Efectividad de lacirugía profiláctica, laquimioprevención y lavigilancia intensiva enmujeres portadoras demutaciones en los genesBRCA 1 y 2
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 2007
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
Effectiveness of prophylacticsurgery, chemoprevention, andintensive surveillance in womencarriers of BRCA 1/2 genemutations. Executive summary.
AETSA 2006/10
Efectividad de la cirugía profiláctica, la quimioprevención y la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 2006MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
Effectiveness of prophylacticsurgery, chemoprevention, andintensive surveillance in womencarriers of BRCA 1/2 genemutations. Executive summary
Autoras: María José Bermejo Pérez y Soledad Márquez Calderón.Dirección Técnica: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitar ias de Anda luc ía .
Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el Plan deCalidad para el Sistema Nacional de Salud, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de
Sanidad y Consumo, y la Fundación Progreso y Salud de Andalucía.
Edita: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía Avda. de la Innovación s/n. Edificio RENTA SEVILLA 41020 Sevilla España – Spain
© de la presente edición: Ministerio de Sanidad y Consumo.© de los contenidos: Consejería de Salud – JUNTA DE ANDALUCÍAISBN: 978-84-96990-00-5NIPO: 354-07-038-09Depósito Legal: SE-6891-07Imprime: Egea Impresores, Sevilla.
Este documento puede ser reproducido en todo o en parte, por cualquier medio, siempre que se cite explícitamente su procedencia.
Bermejo Pérez, María José Efectividad de la cirugía profiláctica, laquimioprevención y la vigilancia intensiva enmujeres portadoras de mutaciones en los genesBRCA 1 y 2 / María José Bermejo Pérez, SoledadMárquez Calderón.- Sevilla: Agencia deEvaluación de Tecnologías Sanitarias deAndalucía; Madrid: Ministerio de Sanidad yConsumo, 2007. 186 p.; 24 cm. 1. Proteína BRCA1 2. Genes BRCA1 3.Proteína BRCA2 4. Genes BRCA2 5. Neoplasiasde la Mama 6. Neoplasias Ováricas 7. Neoplasiasde las Trompas Uterinas 8. Quimioprevención9. Cirugía 10. Tamizaje Masivo I. Bermejo Pérez,María José II. Márquez Calderón, Soledad IIIAndalucía. Agencia de Evaluación de TecnologíasSanitarias IV. España. Ministerio de Sanidad yConsumo.
Efectividad de la cirugía profiláctica, la quimioprevención y la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2Effectiveness of prophylacticsurgery, chemoprevention, andintensive surveillance in womencarriers of BRCA 1/2 genemutations. Executive summary
7CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía agradece a los revisores de este texto el esfuerzo realizado.
Revisores externos:
José Schneider Fontán. Catedrático de Obstetricia y GinecologíaUniversidad Rey Juan Carlos (Madrid).
Isabel Ruiz Pérez. Directora de investigación de la Escuela Andaluza deSalud Pública (Granada). Coordinadora de la Red de Investigación en Saludy Género.
Mª José Rabanaque Hernández. Profesora titular de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Zaragoza.
José Expósito Hernández. Médico Oncólogo. Hospital Universitario Virgende las Nieves (Granada). Director del Plan Integral Oncológico deAndalucía.
Miguel C. Botella López. Profesor titular de Antropología Física.Universidad de Granada.
Revisora interna:
Aurora Llanos Méndez, de la Agencia de Evaluación de Tecnología deAndalucía, ha sido la segunda revisora de los artículos seleccionados paraesta revisión.
Agradecimientos
Conflicto de Interés
Las autoras declaran que no tienen intereses que puedan competir con el interés primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional alrespecto.
9CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Índice
Resumen ejecutivo 19
executive summaRy 25
intRoducción 29
1 cáncer de mama y ovario 29
1.1 Epidemiología 29
1.2 Factores de riesgo 30
1.3 Tipos histológicos 30
1.3.1 Cáncer de mama 30
1.3.2 Cáncer de ovario 33
1.4 Susceptibilidad genética 33
2 cáncer de mama y ovario hereditarios 34
2.1 Genes BRCA 1 y BRCA 2 34
2.1.1 Estructura y función 35
2.1.2 Mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 36
2.1.2.1 Prevalencia de las mutaciones 36
2.1.2.2 Penetrancia de las mutaciones 38
2.1.3 Detección de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 41
2.1.3.1 Técnicas de detección de mutaciones BRCA 41
2.1.3.2 Interpretación de resultados 42
2.2 Riesgo de mutaciones en los genes BRCA 43
2.2.1 Características de la población susceptible 43
2.2.2 Modelos de predicción de riesgo de tener una mutación en los genes BRCA 442.3 Expresión de mutaciones en los genes BRCA 44
2.3.1 Correlación genotipo-fenotipo 44
2.3.2 Características clínico-patológicas del cáncer de mama/ovario vinculado a mutaciones BRCA 45
2.3.3 Pronóstico del cáncer vinculado a mutaciones BRCA 46
10 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
2.4 Riesgo incrementado de cáncer 47
2.4.1 Prueba genética BRCA 47
2.4.2 Modelos de predicción del riesgo de cáncer de mama 47
3 estrategias preventivas de intervención 48
3.1 Cirugía profiláctica 48
3.1.1 Mastectomía profiláctica 48
3.1.2 Ooforectomía y salpingo-ooforectomía profiláctica 49
3.1.3 Otras técnicas quirúrgicas 50
3.2 Quimioprevención 50
3.2.1 Tamoxifeno 50
3.2.2 Raloxifeno 51
3.2.3 Otros fármacos 51
3.3 Vigilancia intensiva 52
3.3.1 Vigilancia del cáncer de mama 53
3.3.2 Vigilancia del cáncer ginecológico 54
justificación y objetivos 57
mateRial y método 59
1 tipo de estudio 59
2 estrategia de búsqueda 60
2.1 Bases de datos referenciales: Medline y Embase 60
2.2 Otras fuentes consultadas 61
3 Resultado de las búsquedas 62
4 selección de los artículos 63
4.1 Criterios de inclusión 63
4.2 Criterios de exclusión 63
5 evaluación de los estudios 65
5.1 Estudios observacionales con grupo control 65
5.2 Estudios sin grupo control sobre vigilancia de cáncerde mama y ginecológico 67
11CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
6 extracción de resultados 68
7 síntesis de los resultados 69
Resultados 71
1 selección de documentos 71
1.1 Estudios sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos 77
1.2 Estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico 78
2 estudios de cohortes que evalúan intervenciones quirúrgicas preventivas en mujeres con mutación bRca 78
2.1 Aspectos generales 78
2.1.1 Número de estudios e intervenciones que se comparan 78
2.1.2 Población de estudio 79
2.2 Validez de los estudios 84
2.3 Resultados de los estudios 93
2.3.1 Incidencia de cáncer de mama y ginecológico 93
2.3.1.1 Incidencia de cáncer de mama 93
2.3.1.2 Incidencia de cánceres ginecológicos 94
2.3.1.3 Incidencia de cánceres de mama y ginecológicos 97
2.3.1.4 Incidencia de cánceres según antecedentespersonales oncológicos y de cirugías profilácticas 97
2.3.2 Mortalidad por cualquier causa 98
2.3.3 Otros resultados en salud 99
2.4 Síntesis de los resultados 99
2.4.1 Mastectomía profiláctica 100
2.4.1.1 Incidencia de cáncer de mama 100
2.4.1.2 Mortalidad por cualquier causa 101
2.4.2 Cirugía ginecológica preventiva 102
2.4.2.1 Incidencia de cáncer de mama y ginecológico 102
2.4.2.2 Mortalidad por cualquier causa 103
2.4.2.3 Seguridad de la cirugía ginecológica 104
3 estudios de casos y controles que comparan distintas intervenciones en mujeres con mutación bRca 104
3.1 Aspectos generales 104
12 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
3.1.1 Número de estudios e intervenciones que se comparan 104
3.1.2 Población de estudio 104
3.2 Validez de los estudios 106
3.3 Resultados de los estudios 109
3.3.1 Ligadura de trompas 109
3.3.2 Tamoxifeno 109
3.3.3 Anticonceptivos orales 111
3.4 Síntesis de los resultados 111
3.4.1 Ligadura de trompas 111
3.4.2 Tamoxifeno 112
3.4.3 Anticonceptivos orales (ACO) 112
4 estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico en mujeres con mutación brca 113
4.1 Aspectos generales 113
4.1.1 Número de estudios 113
4.1.2 Población de estudio 114
4.2 Validez de los estudios 116
4.3 Resultados de los estudios 121
4.3.1 Evaluación de programas de vigilancia 121
4.3.1.1 Vigilancia del cáncer de mama 121
4.3.1.2 Vigilancia del cáncer ginecológico 122
4.3.2 Evaluación de técnicas de cribado 122
4.3.2.1 Técnicas de cribado del cáncer de mama 122
4.3.2.2 Técnicas de cribado del cáncer ginecológico 125
4.4 Síntesis de los resultados 125
4.4.1 Vigilancia del cáncer de mama 125
4.4.1.1 Técnicas de cribado 125
4.4.1.2 Programas de vigilancia 126
4.4.2 Vigilancia del cáncer de ovario 126
4.4.2.1 Técnicas de cribado 126
4.4.2.2 Programas de vigilancia 127
13CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
discusión 129
1 discusión de las limitaciones y aspectos metodológicos 129
2 discusión de los resultados 130
2.1 Aportación de esta revisión comparada con otras revisiones 130
2.2 Validez interna de los estudios 132
2.3 Interpretación de resultados 133
2.3.1 Efectividad de la cirugía preventiva 133
2.3.2 Rendimiento de los programas y técnicas de vigilancia 134
2.3.3 Morbilidad física de las intervenciones preventivas 136
2.3.4 Morbilidad psicológica de las intervenciones preventivas 137
2.4 Validez externa de los resultados 138
3 situación actual en españa e implicaciones de este estudio 139
3.1 Implicaciones para la investigación 140
3.2 Implicaciones para la gestión sanitaria y la práctica clínica 141
conclusiones 145
1 conclusiones sobre la comparación de distintas estrategias de intervención con fines preventivos 145
1.1 Mastectomía profiláctica frente a vigilancia 145
1.2 Cirugía ginecológica frente a vigilancia 145
1.3 Consumo de fármacos frente a no consumo 146
2 conclusiones sobre el rendimiento de la vigilanciadel cáncer de mama y ginecológico 147
2.1 Vigilancia del cáncer de mama 147
2.2 Vigilancia del cáncer ginecológico 147
bibliogRafía 149
anexos 165
14 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Índice de cuadros
Cuadro 1. Factores de riesgo para el cáncer de mama en población general 31
Cuadro 2. Factores de riesgo para el cáncer de ovario en población general 32
Cuadro 3. Síndromes hereditarios que se relacionan con un aumento
en la incidencia de cáncer de mama y ovario 35
Cuadro 4. Estrategia de búsqueda en MEDLINE (1999 - julio 2005) 59
Cuadro 5. Estrategia de búsqueda en EMBASE (1996 - julio 2005) 60
15CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Índice de tablas
Tabla 1. Prevalencia de mutaciones BRCA 1 y 2 en diferentes poblaciones 37
Tabla 2. Estimaciones sobre la penetrancia de las mutaciones
BRCA 1 y 2 para el cáncer de mama en diferentes poblaciones 39
Tabla 3. Estimaciones sobre la penetrancia de las mutaciones BRCA 1 y 2
para el cáncer de ovario en diferentes poblaciones 40
Tabla 4. Resultado de la búsqueda en MEDLINE y EMBASE 62
Tabla 5. Selección de estudios localizados a través de MEDLINE Y EMBASE 64
Tabla 6. Selección de estudios localizados a través de otras fuentes
consultadas 65
Tabla 7. Estudios de investigación primaria excluidos que versan sobre
efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos 72
Tabla 8. Estudios de investigación primaria excluidos que versan
sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico 74
Tabla 9. Estudios de investigación secundaria excluidos que versan
sobre diversas estrategias preventivas de intervención 75
Tabla 10. Estudios de investigación primaria seleccionados para esta revisión 76
Tabla 11. Tamaño muestral de los estudios de cohortes que evalúan intervenciones quirúrgicas preventivas en mujeres con
mutaciones BRCA 80
Tabla 12. Criterios de selección de los grupos de comparación en los
estudios seleccionados sobre mastectomía profiláctica 82
Tabla 13. Criterios de selección de los grupos de comparación en los
estudios sobre cirugía ginecológica profiláctica 83
Tabla 14. Potencial efecto sobre los resultados finales de las diferencias detectadas entre los grupos de comparación en los estudios
sobre mastectomía profiláctica 88
Tabla 15. Potencial efecto sobre los resultados finales de las diferencias detectadas entre los grupos de comparación en los estudios
sobre cirugía ginecológica 90
16 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tabla 16. Resultados sobre incidencia de cáncer de mama en los
artículos evaluados 95
Tabla 17. Resultados sobre incidencia de cáncer ginecológico vinculado
a mutaciones BRCA (ovario, trompa, peritoneo) 96
Tabla 18. Tamaño muestral de los estudios casos y controles
e intervenciones que evalúan 105
Tabla 19. Criterios de selección de los casos y controles en los estudios
evaluados 107
Tabla 20. Resultados sobre el potencial riesgo o protección de distintas
intervenciones frente al cáncer de mama u ovario 110
Tabla 21. Estudios con información sobre programas de vigilancia
en mujeres con mutación BRCA 1 ó 2 114
Tabla 22. Estudios con información sobre las pruebas diagnósticas de cribado del cáncer de mama en mujeres con
mutación BRCA 1 ó 2 115
Tabla 23. Prueba de referencia utilizada según el resultado obtenido
en el programa de vigilancia 118
Tabla 24. Extensión de la tabla 2x2 para evaluar programas
de cribado y pruebas de vigilancia 120
Tabla 25. Rendimiento de programas de vigilancia para el cáncer
de mama y ginecológico en mujeres con mutaciones BRCA 123
Tabla 26. Parámetros de exactitud de técnicas de vigilancia para el cáncer de mama en mujeres con mutaciones
en los genes BRCA 124
17CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Índice de anexos
Anexo 1. Relación de páginas web consultadas para esta revisión 165
Anexo 2. Lista de criterios para la evaluación crítica de estudios
observacionales 167
Anexo 3. Herramienta QUADAS 171
Anexo 4. Calidad metodológica de los estudios de cohortes que comparan opciones quirúrgicas con vigilancia en mujeres portadoras
de mutaciones BRCA 173
Anexo 5. Características de los grupos de comparación en los estudios
de cohortes evaluados sobre mastectomía profiláctica 175
Anexo 6. Características de los grupos de comparación en los estudios
de cohortes evaluados sobre cirugía ginecológica profiláctica 177
Anexo 7. Análisis de heterogeneidad 179
Anexo 8. Calidad metodológica de los estudios de casos y controles que comparan distintas intervenciones en mujeres portadoras
de mutaciones BRCA 181
Anexo 9. Características de los grupos de comparación en los estudios de casos y controles que comparan distintas
intervenciones en mujeres con mutación BRCA 183
Anexo 10. Herramienta QUADAS adaptada para esta revisión 185
19CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Resumen ejecutivo
Título: Efectividad de la cirugía profiláctica, la quimioprevención y la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2.Autoras: María José Bermejo Pérez, Soledad Márquez Calderón.
