(HBIG). After mean follow-up of 2 years 16/17 patients were
alive. All 16 with undetectable HBV-DNA remained negative.
In 1/15 HBsAg negative patients HBsAg became positive,
HBV-DNA negative, liverenzymes normal. No major side
effects or drug discontinuations occurred. Combined prop-
hylaxis with TDF/FTC and cessation of immunoglobulin after
liver transplantation in chronic hepatitis B saves €16262/year
over standard-of-care and is safe and effective.
Embolization of large spontaneous portosystemic shunts for
refractory hepatic encephalopathy: A multicenter survey on
safety and efficacy.
Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, Perez M, Ameloot K,
Soriano G, Villalba J, Garcia-Pagan JC, Barrufet M, Jalan R,
Brookes J, Thalassinos E, Burroughs AK, Cordoba J, Nevens F.
Hepatology. 2013; 57(6):2448-57
Hepatische encephalopathie wordt veroorzaakt door lever-
insufficiëntie in combinatie met portosystemische shunting.
Patiënten hebben meestal een hoge MELD score ten gevolge
van hun leverinsufficiëntie en zijn bijgevolg goede kandidaten
voor levertransplantatie. Er bestaat evenwel ook een subgroep
van patiënten met cirrose die ondanks nog een goede lever-
synthese capaciteit toch ernstige problemen kunnen hebben
van hepatische encephalopathie. Deze patiënten hebben grote
spontane portosystemische shunts. In een retrospectieve
Europese multicenter studie werd de veiligheid en efficiëntie
nagekeken van de embolisatie van deze grote shunts. Hieruit
bleek een belangrijke rol van grote spontane portosystemische
shunts in de pathologie van refractaire hepatische encephalo-
pathie.
Epidemiology and management of chronic hepatitis E
infection in solid organ transplantation: a comprehensive
literature review
Zhou X, de Man RA, de Knegt RJ, Metselaar HJ, Peppelenbosch
MP, Pan Q. Rev Med Virol. 2013 Jul 1. doi: 10.1002/rmv.1751.
PMID: 23813631
Although hepatitis E virus (HEV) infection often causes an
acute and self-limiting infection, it however bears a high risk
of developing chronic hepatitis in immunocompromised
patients. Organ transplant recipients who receive immuno-
suppressive medication to prevent rejection are thought to be
the main population at risk for chronic hepatitis E. This article
reviewed the prevalence, infection course, and management of
HEV infection after solid organ transplantation by performing
a comprehensive literature review. In addition, an in-depth
emphasis of this clinical issue and a discussion of future deve-
lopment are also presented.
Tumor promotion through the mesenchymal stem cell
compartment in human hepatocellular carcinoma
Hernanda PY, Pedroza-Gonzalez A, van der Laan LJ, Bröker
ME, Hoogduijn MJ, Ijzermans JN, Bruno MJ, Janssen HL,
Peppelenbosch MP, Pan Q. Carcinogenesis. 2013 Jul 2. PMID:
23740837
Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are known to play
important roles in tumor biology. This study investigated
the presence and function of MSCs in human hepatocellular
carcinoma (HCC). A significant enrichment of MSCs were
observed in patient HCC tumors. MSCs cultured from patient
tumors can promote colony formation of HCC cells in vitro
and tumor growth in xenograft mouse model. Thus, target-
ing tumor MSCs may represent a new avenue for therapeutic
intervention in HCC.
MMP-2 is a disease modifying gene in Primary Sclerosing
Cholangitis
Kerem Sebib Korkmaz, Bert-Jan F. de Rooij, Bart van Hoek,
Marcel Janse, Minneke J. Coenraad, Johan J. van der Reijden,
Rinse K. Weersma, Robert J. Porte, Philip W. Voorneveld, Andr-
zej G. Baranski and Hein W. Verspaget. Liver International. Ac-
cepted manuscript online: 4 JUN 2013. DOI: 10.1111/liv.12237
PSC frequently necessitates to orthotopic liver transplantation
(OLT). Matrix metalloproteinases (MMPs) are associated with
fibrotic diseases due to involvement in tissue remodeling. The
contribution of MMP-2 and -9 gene promoter polymorphisms
to disease severity was assessed. Twenty-year cumulative inci-
van eigen bodemLE
VER
V
AN
EIG
EN B
OD
EM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
nvh leden zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-
lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.
indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!
de recent toegekende vidi grants worden uitvoerig belicht in de nieuwsrubriek van deze uitgave.
sven van ijzendoorn
Established and new-generation antithrombotic drugs in
patients with cirrhosis - Possibilities and caveats
Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. J Hepatol.
2013;59(2):358-66
Patiënten met cirrose kunnen naast bloedingsproblemen ook
trombotische complicaties ervaren waaronder veneuze en
arteriële trombose en vena porta trombose. Ook suggereert
een recente studie dat behandeling met laag-moleculair ge-
wicht heparine niet alleen een vena porta trombose voorkomt,
maar ook progressie van ziekte remt. De noodzaak en het
nut van behandeling of preventie van tromboses in patiënten
met cirrose is lange tijd niet onderkend. Door de uitgebreide
veranderingen in het hemostatisch systeem van patiënten met
cirrose is dosering en monitoring van antistollingstherapie
lastig. In dit review beschrijven we voor- en nadelen van de
verschillende middelen die momenteel op de markt zijn.
An unbalance between von Willebrand factor and
ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for
hemostasis and clinical outcome
Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT,
Lisman T. Hepatology. 2013, in press. doi: 10.1002/hep.26372.
[Epub ahead of print]
Patiënten met acuut leverfalen hebben een sterk verstoord
hemostatisch system. In dit artikel laten we zien dat plasma
spiegels van het eiwit ‘von Willebrand factor’ (VWF; een es-
sentieel eiwit in de hechting van bloedplaatjes aan de bescha-
digde vaatwand) sterk verhoogd zijn al op de dag van opname
in een tertiair centrum. Het eiwit ADAMTS13 (de belangrijk-
ste regulator van de activiteit van het von Willebrand factor
molecuul) is juist sterk verlaagd in deze patiënten. Deze VWF/
ADAMTS13 dysbalans heeft consequenties voor bloedplaat-
jesfunctie in deze patiënten. Bovendien zijn de ADAMTS13
spiegels gerelateerd aan klinische outcome, wat te wijten zou
kunnen zijn aan vorming van intrahepatische bloedplaatjes
aggregaten.
TAFI deficiency promotes liver damage in murine models of
liver failure through defective down-regulation of hepatic
inflammation
Hugenholtz GC, Meijers JC, Adelmeijer J, Porte RJ, Lisman T.
Thromb Haemost. 2013;109:948-55.
Activatie van het bloedstollingssysteem draagt bij aan pro-
gressie van leverfalen. Hier bestudeerden we de rol van een
regulator van afbraak van bloedstolsels in muismodellen van
chronisch en acuut leverfalen. Muizen deficiënt in het eiwit
TAFI lossen sneller bloedstolsels op dan wild-type muizen. In
tegenstelling tot onze hypothese vertoonden TAFI deficiënte
muizen een snellere progressie van chronisch en acuut lever-
falen. We konden aantonen dat dit niet gerelateerd was aan
de rol van TAFI in de bloedstolling, maar te wijten was aan de
anti-inflammatoire eigenschappen van dit eiwit.
Decreased tissue factor pathway inhibitor (TFPI)-dependent
anticoagulant capacity in patients with cirrhosis who have
decreased protein S but normal TFPI plasma levels
Potze W, Arshad F, Adelmeijer J, Blokzijl H, van den Berg AP,
Meijers JC, Porte RJ, Lisman T. Br J Haematol. 2013, in press.
doi: 10.1111/bjh.12462. [Epub ahead of print]
De meeste eiwitten betrokken bij de bloedstelping worden
gesynthetiseerd in de lever en zijn in patiënten met cirrose
in verlaagde concentratie in plasma aanwezig. De endogene
stollingsremmer TFPI wordt echter gesynthetiseerd in het
endotheel. In patiënten met normale leverfunctie, maar een
verworven defect in het eiwit proteïne S worden verlaagde
TFPI spiegels gevonden. Ondanks verlaagd proteïne S in pa-
tiënten met cirrose laten we hier zien dat deze patiënten toch
normale TFPI spiegels hebben. Echter, aangezien proteïne S
een cofactor is voor de antistollingsactiviteit van TFPI, wordt
toch een verlaagde TFPI-afhankelijke remming van de bloed-
stolling gevonden.
Lees verder op pagina 25.