AntecedentesEl cáncer de mama es la segunda neoplasia más común y la segunda causa
de muerte en el mundo occidental. El cáncer de ovario, aunque es menos común, está asociada a una alta morbi-mortalidad. Con el desarrollo de la genética mole-cular se han identificado dos genes (BRCA1 y BRCA2), de baja frecuencia en la población general pero considerados de alta penetrancia, que aumentan el riesgo de padecer estas enfermedades. En mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA se están proponiendo diversas estrategias de intervención con fines preven-tivos, entre ellas, la cirugía (mastectomía profiláctica –MP– y cirugía ginecológica profiláctica –CGP–), la quimioprevención o la vigilancia intensiva. La efectividad de las intervenciones preventivas viene avalada por escasos estudios, llevados a cabo en poblaciones muy heterogéneas y que aportan resultados contradictorios o muy diferentes en cuanto al porcentaje de reducción de riesgo.
Objetivos1) Cuantificar las diferencias en términos de disminución de la incidencia
y/o mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 al comparar entre sí diferentes estrategias con fines preventivos, incluyendo el placebo o la ausencia de intervención como opciones válidas de comparación.
A partir de los artículos seleccionados para responder a este objetivo se planteó describir otro tipo de resultados en salud (incidencia de otros cánceres, mortalidad por todas las causas, morbilidad física y psíquica, calidad de vida, etc) asociados a cualquiera de las estrategias preventivas de intervención.
2) Determinar los parámetros de exactitud (sensibilidad, especificidad) de pro-gramas de vigilancia y de técnicas diagnósticas empleadas para la detección precoz de cánceres en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2.
MetodologíaRevisión sistemática de la literatura. Se han consultado las bases de da-
tos referenciales MEDLINE y EMBASE (1996 - 2005), el registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library, el registro de ensayos clínicos norteamericano
20 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrial.gov/) y el registro nacional de investigación del Reino Unido (http://www.update-software.com/national/). También se utili-zaron las bases de datos HTA, DARE y NHS EED, así como las páginas web de organizaciones vinculadas con el tema y las listas de referencia de los artículos seleccionados.
Criterios de inclusión de artículos: diseño (revisión sistemática, ensayo controlado, estudio observacional con grupo control o estudio original sin grupo control –sólo para evaluar la vigilancia-), participantes (mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2), intervenciones (cualquier estrategia cuya finalidad fuera prevenir o detectar precozmente cánceres de mama o ginecológi-cos) y resultados (incidencia de cáncer de mama, ginecológico o cualquier otro tipo de cánceres; mortalidad por cualquier causa y rendimiento diagnóstico de programas y técnicas de vigilancia).
La evaluación crítica de los artículos seleccionados se ha llevado a cabo por dos evaluadoras de manera independiente. Para los trabajos sobre efectividad de intervenciones preventivas se ha utilizado una lista de criterios diseñada ad hoc y para los estudios sobre programas de vigilancia y técnicas diagnósticas se utilizó la herramienta QUADAS. La síntesis de los resultados es cualitativa.
ResultadosMediante la búsqueda comentada previamente se localizaron 1259 artículos.
Tras eliminar duplicados se redujeron a 749, a través del resumen se eliminaron 677 y de los 72 restantes, la lectura a texto completo seleccionó 30, 2 revisiones sistemáticas y 28 estudios de investigación primaria (16 sobre efectividad de in-tervenciones quirúrgicas y fármacos y 12 sobre vigilancia del cáncer de mama o ginecológico). Ninguno de ellos tenía un diseño experimental.
Efectividad de las intervenciones preventivas en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2
– Mastectomía profilácticaLa mastectomía profiláctica (bilateral y contralateral), comparada con la vi-
gilancia, redujo la incidencia de cáncer de mama en los 3 estudios (hazard ratio entre 0 y 0,09) tras un seguimiento mínimo de 3 años. Se detectaron problemas metodológicos en todos los estudios, principalmente el sesgo de selección, que podrían llevar a una sobrestimación de la efectividad de la técnica aunque parece improbable que invaliden el sentido del resultado final.
– Cirugía ginecológica profilácticaLa cirugía ginecológica, comparada con la vigilancia, redujo la incidencia
de cáncer de mama en los 3 estudios que tratan el tema (hazard ratio entre 0,53 y 0,10). Entre ellos, el estudio de mayor tamaño muestral y más tiempo de segui-
21CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
miento (11 años) detectó una reducción cercana al 50%. En los trabajos evaluados se detectaron problemas metodológicos cuya repercusión sobre los resultados fi-nales es difícil de valorar.
Por otra parte, se localizaron 4 estudios que aportaban información sobre la incidencia de cánceres ginecológicos entre mujeres sometidas a una CGP frente a otras sometidas a vigilancia. En 2 trabajos no se diagnosticó ningún caso en el grupo control. Los 2 estudios de mayor tamaño muestral mostraron una reducción de la incidencia de cánceres ginecológicos (hazard ratio entre 0,04 y 0,15) tras 8 y 2 años de seguimiento respectivamente, aunque sólo uno de ellos alcanzó signifi-cación estadística. Hay que tener en cuenta que el sentido de la asociación es simi-lar en los dos estudios de mayor tamaño muestral y diseñados para tal fin (efecto protector de la cirugía). Además, los problemas detectados en cuanto a compara-bilidad de grupos tendían a infraestimar la efectividad de la intervención.
Sólo un trabajo de pequeño tamaño muestral mostró un aumento significativo de la supervivencia en mujeres sometidas a una CGP tras un seguimiento de 5 años.
– Ligadura de trompasLa evidencia sobre un posible efecto protector de la ligadura de trompas so-
bre el cáncer de ovario es muy limitada ya que se circunscribe a un único estudio de casos y controles con casos prevalentes. La asociación protectora se limitó a las mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 1 (OR ajustada de 0,39; IC95%: 0,22-0,70).
– TamoxifenoLos efectos del tamoxifeno en términos de prevención del cáncer de mama
contralateral sólo se han valorado en 1 estudio de casos y controles con casos pre-valentes, el cual detectó una asociación protectora del fármaco, que sólo alcanzó significación estadística en las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 (OR cruda de 0,38; IC95%: 0,19-0,74).
– Anticonceptivos oralesLa relación entre el consumo de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer
de mama se ha valorado en 2 estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes y otros problemas metodológicos. Sólo en 1 de ellos se encontró una asociación positiva, aunque de pequeña magnitud (OR de 1,20; IC95%: 1,02-1,40).
La relación entre el consumo de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de ovario también se ha valorado en 2 estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes y otras limitaciones. Sólo en 1 de ellos se encontró una asociación negativa (OR de 0,40; IC95%: 0,2-0,7).
22 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Rendimiento de los programas y técnicas de vigilancia en mujeres por-tadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2
– Vigilancia del cáncer de mamaDel total de pruebas de cribado del cáncer de mama evaluadas en nuestra
población de interés (exploración clínica, ecografía mamaria, mamografía y re-sonancia nuclear magnética -RNM-), la sensibilidad más alta se alcanzó con la RNM (entre 77 y 100%), siendo al menos el doble que la de las otras técnicas. El valor predictivo positivo de la prueba osciló entre un 12,5% y un 66,7%.
Esta información se obtiene a partir de un reducido número de cánceres (61 en total) y a través de estudios en los que se han detectado problemas metodológicos, (entre 8 y 11 respuestas afirmativas de 14 del QUADAS), sin embargo, los resultados son concordantes en términos de similitud de los valores de sensibilidad para cada una de las pruebas y mejor rendimiento de la RNM frente al resto de las técnicas.
Acorde a lo comentado previamente, el tipo de programa de vigilancia de cáncer de mama que presentó un mayor rendimiento en población portadora de mutaciones BRCA fue aquel que incorpora la RNM anual para todas las mujeres (entre 83 y 95%). A pesar de ello, la mayor parte de los cánceres diagnosticados, tanto durante el cribado como en el periodo entre pruebas, fueron invasivos.
– Vigilancia del cáncer ginecológicoNo se pudo evaluar la exactitud de las pruebas diagnósticas para el cáncer gi-
necológico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA por falta de información.Por otra parte, la sensibilidad de los programas de cribado para dicha enfer-
medad en nuestra población de interés sólo se ha evaluado en dos estudios de baja puntuación de calidad –según la herramienta QUADAS–, por lo que no se pueden sacar conclusiones firmes sobre el rendimiento diagnóstico de dichos programas.
ConclusionesCon los resultados obtenidos en esta revisión puede decirse que no hay suficiente
evidencia sobre los beneficios de la quimioprevención y de la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. Con respecto a la cirugía profiláctica (MP y CGP), se ha encontrado un efecto de reducción de la incidencia de cáncer de mama y ginecológico en dichas mujeres. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela. Hay que tener en cuenta que no se ha demostrado un aumento de la supervivencia, que todos los trabajos evaluados tienen problemas meto-dológicos y que existen limitaciones para interpretar la validez externa de los mismos. A todo ello hay que añadir que ninguna de estas intervenciones preventivas está exenta de riesgos y que la protección frente al cáncer de mama y ginecológico así como de otros cánceres vinculados a las mutaciones BRCA no es total.
En el cribado del cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, la RNM fue la técnica que alcanzó una sensibilidad mayor y los
23CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
programas que incorporaban dicha técnica de imagen de manera protocolizada para todas las mujeres del estudio obtuvieron el mayor rendimiento diagnóstico. Sin embargo, la RNM es una prueba cara, con un bajo valor predictivo positivo y hasta ahora se desconoce si, en nuestra población de estudio, el cribado con RNM reduce la mortalidad. Sobre el rendimiento de los programas de cribado para el cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA no se puede sacar una conclusión firme dada la escasez de información al respecto.
25CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Executive summary
Title: Effectiveness of prophylactic surgery, chemoprevention, and intensive surveillance in women carriers of BRCA1/2 gene mutations.Authors: María José Bermejo Pérez, Soledad Márquez Calderón.