25 65
-201
3-N
L
Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden
Productinformatie zie elders in dit blad
Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd
voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl
Ursofalk® 500 mg
Nieuwdence (CI) of death or OLT was 52.8% for the MMP-2 CC ge-
notype, 86.5% for the CT genotype, and reached 100% at 11.3
years for the TT genotype (p=0.030). In patients with/without
IBD CIs were similar. Multivariate analysis confirmed, along
with age at diagnosis, a gene-dose increase with the MMP-2
T-allele for PSC severity. MMP-9 genotype was not associated.
Thus, MMP-2 C to T -1306 gene promoter polymorphism in
PSC is an independent risk factor for OLT or disease-related
death.
Role of T cell immunity in hepatitis C virus infections
(Review)
Mark AA Claassen, Harry LA Janssen and André Boonstra. Cur-
rent Opinion in Virology 2013
Effectieve direct werkende antivirale middelen hebben recent
een weg gevonden naar de klinische praktijk. Hiervan zullen
echter lang niet alle patiënten profiteren, enerzijds door slech-
te toegankelijkheid in niet-westerse landen en anderzijds door
beperkte werkzaamheid bij subgroepen patiënten. Gelukkig is
onze kennis over de specifieke immuniteit tegen het hepatitis
C virus (HCV) enorm toegenomen. Dit review geeft een bon-
dig en leesbaar overzicht en bespreekt ons verbeterde inzicht
in waarom 85% van de patiënten chronisch HCV geïnfecteerd
blijft, namelijk voor een belangrijk deel doordat de functiona-
liteit van T cellen vermindert tijdens HCV infecties. Deze ken-
nis is van groot belang voor de ontwikkeling van strategieën
om HCV te klaren, bijvoorbeeld middels een T cel vaccin.
Erythropoietin administration suppresses human monocyte
function in vitro and during therapy-induced anemia in
HCV patients
Michelle Spaan, Zwier M.A. Groothuismink, Ludi Koning,
Robert Roomer, Harry L.A. Janssen, Robert J. De Knegt en André
Boonstra. Antiviral Res. 2013 Jun;98(3):469-75. Epub 2013 Apr
11.
Anemia during the course of peginterferon/ ribavirin tre-
atment for HCV patients can be treated with either dose
reductions or EPO injection. The effect of EPO on the im-
mune system is however still unclear. In vitro experiments we
show that monocytes express the EPO receptor and that EPO
stimulates anti-microbial activity by monocytes but inhibits
the frequency of monocytes expressing the pro-inflammatory
cytokines IL-6- and TNF. Moreover, in 8 HCV patients, cy-
tokine producing monocytes were decreased seven days after
administration of EPO. Our findings demonstrate an effect of
EPO on monocytes, which might alter specific bacterial im-
mune responses during treatment
Safety and efficacy of different lanreotide doses in the
treatment of polycystic liver disease: pooled analysis of
individual patient data
F. Temmerman, T.J.G. Gevers, T. A. Ho, R. Vanslembrouck, W.
Coudyzer, V. De Ruyter, J. van Pelt, B. Bammens,Y. Pirson, J. P.
Drenth & F. Nevens.
Lanreotide (LAN) 120 mg every 4 weeks reduces liver volume
in patients with polycystic livers. This study investigated the
efficacy and safety of two LAN doses. The 6-month results of
the LOCKCYST I (+ extension) and II trial were pooled. Liver
volume increased with placebo (n = 26; +36 ml), whereas both
LAN90 mg (n = 55) and LAN120 mg (n = 51) reduced liver
volume (-82 respectively -123 mL; P = 0.002). LAN90 mg had
less side-effects than LAN120 mg. Our data suggest that there
is a dose-response curve and that lowering LAN dose retains
efficacy.
Subsidies en prijzen
Grant: Rubicon Grant
Toegekend aan: Dr. Baukje Schotanus
Afdeling: Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of
Veterinary Medicine, Utrecht University
Host lab: Liver stem cells and regeneration, Prof. dr. Stuart
Forbes, Medical Research Council Centre for Regenerative
Medicine, The University of Edinburgh, Scotland
September 2013-December 2014
Titel: The contribution of hepatic progenitor cells to progres-
Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.
65-2
013-
NL
Vervolg van pagina 23.
Lees verder op pagina 27.
bijsluiter
26 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 27
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behan-deld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De be-handeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behan-deld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overge-voeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergo-novine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten steven-sjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijd-safhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmid-delen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivi-rale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 27/05/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0513
/000
1
JAN 0751 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 22/07/13 11:24
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofi lie en systemische symptomen (DRESS- syndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)
Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.