BackgroundBreast cancer is the second most common neoplasia and the second-leading
cause of death in the Western world. Ovarian cancer, although less common, is associated to high morbi-mortality. With the development of molecular genetics, two genes (BRCA 1 and BRCA 2) have been identified that increase the risk to suffer from these illnesses. They have low frequency in the overall population, but they are considered to be of high penetrance. Several intervention strategies are being proposed in women carriers of BRCA mutations for preventive purposes, among them: surgery (prophylactic mastectomy –PM– and prophylactic gynecologicalal surgery), chemoprevention, and intensive surveillance. The effectiveness of preventive interventions is supported by scarce studies carried out in very heterogeneous populations, and which add contradictory or very different outcomes on the percentage of risk reduction.
Objetives1) To quantify the differences in terms of reducing breast and gynecologicalal
cancer incidence and/or mortality in women carrying BRCA1/2 mutations when comparing different strategies for preventive purposes with each other, including placebo or no intervention as valid options to compare.
Through the papers selected to achieve this objective, it was considered to describe other kind of health results (other cancers incidence, mortality caused by all causes, physical and psychological morbidity, quality of life, etc.) related to any preventive intervention strategy.
2) To determine accuracy parameters (sensitivity and specificity) of surveillance programmes and diagnosis techniques used for early detection of cancer in women carriers of BRCA1/2 mutations.
MethodsSystematic review of literature. MEDLINE, EMBASE referential databases
(1996 - 2005), clinical trials registry of Cochrane Library, the North American clinical trials registry ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrial.gov/) and the national research registry from United Kingdom (http://www.update-software.com/national/) were looked-up on. HTA, DARE y NHS EED data bases were also
26 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
employed, as well as the web pages of organizations involved in the subject, and the reference lists from the papers selected.
Inclusion criteria for papers: design (systematic review, controlled trial, observational study with control group or original study without control group – only to assess surveillance–), participants (women carriers of BRCA1/2 mutations), interventions (any strategy whose purpose was preventing or early detecting breast or gynecological cancer), and outcomes (breast, gynecological, or any other kind of cancer incidence; mortality produced by any cause; and diagnostic output of surveillance programmes and diagnosis techniques).
Two reviewers assessed the quality of studies independently. A criteria checklist designed ad hoc was used for articles on preventive interventions’ effectiveness; and QUADAS tool was employed for the studies on surveillance programmes and diagnostic techniques. A qualitative synthesis of results was performed.
Results1259 papers were located by means of the search commented upon. After
ruling out duplicates, they were reduced to 749. Through the summary, 677 were discarded; and of the 72 remaining, the reading of the entire text selected 30: 2 systematic reviews and 28 primary research studies (16 on surgeries’ and drugs’ effectiveness , and 12 on breast or gynecological cancer surveillance). None of them had an experimental design.
Effectiveness of preventive interventions in women carriers of BRCA1/2 gene mutations
– Prophylactic mastectomy (PM)Prophylactic mastectomy (bilateral and contralateral), as compared to
surveillance, reduced breast cancer incidence in the 3 studies (hazard ratio between 0 and 0.09) after a minimum 3 year follow-up. Methodological flaws were detected in all studies, selection bias mainly, which could lead to overestimation of the mastectomy’s effectiveness. However, it seems unlikely that such an overestimation could invalidate the outcome.
– Prophylactic gynecological surgery (PGS)Prophylactic gynecologicalal surgery, as compared to surveillance, reduced
breast cancer incidence in the three studies dealing with the issue (hazard ratio between 0.53 and 0.10). Among them, the study with the greatest sample size and longest follow-up (11 years) detected a reduction close to 50%. Methodological flaws, whose impact on the final outcomes is difficult to evaluate, were pinpointed in the works assessed.
On the other hand, 4 studies were found that provided some information on gynecological cancer incidence in women undergoing PGC as opposed to those
27CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
undergoing surveillance. No case was diagnosed in the control group in 2 works. Two studies with the greatest sample size showed a reduction in gynecological cancer incidence (hazard ratio between 0.04 and 0.15) after 8 and 2 years follow-up, respectively. However, only one of them reached statistical significance. There must be taken into account that the association’s sense is similar in the two studies with the highest sample size and designed for that purpose (protector effect of surgery). Moreover, the problems identified as regards to comparability of groups tended to underestimate the intervention’s effectiveness.
Only one low sample size work showed a significant increase in the survival of the women who underwent PGC after 5 years follow-up.
– Fallopian tube ligationThe evidence on a posible protective effect of fallopian tube ligation against
ovarian cancer is much limited, since it is included only in a case-control study with prevalent cases. The protective association was restricted to women carriers of BRCA 1 gen mutation (adjusted OR 0.39; CI95%: 0.22-0.70).
– TamoxifenTamoxifen’s effects in terms of contralateral breast cancer prevention were
only assessed in 1 case-control study with prevalent cases, which detected a drug’s protective association. The latter only reached statistical significance in women carriers of BRCA 1 gene mutation (non-adjusted OR de 0.38; CI 95%: 0.19-0.74).
– Oral contraceptivesThe relation between oral contraceptives’ uptake and breast cancer risk
was assesed in 2 studies with case-control design with prevalent cases, as well as other methodological flaws. A positive association was only found in one of them, although of a minor magnitude (OR of 1.20; CI95%: 1.02-1.40).
The relation between oral contraceptives’ uptake and ovarian cancer risk was also evalued in 2 studies with case-control design with prevalent cases, as well as other constraints. A negative association was only found in one of them (OR of 0.40; CI95%: 0.2-0.7).
Surveillance programmes’ and techniques’ output in women carriers of BRCA 1 or 2 gene mutations
– Breast cancer surveillanceOf the total amount of breast cancer screening tests assessed in the population
of interest (clinical breast examination, mammography; breast ultrasound; nuclear magnetic resonance –NMR–), the highest sensitivity was reached with NMR
28 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
(between 77 and 100%), which is double the other techniques’ sensitivity. The test’s positive predictive value varied from 12.5 and 66.7%.
This information is taken from a reduced number of cancers (61) and through the studies in which methodological flaws have been detected, (between 8 and 11 positive responses out of 14 from QUADAS). However, the results are concordant as regards to sensitivity values’ similitude for every test, and better NMR output as opposed to the rest of techniques.
Following to what was commented upon, the kind of breast cancer surveillance programme that showed a better performance population carrier of BRCA mutations was the one including annual NMR for all women (between 83 and 95%). Despite of this, most part of the diagnosed cancers were invasive as during screening as in the span of time between tests.
– Gynecological cancer surveillanceThe accuracy of the diagnostic tests for gynecological cancer in women
carriers of BRCA mutations could not be assessed due to lack of information.On the other hand, the screening programmes’ sensitivity for the before
mentioned disease in the population of interest was only evaluated in two studies of a low quality score –according to QUADAS tool–. For this reason, no conclusions can be taken on the diagnostic output of such programmes.
ConclusionsThere can be affirmed with the results from this review that there is not
enough evidence on the benefits of chemoprevention and intensive surveillance in women carriers of BRCA1/2 mutations. Regarding prophylactic surgery (PM and PGC), a reduction effect in breast and gynecological cancer incidence has been found in the before mentioned women. However, these results must be interpreted cautiously. There must be taken into account that no increase in survival was proven, that all studies assessed have methodological flaws, and that there are constraints to interprete their external validity. In addition none of these preventive interventions lacks risks, and protection against breast and gynecological cancer, as well as against other cancers linked to BRCA mutations is not complete.
In breast cancer screening in women carriers of BRCA gene mutations, NMR was the technique that achieved greater sensitivity, and the programmes incorporating such imaging technique formally for all study women got a higher diagnostic output. However, NMR is an expensive test with a low positive predictive value, and until now, it is unknown if screening with NMR reduces mortality in the study population. Concerning output of screening programmes for gynecological cancer in women carriers of BRCA gene mutations, no sound conclusions can be taken given the lack of information in this respect.
29CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Introducción
1 Cáncer de mama y ovario
1.1 Epidemiología
El cáncer de mama es, tras el cáncer de piel no melanómico, la neoplasia más común y la segunda causa de muerte por cáncer –después del cáncer de pulmón– entre las mujeres del mundo occidental(1). En el 2005, la American Cancer Socie-ty estimó una incidencia de cáncer de mama de 211.240 nuevos casos y 40.410 muertes a causa de esta enfermedad en EEUU(2). La probabilidad de desarrollar un cáncer de mama a lo largo de la vida se estima alrededor del 12,5% en EEUU(2) y del 8% en los países de la Unión Europea(3). En España, anualmente se diag-nostican unos 16.000 casos al año y produce la muerte de unas 5.663 mujeres (primera causa de muerte por cáncer en mujeres españolas). La tasa de incidencia ajustada por edad en 1998 era de 67 por 100.000, inferior a la media de la Unión Europea (92 por 100.000) y, al igual que en otros países occidentales, ha sufrido un considerable aumento, más marcado entre las décadas del 70 al 90. Se estima que actualmente en España existirían 67.600 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en los últimos 5 años. Los programas de detección precoz junto con los avances diagnósticos y terapéuticos se han traducido en un incremento de la supervivencia, que se sitúa en un 78% a los 5 años tras el diagnóstico(3).
El cáncer de ovario ocupa el cuarto lugar como causa de fallecimiento por cáncer entre las mujeres del mundo occidental, por detrás de los cánceres de mama, recto-colon y pulmón. En el 2005, la American Cancer Society estimó una incidencia de cáncer de ovario de 22.220 nuevos casos y 16.210 muertes a causa de esta enfermedad en EEUU(2). En este país la probabilidad de desarrollar un cáncer de ovario a lo largo de la vida se estima alrededor del 1,5%(4). En España, anualmente se diagnostican unos 3.000 casos al año y produce la muerte de unas 1.755 mujeres (quinta causa de muerte por cáncer en mujeres españolas). Los tu-mores de ovario supusieron en el 2000 el 5% de mortalidad por cáncer en mujeres de España, con una tasa de mortalidad ajustada por edad de 6,4 fallecimientos por 100.000 habitantes. La distribución geográfica de incidencia y mortalidad del cán-cer de ovario muestra un patrón norte-sur en Europa; no obstante, las diferencias se están atenuando, con tendencias decrecientes o estabilizaciones en los países con tasas más elevadas e incrementos mantenidos en los países mediterráneos. La tasa de incidencia ajustada por edad en 1998 era de 13 por 100.000, similar
30 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
a la media de la Unión Europea (14 por 100.000). Se estima que actualmente en España existirían 9.268 mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario en los últimos 5 años. La supervivencia del cáncer de ovario a los 5 años se sitúa en torno al 50% en EEUU. Podría mejorar al 95% si la enfermedad se detectara y tratara en estadio I, sin embargo, más del 75% de las mujeres con cáncer de ovario tienen una en-fermedad diseminada en el momento del diagnóstico, porque en estadios precoces la enfermedad es asintomática. En España la supervivencia de esta enfermedad se sitúa en un 43% a los 5 años tras el diagnóstico(3).
1.2 Factores de riesgo
El cáncer de mama y ovario son enfermedades complejas y heterogéneas produci-das por la interacción de factores genéticos y no genéticos(1;4). En los cuadros 1 y 2 se presentan los factores asociados a un incremento de riesgo para el cáncer de mama y ovario en población general.
De todos los factores descritos, los más importantes, tanto para el cáncer de mama como para el de ovario, son la edad y la historia familiar.
1.3 Tipos histológicos
1.3.1 Cáncer de mama
La clasificación del carcinoma mamario más utilizada es la presentada por la Or-ganización Mundial de la Salud, que divide a los tumores de mama malignos en los siguientes tipos:
1) No invasivosa) Carcinoma intraductalb) Carcinoma lobulillar in situ
2) Invasivosa) Carcinoma ductal infiltranteb) Carcinoma lobulillar infiltrantec) Carcinoma medulard) Carcinoma mucinosoe) Carcinoma papilarf) Carcinoma tubularg) Carcinoma adenoide quísticoh) Comedocarcinomai) Carcinoma coloidej) Carcinoma inflamatorio
31CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
3) Enfermedad de Paget de la mama.
Carcinoma ductal: se origina en el epitelio de los conductos galactóforos, es el más frecuente (78%) y tiene tendencia a ser unilateral. El pronóstico del carcino-ma ductal invasivo es el peor de todas las variedades histológicas.
Cuadro 1. factores de riesgo para el cáncer de mama en población general
Factores genéticos
Historia familiar Antecedentes familiares de cáncer de mama. El riesgo aumenta con el nú-
mero de familiares afectados y con la edad joven (< 50 años) al diagnóstico.
Factores no genéticos
EdadEl riesgo acumulado del cáncer de mama se incrementa con la edad, princi-
palmente en mujeres mayores de 50 años.
Estilos de vida
Dieta grasa
Alcohol (dosis-dependiente)
Vida sedentaria
Tabaco: Asociación con cáncer de mama inconsistente.
Factores ambientales: Asociación controvertida.
Obesidad Especialmente en mujeres posmenopáusicas.