2013-07-02 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 02-07-13 17:26
proefschriften
LEVE
R
PR
OEf
SCH
RIf
T
In dit proefschrift wordt ingegaan op
de diagnostiek en behandeling van
chronische hepatitis C infectie en dan
vooral bij (voormalig) drugsgebruikers.
Verwijding van de hoofdgalweg blijkt
een veelvoorkomende toevalsbevin-
ding bij methadongebruikers in de
diagnostische work-up van chronische
hepatitis C. Hoewel doorgaans alarme-
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT DAPHNE M. HOTHO
‘‘Chronic hepatitis C: clinical and societal evaluations’
rend betreft dit bij methadongebrui-
kers (hoofdstuk 1) een onschuldige
toevalsbevinding. Hoofdstuk 2 richt
zich op de invloed van heroïnegebruik
tijdens behandeling met interferon op
de immunomodulatoire werking van
interferon. Belangrijkste uitkomst is dat
actief heroïnegebruik de hoeveelheid en
activatie van natural killercellen, welke
tijdens behandeling met interferon een
belangrijke rol spelen in de genezing,
niet lijkt te beïnvloeden. Onze derde
studie identificeert voormalig drugs-
gebruikers met een voorgeschiedenis
van depressie als meest kwetsbaar voor
het ontwikkelen van interferongeïndu-
ceerde depressie. Hoofdstuk 4 betreft de
veiligheid en antivirale werking van de
proteaseremmer PHX1766 bij chroni-
sche hepatitis C patiënten. Tot voor kort
bestond antivirale therapie uit immuno-
modulatoire middelen. Direct antivirale
middelen zijn nieuw in de behandeling
van chronische hepatitis C en het is van
groot belang dat deze middelen niet al-
leen effectiever zijn, maar ook veilig. In
het tijdperk van interferon en ribavirine
werd antivirale therapie succesvol be-
schouwd als het virus tot 6 maanden na
staken van therapie (´sustained virologic
response’ (SVR) niet meer aantoon-
ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereni-
ging mogelijk om via het secreta-
riaat recente proefschriften aan te
vragen. Aan toekomstige pro-
movendi wordt verzocht om een
exemplaar van hun proefschrift
toe te zenden aan het secretariaat
onder vermelding van corres-
pondentieadres, zodat aanvragen
doorgestuurd kunnen worden
naar de promovendus.
baar was. Het was tot op heden maar
de vraag of SVR bij gebruik van direct
antivirale middelen een even betrouw-
bare mijlpaal zou zijn. In hoofdstuk 5
laten we zien dat SVR, behaald door een
kleine groep patiënten welke behandeld
zijn met de direct antivirale protease-
remmer ‘narlaprevir’, duurzaam is. In
hoofdstuk 6 laten we zien dat een infec-
tieziekte die recentelijk veel aandacht
heeft gekregen, hepatitis E virus infectie,
ook bij chronische hepatitis C patiënten
veel voorkomt en niet gepaard gaat met
ernstiger schade aan de lever.
Promotiedatum: 21 juni 2013
erasmus universiteit rotterdam
Promotor: prof. dr. h.l.a. janssen
Co-promotor: dr. r.j. de knegt
prof. dr. j.j. van Busschbach
prof. dr. j.h. richardus
prof. dr. a. verbon
sion of fibrosis in chronic liver disease
Abstract: End-stage liver diseases require orthotopic liver
transplantation. Shortage of donor livers urges the develop-
ment of new regenerative therapies. Stem cells can contribute
to regeneration and offer promising alternatives through
endogenous manipulation or transplantation. However, in
chronic liver disease HPCs always coexist with fibrosis and fail
to regenerate the liver. The general belief is that HPC activa-
tion occurs too little and/or too late, and that fibrosis hampers
HPC-derived liver regeneration. The opposite interpretation
is that the HPCs themselves trigger fibrogenesis through
signalling out and contributing to the extracellular microenvi-
ronment. This phenomenon will be investigated in the granted
project.
VIDI Grants:
VIDI Grants zijn toegekend aan: Daan Geerke (VU) en Stan
van de Graaf (AMC). Details hierover in de nieuwsrubriek in
deze uitgave.
Vervolg van pagina 25.
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3
Toenemende HBsAg seroconversie1-3
Geen resistentie na 6 jaar1-3
Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1
Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad
right from the start
174/NL/13-01/PM/1014