Historia menstrual y
reproductiva
El riesgo aumenta con la menarquia a edad temprana y la menopausia a
edad tardía. El número de hijos, la paridad a edad temprana y el tiempo de
lactancia influyen sobre la incidencia de cáncer de mama de manera inversa.
Tratamiento hormonal
Terapia hormonal sustitutiva
Los anticonceptivos orales pueden producir un ligero incremento en el riesgo
del cáncer de mama durante un período de tiempo corto en consumidoras
de larga duración.
Radiación ionizante
El riesgo de cáncer de mama se incrementa 10 años después del inicio de la
exposición y persiste a lo largo de la vida. El riesgo depende de la dosis y de
la edad de exposición (mayor riesgo durante la pubertad).
Patología mamaria
Benigna: la enfermedad proliferativa sin atipia, la hiperplasia atípica y el
fibroadenoma sin evidencia de enfermedad proliferativa, pueden incrementar
el riesgo de cáncer de mama.
Maligna: Los antecedentes personales de cáncer de mama incrementan el
riesgo de desarrollar un segundo cáncer en la mama contralateral.
Fuente: Información para profesionales sanitarios del National Cancer Institute (http://www.can-cer.gov/cancertopics/pdq/genetics/breast-and-ovarian/healthprofessional/allpages).
32 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Carcinoma lobulillar: se forma en estructuras acinares de los lobulillos mama-rios. Su incidencia es difícil de calcular aunque se ha estimado en torno al 5%. Aproximadamente la mitad de los casos son in situ. Por otra parte se asocia con un incremento de riesgo de cáncer de mama bilateral. Si se toman todas las formas de carcinoma lobulillar invasivo como un grupo, el pronóstico es aproximadamente igual al del carcinoma ductal infiltrante.Carcinoma medular: comprende entre un 5-7% de todos los cánceres mamarios. Está constituido por células indiferenciadas con importante infiltrado linfocítico. Suelen tener mejor pronóstico que los ductales invasivos.
Cuadro 2. factores de riesgo para el cáncer de ovario en población general
Factores genéticos
Historia familiar Antecedentes familiares de cáncer de mama/ovario
Factores no genéticos
Edad
El riesgo acumulado del cáncer de ovario se incrementa con la edad. La
incidencia más alta de esta enfermedad se detecta en torno a los 80 años,
con un ratio de 57 casos por 100.000 mujeres con edades entre 75-79 años
comparado con 1 caso por 100.000 mujeres con edades entre 40-44 años.
Demografía
La incidencia del cáncer de ovario varía significativamente dependiendo del
país de nacimiento, oscilando entre ratios de 14 casos por 100.000 mujeres
en Suecia y 2,7 casos por 100.000 mujeres en Japón.
Estilos de vida
La dieta y los factores ambientales pueden tener un rol en cuanto a incidencia
de cáncer de ovario (en mujeres procedentes de países con baja incidencia
de esta enfermedad que emigran a países con una incidencia mayor, aumenta
el ratio de cáncer de ovario igualándose al del país donde residen).
Las asociaciones de la dieta (grasa, lactosa) con el cáncer de ovario no son
consistentes.
Factores ambientales (sin determinar).
ObesidadAsociada con un incremento de riesgo de cáncer de ovario y de mortalidad
por dicha enfermedad.
Historia menstrual y
reproductiva
La nuliparidad está asociada a un incremento en el riesgo del cáncer de ova-
rio. El rol de la edad de la menarquia y de la menopausia es inconsistente.
Tratamiento hormonal
Los tratamientos de fertilidad, especialmente en mujeres que permanecen
nuligrávidas.
La terapia hormonal sustitutiva, especialmente con terapias combinadas de
estrógeno-progesterona y en consumidoras de larga evolución.
Fuente: Información para profesionales sanitarios del National Cancer Institute (http://www.can-cer.gov/cancertopics/pdq/genetics/breast-and-ovarian/healthprofessional/allpages).
33CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Tipos especiales con un pronóstico bueno: en este grupo se incluye el carcinoma papilar puro, tubular, mucinoso y medular atípico. Los carcinomas adenoquísticos pueden ser incluidos también, pero son lo suficientemente raros como para que existan ciertas dudas al respecto. Entre todos constituyen alrededor de un 10% de todos los cánceres de mama.Comedocarcinoma (5%): es una variedad de carcinoma ductal.Carcinoma coloide (3%): el conducto se encuentra bloqueado con numerosas cé-lulas carcinomatosas y se desarrollan quistes proximales.Carcinoma inflamatorio (1%): es el de peor pronóstico.Enfermedad de Paget: eczema unilateral del pezón, lesión secundaria a la extensión epi-telial de un carcinoma subyacente, que puede ser intraductal o ductal invasivo.
1.3.2 Cáncer de ovario
La clasificación de tumores de ovario presentada por la Organización Mundial de la Salud incluye tumores epiteliales, de células germinales, del estroma y cordo-nes sexuales, entre otros. Nos centraremos sólo en los tumores epiteliales por su mayor frecuencia, aproximadamente el 85% de los cánceres de ovario. Estos se dividen a su vez en:
Cistoadenocarcinoma seroso: es la forma maligna más frecuente de los tumores del ovario (70%). Su pronóstico es malo.Cistoadenoma mucinoso: menos frecuente (20%) y menos maligno que los sero-sos. En el 50% de los casos son bilaterales.Tumor de células claras (mesonefroma): constituyen aproximadamente el 5% de los tumores ováricos. Algunos autores consideran este tumor una variedad del endome-trioide. Es frecuente su asociación con otras neoplasias de origen mülleriano.Carcinoma endometrioide: constituyen aproximadamente el 2% de los tumores ováricos. Es la forma maligna que reproduce el cuadro histológico del adenocar-cinoma de endometrio. Más del 50% son bien diferenciados. Puede originarse de focos de endometriosis.Tumor de Brenner: es un tumor poco frecuente (1,5%). En general son benignos aunque hay variedades limítrofes y malignas.
1.4 Susceptibilidad genética
La mayoría de los cánceres de mama (70-80%) se desarrollan en mujeres sin an-tecedentes familiares y se consideran por ello esporádicos. Sin embargo, entre un 15-20% de los casos se asocian a antecedentes familiares; en estos casos se habla
34 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
de cáncer familiar*. La agregación de casos de cáncer de mama en una familia también se ha relacionado con un incremento en el riesgo de cáncer de ovario. Por otra parte, el riesgo de cáncer de ovario en mujeres con un familiar de primer grado diagnosticado de dicha enfermedad es 3,1 veces superior al de la población general y 4,6 veces superior con 2 ó 3 miembros afectados(4).
En determinadas familias, el número y la distribución de los casos de cáncer sugieren la presencia de alteraciones genéticas heredadas. Tras largos estudios de pedigrí y análisis de segregación** se ha establecido que la agregación de cánceres de mama/ovario muestra un patrón de herencia autosómica dominante. Este tipo de herencia se caracteriza por la transmisión de la susceptibilidad al cáncer de generación en generación, con aproximadamente el 50% de individuos portadores de la alteración genética. Dicha susceptibilidad puede ser heredada tanto del padre como de la madre(1;5;6).
El desarrollo de la genética molecular y su aplicación en el ámbito de la me-dicina ha provocado un avance en la comprensión de la base genética del cáncer de mama y ovario.
Existen diferentes síndromes hereditarios que se relacionan con un aumento en la incidencia de dichos cánceres, asociados en mayor o menor medida a otros tumores. Entre ellos caben destacar los que se describen en el cuadro 3(1):
La mayoría de los cánceres de mama y ovario heredados se atribuyen a mutaciones en la línea germinal de los genes BRCA 1 y BRCA 2. El resto de los síndromes hereditarios son más raros.
2 Cáncer de mama y ovario hereditarios
2.1 Genes BRCA 1 y BRCA 2
Desde los años setenta, Lynch et al.(7;8) comunicaron, en estudios epidemiológicos, la asociación entre cánceres de mama/ovario y su alta incidencia en determinadas familias. Sin embargo, no es hasta 1990 cuando el equipo de King identificó el gen de susceptibilidad heredada al cáncer de mama/ovario, denominado BReast CAn-cer gen 1 (BRCA 1), en el cromosoma 17q(9). Dicho gen fue clonado en 1994(10). Este mismo año Wooster et al.(11) identificaron un segundo gen cuya mutación provocaba efectos similares al anterior, localizado en el cromosoma 13q, denomi-nado BReast CAncer gen 2 (BRCA 2) y que fue clonado 1 año después (12;13).
* Entre un 5-10% de los casos de cáncer de mama familiar tienen a su madre o a algún hermano afecta do y aproximadamente un 20% tienen un familiar de primer o de segundo grado con cáncer de mama.** Método cuantitativo para poner de manifiesto si la distribución de una determinada caracterís tica genética dentro de las familias es compatible con la herencia mendeliana.
35CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
2.1.1 Estructura y función
Los genes de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario presentan una estructura genómica de gran tamaño. El gen BRCA 1 posee 24 exones que codifican una proteína de unos 1863 aminoácidos con un peso molecular de 220 Kd(10). El gen BRCA 2 posee 27 exones que codifican una proteína de 3.418 aminoácidos con un peso molecular de unos 384 Kd(12;13).
Los genes BRCA 1 y 2 son considerados genes supresores de tumores. Nu-merosos estudios sugieren que las proteínas codificadas en los genes BRCA son esenciales para preservar la estructura cromosómica(1;4;14;15). Se las relaciona con mecanismos de reparación del ADN a través de interacciones con otros genes y proteínas sobre las que se sigue investigando para descubrir el orden y la función de las mismas en el control de la carcinogénesis(16). Una mutación en los genes BRCA generaría proteínas truncadas incapaces de mantener la integridad del genoma.
Los genes supresores de tumores tienen un modelo de actuación caracterís-tico. Para que se produzca una pérdida completa de la función normal del gen se requieren cambios en ambos alelos. Así individuos con una mutación inherente en una copia del gen, necesitan la pérdida o aberración de la copia normal para desarrollar la enfermedad(1;4).
Cuadro 3. síndromes hereditarios que se relacionan con un aumento en la inci-
dencia de cáncer de mama y ovario
Síndrome Manifestación clínica Gen
Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario
Hereditarios (Hereditary Breast an
Ovarian Cancer Sindrome -HBOC-)
Cáncer de mama y ovarioBRCA 1
BRCA 2
Síndrome de Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama y cerebral PT53
Enfermedad de Cowden
Múltiples lesiones hamartomatosas en piel,
membranas mucosas, cáncer de mama y
tiroides
PTEN
NMAC1
Síndrome de Peutz-Jeghers
Pigmentación macular de labios, múltiples
pólipos, tumores en el tracto intestinal, mama,
ovario, etc.
STK11
Cáncer colorectal hereditario no
polipósico
Cáncer colorectal, tumores de endometrio,
ovario, tracto intestinal y mama
MSH2,
MLH1,
PMS1,
PMS2
Ataxia telangiectasiaAtaxia cerebral progresiva, hipersensibilidad a
las radiaciones, riesgo incrementado de cáncerATM
36 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
2.1.2 Mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2
Se han descrito más de 600 mutaciones y variantes alélicas en el gen BRCA 1 desde su identificación. En el gen BRCA 2, hasta el momento, se han identificado unas 450 mutaciones. Este hecho puede ser debido a que el BRCA 2 fue clonado más tarde, es mayor y por lo tanto, más difícil de analizar que el BRCA 1(17).
La mayoría de las mutaciones encontradas en ambos genes consisten en pe-queñas delecciones, inserciones o mutaciones de pérdida de sentido que conducen a un truncamiento prematuro en la transcripción de la proteína, lo que implica la pérdida de su función. La distribución de las mismas se sitúan a lo largo de toda la secuencia genómica, incluso en zonas intrónicas, no pudiéndose señalar puntos calientes o áreas de mayor concentración de las mismas. Este hecho dificulta su detección(4;18).
2.1.2.1 Prevalencia de las mutaciones
La prevalencia de las mutaciones varía dependiendo de los criterios establecidos en cada trabajo para la selección de la población de estudio.
La Agencia de Evaluación de Tecnologías e Intervenciones Sanitarias AETMIS (Canadá), en un informe sobre la contribución del test genético BRCA 1/2 en la eva-luación del riesgo de cáncer de mama y ovario(19), recoge la información que aparece en la literatura sobre prevalencia de las mutaciones BRCA en función de las caracterís-ticas de la población a partir de la cual se obtienen los datos. Así, las prevalencias más altas se detectaron en familias con múltiples casos afectados (BRCA 1: 52% y BRCA 2: 32%) y las más bajas en individuos no seleccionados en base a su historia familiar de cáncer de mama y ovario (BRCA 1: 0,7% y BRCA 2: 0,9%) (Tabla 1).
Por otra parte, existen poblaciones con una prevalencia superior a la media de mutaciones específicas en los genes BRCA transmitidas a lo largo del tiempo desde un antepasado común. Algunos ejemplos son los Países Bajos (2804delAA en BRCA1)(20), Suecia (3171ins5 en BRCA1)(21) y Polonia (5382insC, C61G y 4153delA en BRCA1)(22). Sin embargo, las prevalencias más altas descritas en es-tudios poblacionales están en Islandia, con un 0,6% para el alelo mutado 999de15 en BRCA2, y en los judíos Ashkenazi, con un 1,09% y un 0,13% para las mu-taciones 185delAG y 5382insC en BRCA1, y sobre un 1,52% para la mutación 6174delT en BRCA2(23-25).
Por lo tanto, si elegimos una muestra compuesta por familias con múltiples miembros afectados de cáncer de mama/ovario desde edades tempranas o perte-necientes a una etnia en la que existen mutaciones ancestrales la prevalencia de mutaciones BRCA puede ser alta. Sin embargo, en la mayoría de las poblaciones, las mutaciones en los genes BRCA son muy raras, estimándose, tras combinar frecuencias poblacionales, en torno al 0.3%, lo que explica entre el 5-10% del total de cánceres de mama en la población general(1).
37CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
En España, los estudios sobre prevalencia de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 mostraron los siguientes datos:
Tabla 1. Prevalencia de mutaciones bRca 1 y 2 en diferentes poblaciones
Tipo de población
Frecuencia de las mutaciones BRCA 1/2
% (IC95%, si disponible)
BRCA1 BRCA 2
Valor mínimoValor
máximoValor mínimo
Valor
máximo
Familias con múltiples casos* 52
(42-62)
32
(22-43)
Individuos derivados a una clínica de
cáncer por su historia familiar3,5 45,0 1,2 22,5
Casos de cáncer
de mama y
ovario**
No seleccionados
por la edad al
diagnóstico
1,1
(0,4-2,2)
2,6
(0-5,5)
1,1*
(0,4-2,2)
Seleccionados
por edad joven al
diagnóstico
0,7
(0,3-1,3)
6,0
(3,8-8,8)
1,3
(0,8-2,1)
3,9
(2,2-6,3)
Casos de cáncer de ovario (no selec-
cionados por edad al diagnóstico ni
por la historia familiar)
1,9 9,6
(6,7-13,5)
0,9 4,1
*Datos obtenidos a partir de un único estudio.** Todos los estudios, excepto uno, incluyen casos no seleccionados en base a su historia fami-liar de cáncer de mama y ovario y están compuestos por una población heterogénea.
Autor Nº de casos Mutaciones BRCA1 Mutaciones BRCA 2
Diez(26) 159 1,3%
De la Hoya(27) 36 0%
De Sanjosé(28) 136 0,7% 5,8%
Martínez-Ferrandis(29) 124 0,8% 4,8%
38 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
El tipo de mutaciones más frecuentemente localizadas en nuestro país son las siguientes:
En el gen BRCA 1: 187_188delAG –más conocida como 185delAG– (exón 2), 243delA (exón 3), 330A>G (exón 5), 589delCT (exón 8), 5236G>G, 5236G>A, 5242C>A, 5197_5199del3 y IV18+5G>A (exón 18) y IVS18-1G>C y IV18-1G>A (exón 19). Las mutaciones halladas en estos fragmentos constituyen aproximadamente la mitad de las descritas en nuestra población. Cabe destacar que los portadores de 185delAG comparten un mismo haplotipo, presente en et-nia judía, y los portadores 330A>G son de procedencia gallega, con un haplotipo común(5).
En el gen BRCA 2: 3036_3039del4 -la más frecuente-, 6503delTT y 6857_6858delAA (exón 11), 9254_9258del5 –segunda más frecuente– (exón 23), 1538_1541del4 y 1825delA (exón 10), 9538delAA (exón 25) y diversas mutacio-nes en el exón 18. Las familias estudiadas comparten un mismo halotipo y suelen proceder del área mediterránea (Cataluña-Levante)(5).
2.1.2.2 Penetrancia de las mutaciones
La penetrancia de un gen describe la probabilidad de que la característica visible que el gen controla -el fenotipo- se manifieste(30). Para las portadoras de mutacio-nes en los genes BRCA 1 ó 2, la penetrancia se definiría como el riesgo acumulado de desarrollar cáncer a una edad específica o a lo largo de la vida(19).
Suele haber una relación inversa entre la frecuencia poblacional de una mu-tación genética deletérea y su penetrancia: cuanta más penetrancia tiene una mu-tación, menos frecuente es en la población general(30). La penetrancia de los genes BRCA 1 y 2 es menor del 100% (penetrancia incompleta), sin embargo, depen-diendo de las características de la población estudiada, la incidencia de cánceres diagnosticados puede llegar a ser muy alta.
En el informe de la Agencia de Evaluación de Tecnologías e Intervenciones Sanitarias canadiense comentado previamente, también se recoge información so-bre penetrancia de las mutaciones en los genes BRCA hasta los 70 años en función de las características de la población a partir de la cual se obtienen los datos(19) (Tablas 2 y 3).
Como puede comprobarse, las características de la población en las que se ha llevado a cabo el estudio así como el tipo de mutaciones investigadas explica parte de la diversidad en las estimaciones encontradas sobre penetrancia del gen en los trabajos que tratan el tema. Existen muchos factores que influyen en la expresión fenotípica de las mutaciones en los genes BRCA, por lo tanto, la eva-luación del riesgo de cáncer de mama y ovario en cada caso concreto implica un cierto grado de imprecisión.
39CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Tabla 2. estimaciones sobre la penetrancia de las mutaciones bRca 1 y 2 para el
cáncer de mama en diferentes poblaciones
Tipo de población
Penetrancia de las mutaciones BRCA 1/2 hasta los
70 años, % (IC95%, si disponible)
BRCA1 BRCA 2
Valor
mínimo
Valor
máximo
Valor
mínimo
Valor
máximo
Familias con múltiples casos1 8587
(72-95)
52,3
(41,7-61)
84
(43-95)
Individuos derivados a una clínica de
cáncer por su historia familiar2
73
(68-78)No disponible
Casos de cáncer de mama y ovario no
seleccionados por su historia familiar
(metanálisis*)
65
(51-75)
45
(33-54)
1 La mayoría de los estudios incluyen ≥ 4 casos.2 Datos obtenidos a partir de un único estudio.
* Metanálisis sobre el riesgo de cáncer de mama y ovario asociado con mutaciones BRCA 1 ó 2 detectado en series de casos no elegidos en base a su historia familiar(31). Este estudio incluyó 22 trabajos y 8139 casos con diagnóstico de cáncer de mama u ovario, de los cuales, 500 eran porta-dores de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. El riesgo de cáncer de mama y ovario asociado a las mutaciones BRCA se estimó utilizando la información sobre la ocurrencia de dichos tipos de cánceres en los familiares de los casos portadores de mutaciones BRCA. Con estos datos se llevó a cabo un análisis de segregación modificado basado en la herencia mendeliana. La metodología y el software fueron similares a los utilizados para calcular la penetrancia en familias con múltiples casos. En presencia de factores de riesgo modificadores del efecto, la estimación del riesgo de cáncer asociada a mutaciones BRCA detectada en este trabajo puede ser más alta a la que se detectaría en personas portadoras de una mutación en los genes BRCA sin antecedentes familiares oncológicos. Sin embargo, dada la baja pevalencia de estas mutaciones en la población general, encontrar estimaciones más precisas implicaría realizar la prueba a muchas personas para detectar un caso y, por lo tanto, el cribado poblacional no parece justificado.
40 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tabla 3. estimaciones sobre la penetrancia de las mutaciones bRca 1 y 2 para el
cáncer de ovario en diferentes poblaciones
Tipo de población
Penetrancia de las mutaciones BRCA 1/2 hasta
los 70 años, % (IC95%, si disponible)
BRCA1 BRCA 2
Valor
mínimo
Valor
máximo
Valor
mínimo
Valor
máximo
Familias con múltiples casos1 44
(28-56)63
15,9
(8,8-22,5)
27
(0-47)
Individuos derivados a una clínica de
cáncer por su historia familiar2
40,7
(35,7-45,6)No disponible
Casos de cáncer de mama y ovario no
seleccionados por su historia familiar
(metanálisis*)
39
(22-51)
11
(4,1-18)
1 La mayoría de los estudios incluyen ≥ 4 casos.2 Datos obtenidos a partir de un único estudio.
* Metanálisis sobre el riesgo de cáncer de mama y ovario asociado con mutaciones BRCA 1 ó 2 detectado en series de casos no elegidos en base a su historia familiar(31). Este estudio incluyó 22 trabajos y 8139 casos con diagnóstico de cáncer de mama u ovario, de los cuales, 500 eran porta-dores de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. El riesgo de cáncer de mama y ovario asociado a las mutaciones BRCA se estimó utilizando la información sobre la ocurrencia de dichos tipos de cánceres en los familiares de los casos portadores de mutaciones BRCA. Con estos datos se llevó a cabo un análisis de segregación modificado basado en la herencia mendeliana. La metodología y el software fueron similares a los utilizados para calcular la penetrancia en familias con múltiples casos. En presencia de factores de riesgo modificadores del efecto, la estimación del riesgo de cáncer asociada a mutaciones BRCA detectada en este trabajo puede ser más alta a la que se detectaría en personas portadoras de una mutación en los genes BRCA sin antecedentes familiares oncológicos. Sin embargo, dada la baja pevalencia de estas mutaciones en la población general, encontrar estimaciones más precisas implicaría realizar la prueba a muchas personas para detectar un caso y, por lo tanto, el cribado poblacional no parece justificado.
41CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
2.1.3 Detección de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2
2.1.3.1 Técnicas de detección de mutaciones BRCA
Hay disponibles diferentes métodos para el screening de mutaciones en los genes BRCA. El análisis de secuenciación automática es el más sensible y específico. Sin embargo es una técnica muy costosa y laboriosa, ya que el análisis de secuencia li-mitado a los exones y a las regiones intrónicas adyacentes implica la determinación de unos 5.000 pares de bases para el BRCA 1 y de 10.000 para el BRCA 2.
Por esta razón, normalmente se utilizan otras técnicas:A. Basadas en el análisis del DNA:
– Polimorfismos de conformación de cadenas sencillas (single strand conformation polymorphism -SSCP-), solo o combinado con el aná-lisis heterodúplex (SSCP/HA), electroforesis en gel sensible a la conformación (conformation sensitive gel electrophoresis -CSGE–), electroforesis en geles de gradiente desnaturalizante (denaturing gradient gel electrophoresis -DGGE-), cromatografía líquida des-naturalizante de alta resolución (denaturing high performance li-quid cromatography –dHPLC–) y análisis de mutaciones missen-se mediante fluorescencia (fluorescent assisted missense anallysis –FAMA–).
B. Basadas en el análisis del RNA:– Test de truncamiento de proteínas (protein truncation test –PTT–) e
hibridación de oligonucleótidos alelo-específico (allele-specific oli-gonucleotides –ASO–) (1;4;5;32).
Las distintas técnicas presentan notables diferencias en cuanto a inversión inicial, equipamiento, coste por muestra analizada y capacidad de procesamiento (muestras/día). El SSCP y el DGGE son los métodos más utilizados. Requieren menor inversión inicial, pero pierden cerca de un tercio de las mutaciones que son detectadas por secuenciación directa del DNA(1;4). Los ensayos con PTT y ASO tienen la limitación de detectar sólo tipos específicos de mutaciones(4;32).
Recientemente se ha desarrollado una técnica para detectar grandes delec-ciones, ligación dependiente de sonda de amplificación (multiplex ligation and PCR amplification –MLPA–) que simplifica notablemente el proceso, sin embar-go, no se dispone en la actualidad de datos que comparen la sensibilidad de ambos métodos(5;32).
Los patrones anormales detectados por cualquiera los métodos comentados anteriormente deben ser confirmados y caracterizados mediante secuenciación di-recta de una segunda muestra obtenida de manera independiente.
42 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Es importante tener en cuenta que el uso de cualquiera de estas técnicas, so-las o combinadas entre sí, no asegura la detección de todas las mutaciones, incluso en mujeres con una historia familiar característica.
2.1.3.2 Interpretación de resultados
A través de las pruebas para detectar mutaciones en los genes BRCA se pueden obtener los siguientes resultados(5;32):
a.- Variante genética de significado incierto: Se identifica un cambio en la secuen-cia del gen, pero no es posible determinar si tiene o no un carácter patogénico. Para poder determinar su carácter patogénico deberían realizarse estudios fun-cionales (no disponibles actualmente) o estudiar si la variante co-segrega con la enfermedad en una misma familia (los estudios de co-segregación requieren el estudio de un gran número de familiares afectos y no afectos).
b.- Polimorfismo: Identificación de una variable genética presente en la po-blación general. Su posible implicación en un aumento en la susceptibi-lidad al cáncer no está claramente definido. En general no suelen tener un valor patogénico como gen único pero tampoco puede descartarse un efecto modificador del riesgo.
c.- Resultado indeterminado o no informativo: Cuando no se consigue de-tectar una mutación genética en una familia. Puede haber distintas inter-pretaciones de este resultado:
– El método de estudio utilizado no ha permitido detectar la mutación existente en los genes BRCA 1/2 (con los métodos actuales no se logra detectar el 100% de las mutaciones en el gen).
– Puede ser que en esa familia exista otro gen responsable (o todavía desconocido).
– La agregación familiar puede ser debida a la casualidad o a que se comparten factores ambientales.
– El caso estudiado puede deberse a una fenocopia (esporádico dentro de una familia con cáncer hereditario).
La ausencia de mutaciones BRCA no descarta una predisposición hereditaria al cáncer de mama y ovario. Por otra parte, no se asocia a un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario esporádicos. Hoy en día cada mujer tiene un riesgo del 12,5% de padecer cáncer de mama y un riesgo del 1,5% de padecer cáncer de ovario a lo largo de su vida (estadísticas de EEUU)(33).d.- Resultado positivo: Se logra identificar una alteración o mutación genéti-
ca con carácter patogénico, es decir, responsable de la susceptibilidad al cáncer en la familia. Datos en relación a la posible naturaleza patogénica de los cambios encontrados en estos genes están disponibles en http://research.nhgri.nih.gov/bic/.
43CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Un resultado positivo de la prueba BRCA indica una probabilidad mayor, no segu-ra, de desarrollar cáncer de mama y ovario a lo largo de la vida. Todavía no existe ningún método para determinar quién desarrollará con certeza la enfermedad.
2.2 Riesgo de mutaciones en los genes BRCA
Actualmente, la determinación de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 está al alcance de muchos profesionales sanitarios; concretamente en España se realiza al menos en 19 laboratorios(34). Sin embargo, dada la baja prevalencia de la muta-ción en la población general, los conflictos éticos, las implicaciones psicológicas y los costes que supone conocer y afrontar el resultado de esta prueba genética, la aplicación de la misma a la población general no resultaría costo-efectiva ni ética. Sólo parece razonable ofrecer la prueba genética a mujeres con un incremento de riesgo de padecer alguna enfermedad vinculada a estos genes. Los criterios de se-lección se basan en características oncológicas personales y familiares detalladas en distintas guías de consenso desarrolladas por paneles de expertos(1;4;5;35).
2.2.1 Características de la población susceptible
Entre las características personales asociadas con un incremento de riesgo de ser portadora de una mutación BRCA están las siguientes(35):
– Cáncer de mama diagnosticado a una edad temprana (≤40 años).– Cáncer de mama bilateral.– Historia de cáncer de mama y ovario.– Pertenecer a una familia donde se ha detectado una mutación BRCA.– Ser descendiente de los judíos Ashkenazi.
Entre las características de la historia familiar asociadas a un incremento de riesgo de portar una mutación BRCA cabe señalar las siguientes(35):
– Múltiples casos de cáncer de mama en la familia (dos familiares de pri-mer grado, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años; tres o más familiares de primer y segundo grado, independientemente de la edad de diagnóstico).
– Casos de cáncer de mama y ovario en familiares de primer o segundo grado.– Uno o más miembros de la familia con dos cánceres primarios.– Familiar de primer grado con cáncer de mama bilateral.– Dos o más familiares de primer o segundo grado con cáncer de ovario
independientemente de la edad del diagnóstico.– Familiar de primer o de segundo grado con cáncer de mama y ovario.– Historia de cáncer de mama en familiar masculino.
44 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Por otra parte, determinados patrones familiares orientan sobre el tipo de gen que puede estar involucrado. En núcleos familiares donde aparecen cánceres de ovario las mutaciones en el gen BRCA 1 son más frecuentes y en aquellos donde existen casos de cáncer de mama en varones, la prevalencia de mutaciones BRCA 2 es mayor que de BRCA 1.
2.2.2 Modelos de predicción de riesgo de tener una mutación en los genes BRCA
También existen modelos probabilísticos para estimar la probabilidad de ser por-tadora de mutaciones BRCA en una mujer concreta. Entre otros, están disponi-bles el modelo de Couch(36), Shattuck-Eidens(37), Frank(38), Parmigiani(4;39;40) y de la Hoya (desarrollado en España –Hospital Clínico San Carlos–)(41).
Uno de los más utilizados es el de Parmigiani (BRCAPRO). Este modelo compara la incidencia acumulada de cáncer de mama y ovario en pacientes porta-doras de mutaciones BRCA con la incidencia en mujeres no portadoras. Para ello, utiliza un método matemático probabilístico basado en la herencia mendeliana y aplica las bases del teorema de Bayes. En el cálculo de la probabilidad final incorpora la edad y la información de la historia de cáncer de los familiares de primer y segundo grado, según la herencia mendeliana de los genes autosómicos dominantes. La limitación de este estudio es que predice de forma correcta cuando la familia estudiada tiene un alto riesgo de presentar la mutación BRCA, pero no en otros casos(4;39;40).
2.3 Expresión de mutaciones en los genes BRCA
2.3.1 Correlación genotipo-fenotipo
El cáncer de mama y ginecológico (ovario, trompas y peritoneo) son los tipos de tumores que más frecuentemente se vinculan a mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, sin embargo, dichas mutaciones no son responsables de todos los casos que generan agregación familiar. Según datos de estudios poblacionales, explican en-tre el 16-17% de los cluster de cánceres de mama familiares y entre el 55-60% de los clústeres de cáncer de ovario(1;4). Otro dato a tener en cuenta es que en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2 también se ha observado un aumento en la incidencia de cánceres en otras localizaciones(1;4;5). Según los resultados de un me-tanálisis, el incremento de riesgo de cánceres diferentes a mama/ovario en dicha población oscila entre el 20-60%, siendo el cáncer de estómago, el de páncreas y el de colon los más frecuentes(16).
Así, una mutación en el mismo gen pero en diferentes mujeres puede expre-sarse generando distintos tipos de cáncer, a edades dispares o incluso no desarro-
45CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
llar ninguna enfermedad. Estos hechos podrían ser explicados por la interacción de diversos factores susceptibles de modular la expresión de las mutaciones en los genes BRCA, tales como:
a) Factores no genéticos, similares a los que incrementan el riesgo en la po-blación general: historia familiar, menarquia temprana, menopausia tar-día, nuliparidad, consumo de terapia hormonal, estilos de vida, factores ambientales, etc.
b) Factores genéticos:– Polimorfismos en los propios genes BRCA o en otros genes.– Interacción de los genes BRCA con otros genes.– Tipo y localización de las mutaciones.
Se han detectado diferencias significativas en el riesgo de cáncer de mama y ginecológico en función del tipo de mutación. Así, mutaciones en el gen BRCA 1 se relacionan con un riesgo más elevado de padecer cáncer de mama y una mayor predisposición al cáncer de ovario que las mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2. Por otra parte, limitándonos a las mutaciones ancestrales del gen BRCA 1 (5382insC, 4153delA, C61G), el riesgo de cáncer de mama fue un 42% más alto en aquellas mujeres portadoras de la mutación C61G comparado con los otros tipos de mutaciones (HR:1,42; p=0,10) y el riesgo de cáncer de ovario fue más bajo que la media (OR:0,26; p=0,03)(42). En cuanto a la localización de las mismas dentro del gen BRCA 1, las mutaciones en el extremo 3´ del gen están relacionadas con un mayor riesgo de cáncer de mama que las localizadas en el extremo 5´, las cuales confieren una mayor susceptibilidad al cáncer de ovario. En el centro del gen aparece una zona donde la predisposición al cáncer de mama y ovario es similar(1;31;43). Las mutaciones en la región central del gen BRCA 2 (exón 11), llamada OCCR (Ovarian Cancer Cluster Region), confieren un riesgo más elevado de padecer cáncer de ovario(1).
2.3.2 Características clínico-patológicas del cáncer de mama/ovario vinculado a mutaciones BRCA
Según la literatura consultada, los cánceres de mama hereditarios poseen carac-terísticas clínicas e histopatológicas diferentes a las que presentan los cánceres esporádicos. Entre las características clínicas se incluyen la edad más joven al diagnóstico (antes de los 50 años en más del 50% de los casos) y el riesgo elevado de desarrollar una segunda neoplasia tras el diagnóstico de un cáncer previo, en la mama contralateral (12-40% en BRCA 1 durante 10 años de seguimiento –de-pendiendo de la edad del diagnóstico–(44) y 52% hasta los 70 años en BRCA 2(45)) o en el ovario (13% tras 10 años del diagnóstico del cáncer de mama en BRCA 1 y del 7% en BRCA 2(46)). Entre las características histopatológicas de los cánceres
46 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
de mama vinculados a mutaciones en los genes BRCA 1 descacan el alto grado histológico, menor expresión de receptores de estrógenos, mayor pleomorfismo y un índice de proliferación elevado. Sobre el tipo histológico, algunos estudios han detectado más cánceres medulares o medulares atípico entre las mujeres con mutación BRCA 1 que entre los controles(47-51). Respecto a los cánceres vinculados a mutaciones en el gen BRCA 2, se han realizado menos estudios y no se han en-contrado patrones histopatológicos que los distingan de los tumores esporádicos de forma repetida y consistente(47;50;51).
En cuanto a los cánceres de ovario hereditarios asociados a mutaciones en los genes BRCA, en general, presentan características clínicas y patológicas similares a los cánceres esporádicos(52). Así, en mujeres con mutaciones BRCA 1, el cáncer de ovario tiene más probabilidad de ser un adenocarcinoma seroso invasivo que un mucinoso o borderline. El carcinoma seroso fue también el subtipo histológico predominante en el carcinoma intraperitoneal de mujeres portadoras de mutacio-nes en los genes BRCA 1 y 2. Ambos tipos de cánceres tienen una alta incidencia de mutaciones somáticas TP53 y presentan características de agresividad, entre las que se encuentran el alto grado histológico y la sobreexpresión de p53(4;53;54).
2.3.3 Pronóstico del cáncer vinculado a mutaciones BRCA
Muchos estudios clínicos coinciden en que el pronóstico del cáncer de mama vinculado a mutaciones BRCA es peor que el de los cánceres esporádicos, espe-cialmente en aquellas mujeres que no reciben quimioterapia(4;55). Sin embargo, algunos trabajos han encontrado cánceres vinculados a mutaciones BRCA 1 cuyo subtipo histológico (medular o medular atípico) se relaciona con un mejor pronós-tico en los cánceres de mama esporádicos(47;56).
A pesar de los datos contradictorios, en la literatura predomina la informa-ción a favor de que los cánceres de mama relacionados con mutación BRCA1 presentan unas condiciones clínicas, histopatológicas y moleculares sugerentes de fenotipo agresivo. Los estudios sobre el pronóstico de los cánceres de mama asociados a mutaciones BRCA 2 no muestran diferencias sustanciales en compa-ración con el cáncer de mama esporádico(4;57).
Varios estudios han encontrado una mayor supervivencia entre las pacien-tes con cáncer de ovario vinculado a mutaciones en los genes BRCA frente a las que no portan dicha mutación, hecho que puede ser explicado por un incre-mento en la respuesta a la quimioterapia y por las características de la población estudiada(52;58;59). Se requieren más estudios de largo seguimiento con un grupo control adecuado para determinar si este hallazgo es real(4).
47CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
2.4 Riesgo incrementado de cáncer
Existen varios métodos que determinan el incremento de riesgo para el cáncer de mama y ovario en una mujer concreta.
2.4.1 Prueba genética BRCA
Ser portadora de una mutación en los genes BRCA está asociado a un incremento en el riesgo de padecer cierto tipo de cánceres, especialmente de mama y ovario. Un aspecto importante a tener en cuenta, es que antes de realizar la prueba ge-nética, hay que seleccionar bien al probando o caso índice (persona clínicamente afectada de una enfermedad supuestamente genética). Dentro de una familia de riesgo algunos miembros pueden no ser portadores de la mutación y un resultado negativo podría llevar a conclusiones erróneas. Por lo tanto, tienen prioridad las personas afectas de cáncer sobre las sanas y dentro de los familiares con cáncer, aquellos con una probabilidad menor de que su cáncer sea esporádico (mujeres con cáncer de ovario, mujeres con cáncer de mama diagnosticado a la edad más joven o con cáncer bilateral, varones diagnosticados de cáncer de mama, etc)(1;5).
2.4.2 Modelos de predicción del riesgo de cáncer de mama
Para personas que solicitan consejo genético (independientemente de si han sido genotipadas o no), que no tienen acceso a la prueba genética, que eligen no someter-se a dicha prueba o en las que aparece un resultado negativo o indeterminado en la misma, existen unos modelos que predicen el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida. Destacan por su amplia difusión y utilización el de Claus(60) y el de Gail(61).
El modelo Claus deriva del estudio “Cancer and Steroid Hormone Study (CASH)”(62). Calcula el riesgo de cáncer de mama en base a la edad de la mujer, al número de familiares de primer y segundo grado afectados por cáncer de mama y la edad a la que dichos familiares fueron diagnosticados. No tiene en cuenta los antecedentes familiares de cáncer de ovario ni otros factores de riesgo diferentes a la historia familiar(63).
El modelo de Gail deriva del estudio “Breast Cancer Detection Demons-tration Project (BCDDP)”(61). Calcula el riesgo de cáncer de mama específico por edad en base a la edad de la mujer, edad de la menarquia, edad a la que tuvo el pri-mer hijo vivo, número de biopsias de mama realizadas –especificando la presencia o no de hiperplasias atípicas– y número de familiares de primer grado con cáncer de mama. No considera la edad al diagnóstico de dichos casos, la presencia de cáncer de mama en los familiares de segundo grado ni los antecedentes familiares de cáncer de ovario(63).
48 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Según algunos estudios de validación, el modelo de Claus puede infraesti-mar significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres por-tadoras de mutaciones BRCA pertenecientes a núcleos familiares pequeños y so-brestimarlo en individuos que no hayan heredado una mutación relacionada con la enfermedad. Por otra parte, el modelo de Gail predice mejor el riesgo en mujeres caucasianas sometidas a cribado mamográfico, que es precisamente el estrato po-blacional del cual procede este modelo predictivo.
La mayor eficiencia de cualquiera de estos modelos se presenta cuando se aplican a una población similar a aquella en la que se desarrolló el mismo(4;18).
Recientemente, investigadores estadounidenses han desarrollado una nueva escala (Pedigree Assessment Tool –PAT–), con mejor especificidad y sensibilidad que las herramientas disponibles hasta el momento(64).
3 Estrategias preventivas de intervención
En los últimos años se han dedicado grandes esfuerzos para detectar a mujeres con un riesgo elevado de cáncer de mama/ovario y a desarrollar intervenciones preventivas con el fin de disminuir la incidencia y la morbi-mortalidad por dichas enfermedades en esta población.
Actualmente existen varias opciones quirúrgicas y médicas para la preven-ción primaria y secundaria del cáncer de mama y ovario. Entre ellas se incluyen la cirugía profiláctica (mastectomía y/o ooforectomía/salpingo-ooforectomía), la quimioprevención y la vigilancia intensiva.
3.1 Cirugía profiláctica
Dentro de esta categoría existen diferentes procedimientos, fundamentalmente la mastectomía y la cirugía ginecológica.
3.1.1 Mastectomía profiláctica
Se trata de la extirpación quirúrgica de la mama. Hay cuatro tipos de mastec-tomías (subcutánea, total, radical modificada y radical), de las cuales, sólo las dos primeras, que no incluyen extirpación ganglionar, se recomiendan con fines preventivos(5). Mediante la mastectomía subcutánea se extrae toda la mama excep-to el complejo pezón-areola. La mastectomía total (o simple) extrae toda la mama, incluido el complejo pezón-areola. Es la técnica más utilizada en la actualidad.
Hoy en día, la mastectomía es una de las medidas preventivas que generan más polémica. Se practica con el objetivo de eliminar la máxima cantidad de te-
49CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
jido mamario susceptible de desarrollar lesiones malignas. Entre los potenciales beneficios se incluyen la reducción de riesgo del cáncer de mama y la tranquilidad psicológica que genera en las mujeres que se someten a dicha intervención. Sin embargo, es una técnica con efectos adversos inmediatos y no exenta de riesgos. Entre los aspectos negativos destacan el hecho de que se trate de un procedimiento quirúrgico agresivo y mutilante, lo que implica un aumento de riesgo en cuanto a morbilidad física y psicológica que puede afectar a la calidad de vida de las muje-res. Resulta paradójico que en el tratamiento del cáncer de mama y ante resultados similares en salud, se opta por una tumorectomía para disminuir el efecto negativo en la imagen corporal de la mujer, mientras que en la prevención de la enfermedad se practican mastectomías totales. Por otra parte, en la búsqueda bibliográfica preliminar llevada a cabo con el fin de conocer la situación actual del tema, se localizó una revisión de la colaboración Cochrane sobre mastectomía profiláctica en población muy heterogénea que abarca hasta el 2002 y en la que se pone de manifiesto problemas metodológicos en los estudios que evalúan la efectividad de dicha intervención usada de forma preventiva(65).
3.1.2 Ooforectomía y salpingo-ooforectomía profiláctica
La ooforectomía es la extirpación quirúrgica de los ovarios. En la salpingo-oofo-rectomía, además de los ovarios se extirpan las trompas de Falopio. Ambas inter-venciones se pueden realizar mediante cirugía abierta o laparoscópica.
Cualquiera de las dos técnicas se practican con el objetivo de extraer tejido ginecológico susceptible de desarrollar lesiones malignas. Con dicha práctica se pre-tenden obtener beneficios a dos niveles. En primer lugar, disminuir el riesgo de cán-cer de ovario y trompas, y en segundo lugar, disminuir el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas tras eliminar el estímulo de las hormonas ováricas so-bre el tejido mamario. Sin embargo, estas técnicas tampoco están exentas de efectos adversos y a la morbilidad física asociada a todo procedimiento invasivo se suman las consecuencias negativas e inmediatas derivadas de la deprivación estrogénica(66). La menopausia prematura está asociada a un incremento de riesgo de osteoporosis así como otros síntomas que pueden afectar a la calidad de vida. Además, entre las opciones que existen para reducir estas consecuencias negativas se encuentran los tratamientos hormonales, tampoco exentos de riesgos(67;68). Por otra parte, las reco-mendaciones sobre estas cirugías de reducción de riesgo presentan discordancias. Así, mientras el NIH Consensus Statement on Ovarian Cancer recomendaba la oofo-rectomía como medida preventiva a mujeres con riesgo alto de cáncer de ovario tras cumplir su deseo maternal o a los 35 años(69), el Cancer Genetic Studies Consortium concluía que había insuficiente evidencia para recomendar la ooforectomía como medida de reducción del riesgo del cáncer de ovario(70).
50 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Un aspecto importante a tener en cuenta es la falsa sensación de seguridad que experimentan quienes se someten a cualquiera de las estrategias quirúrgicas con fines preventivos. Ni la mastectomía extrae todo el tejido mamario susceptible de desarrollar una lesión maligna(71), ni la ooforectomía elimina por completo el riesgo de desarrollar cáncer de mama ni en los tejidos con origen embrionario en el epitelio celómico –mucosa tubárica y peritoneo–(72;73). En las mujeres portado-ras de mutaciones en los genes BRCA, además, aún sometiéndose a cualquiera de estas intervenciones, persiste el riesgo de desarrollar cáncer en otras localiza-ciones (también relacionadas con esta mutación), tales como estómago, páncreas, colon, etc(16).
3.1.3 Otras técnicas quirúrgicas
Se han descrito otro tipo de técnicas quirúrgicas (histerectomías, ligaduras de trompa) vinculadas a una modificación en el riesgo del cáncer de ovario. El me-canismo de protección frente a esta enfermedad es incierto. Entre los propuestos se incluye la disminución de flujo sanguíneo al ovario, lo que provocaría una interrupción en la ovulación y/o en la producción de hormonas ováricas. La li-gadura de trompas también se relaciona con un posible bloqueo hacia el ovario de potenciales factores cancerígenos y la histerectomía con una reducción en la concentración de factores de crecimiento uterino que alcanzan al ovario(4).
3.2 Quimioprevención
Consiste en la utilización de determinados fármacos con el fin de impedir o re-vertir la carcinogénesis, evitando el desarrollo de una neoplasia maligna. Para la prevención del cáncer de mama se han utilizado diferentes fármacos:
3.2.1 Tamoxifeno
Forma parte del grupo denominado modulares selectivos de los receptores es-trogénicos (MOSERE o SERMs), que tienen efectos estrogénicos y antiestrogé-nicos simultáneamente sobre varios tipos de tejidos. En general, se utiliza como antineoplásico para el cáncer de mama estrógeno-dependiente. Su uso con fines preventivos, a pesar de los datos contradictorios de la literatura(74-77), ha sido apro-bado por la FDA tras presentarse los resultados del ensayo clínico NSABP-P1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)(78). Este estudio llevado a cabo en 13.338 mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama, seleccionadas mediante un modelo de predicción de riesgo, mostró una reducción del 50% en
51CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
la incidencia de cáncer de mama en el grupo intervención (tamoxifeno) frente al grupo control (placebo) tras 5 años de tratamiento (p<0,001)(78).
El consumo generalizado de tamoxifeno como agente preventivo se ha visto limitado principalmente por sus efectos secundarios potencialmente graves. Entre ellos destacan el cáncer de endometrio invasivo (0,9 casos por 1.000 mujeres-año con placebo vs 2,3 con tamoxifeno) y los fenómenos tromboembólicos(78-80).
3.2.2 Raloxifeno
El raloxifeno también es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, perteneciente a la familia de los benzotiofenos. Produce unos efectos sobre los hue-sos y sobre el metabolismo de los lípidos análogos a los estrógenos, mientras que antagoniza la acción de los mismos sobre el tejido mamario. A diferencia del ta-moxifeno, el raloxifeno no estimula el endometrio y se comporta en el útero como antagonista estrogénico. El hecho de que la incidencia de cánceres de mama invasi-vos se redujera (RR:0,28; IC95%: 0,17-0,46) en un ensayo cuyo objetivo principal era demostrar la eficacia del tratamiento con raloxifeno en la osteoporosis (MORE)(81), dió lugar al diseño y puesta en marcha de un estudio que compara el tamoxifeno frente al raloxifeno para la prevención del cáncer de mama en mujeres postmeno-páusicas (STAR). Este trabajo muestra que el raloxifeno es tan efectivo como el tamoxifeno en cuanto a reducción del riesgo del cáncer de mama invasivo. Sobre los efectos secundarios más importantes, con el raloxifeno existe un menor riesgo de procesos tromboembólicos y cataratas que con el tamoxifeno pero se incrementa el riesgo del cáncer de mama no invasivo (diferencias no significativas)(82).
3.2.3 Otros fármacos
Existen otros fármacos que han comenzado a investigarse como agentes preven-tivos, debidos a los resultados favorables en el tratamiento complementario del cáncer de mama operable. Entre ellos destacan el Anastrozol, Letrozol y Exe-mestano, todos inhibidores no esteroideos de la aromatasa. Actualmente distintos proyectos internacionales de investigación están en marcha: NSABP B35 e IBIS-II DCIS (Anastrozol), WISE (Letrozol) y MAP-3/ExCel (Exemestano). Desafortu-nadamente, ninguno de estos fármacos está exento de efectos indeseables. Así, el Anastrozol se ha asociado con un aumento de fracturas óseas(80) y el Examestano con artralgias, episodios de diarrea y aunque en menor medida que el tamoxifeno, se ha asociado a algunos episodios tromboembólicos, de sangrado vaginal y de segundos tumores distintos del cáncer de mama(80). El Fenretide, derivado sinté-tico del ácido retinoico, ha mostrado una reducción del riesgo de cáncer de mama ipsilateral y contralateral en mujeres premenopáusicas con dicha enfermedad(83). Sin embargo, estos datos todavía tienen que ser confirmados y, de momento, no
52 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
parece aceptable su uso como agente preventivo. Tiene efectos secundarios ocula-res, dermatológicos, gastrointestinales y potencialmente teratogénicos.
La lista de fármacos o productos naturales que se están investigando para la quimioprotección del cáncer de mama es amplísima: nuevos SERM (un aná-logo de raloxifeno, el LY353381, está actualmente en fase II de estudio, y otros SERM se encuentran en fases más precoces de investigación), SERD (selective estrogen receptor downregulators), inhibidores de la aromatasa (vorozole), vita-mina E, monoterpenos (aceites vegetales), limonene, genisteína (se encuentra en la semilla de soja), AINE (sulindac), dietas con proteínas de soja y whey, cafeína, extracto de bambú, etc.
De todos los fármacos comentados anteriormente, sólo el tamoxifeno ha sido autorizado por la FDA para su uso con fines preventivos, sin embargo, no es posible extrapolar hipótesis procedentes de ensayos de quimioprevención para mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, dadas las caracterís-ticas específicas de los cánceres de mama en dicha población (ejemplo: porcentaje de cánceres con receptores de estrógenos negativos)(5).
Por otra parte, los anticonceptivos orales (ACO), es decir hormonas exógenas, generalmente combinaciones de estrógenos más progestágenos, requieren cierto in-terés en este apartado. Generalmente se consumen con la finalidad de prevenir un embarazo, regular el ciclo menstrual y/o tratar dismenorreas severas y algunos casos de endometriosis. Actualmente no se utilizan con fines preventivos pero su influen-cia en el nivel de hormonas endógenas parece modificar, entre otras cosas, el riesgo de cáncer de mama y ovario. En población general, los anticonceptivos orales pue-den producir un ligero incremento del cáncer de mama a corto plazo que disminuye con el tiempo(84), aunque en la literatura también se pueden encontrar resultados contradictorios(85). En cuanto al cáncer de ovario, algunos trabajos han mostrado una reducción del riesgo en mujeres no seleccionadas tras el consumo de anticoncepti-vos orales durante un largo período de tiempo(86;87). Estos datos no tienen por qué ser extrapolables a mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA.
3.3 Vigilancia intensiva
La vigilancia intensiva es una estrategia de prevención secundaria de los cánceres de mama y ginecológicos que engloba un conjunto de medidas encaminadas a la detección lo más temprana posible de la enfermedad en un estadio con pronós-tico favorable. Se han publicado guías europeas y americanas para el manejo de mujeres con susceptibilidad genética, sin embargo muchos de los programas pro-puestos están basados en opiniones de expertos influenciadas por los resultados obtenidos en estudios poblacionales(5;70;88;89). Para la vigilancia de mujeres porta-doras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, la Sociedad Española de Oncología Médica propone las siguientes recomendaciones(5):
53CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Vigilancia del cáncer de mama:– Autoexploración mensual desde los 18 años.– Exploración clínica por un profesional cada 6 meses desde los 25-35
años.– Mamografía y/o resonancia nuclear magnética anualmente. Las
pruebas de imagen deberían iniciarse a los 25-35 años o entre 5 a 10 años antes de la edad del caso de cáncer más joven diagnosticado en la familia.
Vigilancia del cáncer ginecológico:– Ecografía transvaginal y determinación sérica del marcador tumoral
CA-125 cada 6 meses a partir de los 30-35 años de edad.
Estas recomendaciones, similares a las de otras sociedades científicas, se basan en estudios que aportan conclusiones contradictorias y no definitivas sobre su impacto en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2.
3.3.1 Vigilancia del cáncer de mama
Una revisión de la Colaboración Cochrane, publicada recientemente, concluye que los datos de dos ensayos clínicos llevados a cabo en mujeres sin cáncer de mama no sólo no sugieren un efecto beneficioso del autoexamen para el cribado de dicha enfermedad, sino que muestran evidencia de daños. En cuanto al examen regular por un médico no se encontraron ensayos clínicos sobre su efectividad(90).
En cuanto a la mamografía, es la prueba de mayor validez y más ampliamen-te utilizada para el cribado de cáncer de mama en población general. Según un informe elaborado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías e Intervenciones Sanitarias de Québec, existe evidencia suficiente para concluir que, a pesar de las debilidades encontradas en los estudios evaluados, los programas de cribado con mamografía reducen la mortalidad por cáncer de mama de forma moderada en mujeres mayores de 50 años, entre un 24 y un 29%. Sin embargo, no se encon-tró una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres menores de 50 años(91). Por otra parte, las características radiológicas asociadas a los cánceres en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (bordes expansivos, densidad alta del tejido mamario, etc) hacen que el rendimiento de la mamografía como técnica de cribado en esta población no sea bien conocido. En cuanto al riesgo de cáncer de mama inducido por la radiación derivada de la realización repetida de mamografías, es insignificante cuando se realizan en con-diciones de máxima calidad, pero este riesgo se incrementa a medida que se acu-mulan mamografías a lo largo de la vida de una mujer y el inicio del seguimiento se inicia a una edad joven(92). Esto, sumado a que algunos estudios sugieren que el parénquima de las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 es
54 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
más vulnerable a las radiaciones ionizantes que el parénquima mamario de muje-res de la población general, crea cierta controversia acerca de la relación riesgo-beneficio de esta técnica en nuestra población de estudio(93;94). Por esta razón se están buscando alternativas, entre las que se incluyen la ecografía, la mamografía digital o la RNM.
La ecografía es una técnica barata, de gran accesibilidad para la población y no utiliza radiación ionizante. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de la prueba son muy bajas por lo que su uso en cribado de cáncer de mama poblacional no está justificado. Es una prueba útil para diferenciar masas quísticas de masas sólidas. En ciertas circunstancias puede identificar masas palpables no visibles con mamografía y ayudar en la realización de biopsia mediante punción con aguja fina(4;92;95;96).
La mamografía digital utiliza un detector digital, en vez de película de radio-grafía, para grabar imágenes producidas por rayos X. De esta manera se obtienen imágenes electrónicas que pueden ser guardadas y manipuladas mediante un soft-ware adecuado. Las prestaciones de las imágenes digitales actualmente superan a las analógicas en aspectos como la rapidez o el rango dinámico (16 veces más tonos de grises). Por otra parte, la precisión diagnóstica global es similar en ambos métodos y con la técnica digital la irradiación es menor y la detección es superior en mamas densas y en mujeres pre o perimenopaúsicas(97;98). No hay evidencias sobre su utilidad en cribado de cáncer de mama.
La Resonancia Nuclear Magnética (RNM) ha mostrado ser más sensible que la mamografía para la detección de cánceres de mama invasivos en pobla-ción general(99). Esta técnica tiene la ventaja de ser independiente de la densidad del tejido mamario y de no utilizar radiación ionizante, Además, tiene beneficios adicionales ya que proporciona información sobre parámetros tisulares como la permeabilidad microvascular y la fracción de volumen extracelular relacionado con la neoangiogénesis y la progresión del tumor(100). Las incertidumbres sobre el cribado con esta técnica de imagen incluyen el desconocimiento del efecto que tendría sobre la mortalidad y de la proporción de falsos positivos que conllevaría la realización de biopsias innecesarias de confirmación diagnóstica. Entre los as-pectos negativos destacan el alto coste económico de la prueba, el difícil acceso de la población a la misma y la dificultad técnica que supone la realización de biopsias guiadas por RNM(4;95).
3.3.2 Vigilancia del cáncer ginecológico
Aunque existe evidencia de que el cribado puede detectar cánceres de ovario en estadio precoz, no se ha demostrado que ninguno de las pruebas de cribado, in-cluida el examen pélvico, la ecografía vaginal o la determinación sérica de CA 125 reduzca la mortalidad por dicha enfermedad. Dada la mayor probabilidad pretest de desarrollar cáncer de ovario en mujeres portadoras de mutaciones en los
55CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
genes BRCA, el valor predictivo positivo de la prueba podría ser mayor, aunque no existen resultados definitivos sobre su impacto en dicha población(4;101).
En la elaboración de los programas de cribado para el cáncer de mama y gi-necológico no sólo es importante elegir una buena técnica diagnóstica en términos de sensibilidad y especificidad, sino que también es necesario establecer un perío-do entre pruebas adecuado, para evitar, en la medida de lo posible, el diagnóstico de cánceres en el intervalo entre citas de cribado(1).
Por último, cabe comentar que la vigilancia intensiva como estrategia pre-ventiva de intervención tampoco está exenta de riesgos. Entre los potenciales per-juicios se incluyen el sobrediagnóstico, directamente relacionado con la tasa de falsos positivos de la técnica utilizada, y el sobretratamiento(4).
57CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Justificación y objetivos
Actualmente se están proponiendo diversas estrategias preventivas (vigilancia in-tensiva, cirugía y quimioprofilaxis) a las mujeres con riesgo elevado de padecer un cáncer de mama o ginecológico. Este riesgo se puede determinar mediante modelos estadísticos de predicción de riesgo o por la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.
La decisión de incorporar una nueva prueba genética a la cartera de servicios de un sistema sanitario público, como es la detección de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2, no sólo necesita que se haya demostrado su validez analítica y predic-tora, sino que también es necesario que exista una intervención efectiva y un segui-miento posterior a las mujeres con un resultado positivo y a sus familiares(102).
Hasta ahora, la efectividad de las intervenciones preventivas viene avalada por escasos estudios, llevados a cabo en poblaciones muy heterogéneas(103;104), que aportan datos contradictorios(75;78) o resultados muy diferentes en cuanto al porcen-taje de reducción de riesgo(105;106). Ante dicha situación, parece necesario esclarecer las incertidumbres y controversias; y por ello, es fundamental matizar las conclu-siones de los distintos estudios según la calidad metodológica de los mismos.
Para conocer la información disponible sobre el tema, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica a principios de 2005, mediante la cual se recuperó una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane sobre mastectomía profiláctica. La estrategia de búsqueda de esta revisión sistemática abarcaba hasta septiem-bre de 2002. Aunque seleccionaba estudios con poblaciones muy heterogéneas en cuanto al riesgo de padecer cáncer de mama (mujeres con y sin mutación conoci-da, riesgo calculado a través de modelos de predicción de riesgos, etc), también incluía artículos sobre mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, por lo que se tomó como punto de partida(65). Según este trabajo, los estudios ob-servacionales publicados mostraron que la mastectomía bilateral profiláctica era eficaz en la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer de mama, pero que se necesitaban estudios prospectivos más rigurosos, dadas las limitaciones meto-dológicas en todos los trabajos. Por otra parte, ponía de manifiesto la morbilidad física asociada a la intervención preventiva y los resultados psicosociales de las mujeres intervenidas, directamente relacionados con el resultado estético y con las complicaciones postquirúrgicas.
En la búsqueda preliminar no se encontraron revisiones sistemáticas que evalua-sen la efectividad de otras intervenciones preventivas sobre el cáncer ginecológico.
En España, el Institute for Prospective Technological Studies (IPTS)(107), te-nía localizados 12 centros que hacían determinación de mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 en el año 2002. Sin embargo, este dato parece infraestimado
58 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
si se compara con la información extraída de un informe de la Agencia de Evalua-ción de Tecnologías Sanitarias del Instituto Carlos III, realizado en 2003, que lo-calizaba 19 laboratorios en los que se llevaban a cabo dichas determinaciones(34). Por otra parte, la Asociación Española de Genética Humana informa del número de casos de mutaciones BRCA estudiadas en 2001 y 2002, mostrando un incre-mento relativo importante(108). Parece previsible que la tendencia a usar estas prue-bas, una vez están disponibles en la práctica clínica, siga siendo creciente.
Teniendo en cuenta las incertidumbres y controversias sobre la efectividad de las diversas estrategias preventivas que pueden realizarse en mujeres portado-ras de mutaciones en los genes BRCA, así como el previsible incremento del uso de las mismas en la medida que se generalice la utilización de la prueba genética, parece razonable la idea de revisar de forma crítica la evidencia científica. El estudio que se propone plantea la realización de una revisión sistemática de la literatura sobre las distintas intervenciones de reducción del riesgo de cánceres de mama y ginecológicos en mujeres con estas mutaciones. Con ella, se pretende dar respuesta a las siguientes preguntas de investigación:
1. ¿Cuál es la efectividad de cada estrategia de intervención preventiva, primaria o secundaria, practicada en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2 en términos de reducción de la incidencia y/o mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico?.
2. ¿Cuál es el rendimiento de los programas y técnicas de vigilancia del cáncer de mama y ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2?
La primera pregunta de investigación se concreta en los siguientes objetivos:– Cuantificar las diferencias en términos de reducción de la incidencia y/o
mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 al comparar entre sí diferentes estrategias con fines preventivos, incluyendo el placebo o la ausencia de intervención como opciones válidas de comparación.
A partir de los artículos localizados mediante la búsqueda llevaba a cabo con el fin de responder a la pregunta principal de investigación, se planteó un objetivo secundario:
– Describir otro tipo de resultados en salud (incidencia de otros cánceres, mortalidad por todas las causas, morbilidad física y psíquica, calidad de vida, etc) asociados a cualquiera de las estrategias de intervención.
La segunda pregunta de investigación se concreta en el siguiente objetivo:– Determinar los parámetros de exactitud (sensibilidad, especificidad) de los
programas de vigilancia y de las técnicas diagnósticas empleadas para la detección precoz de cánceres de mama y ginecológicos en mujeres porta-doras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2.
59CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Material y método
1 Tipo de estudio
Revisión sistemática de la literatura.
2 Estrategia de búsqueda
2.1 Bases de datos referenciales: Medline y Embase
Los términos Mesh y en texto libre utilizados para explorar MEDLINE y EMBA-SE se describen a continuación así como la finalidad de la estrategia en cada fase de la búsqueda (Cuadros 4 y 5)
Cuadro 4. estrategia de búsqueda en medline (1999 - julio 2005)
Finalidad de la estrategia de búsqueda:
Mujeres portadoras de
mutaciones BRCA1 ó 2
#1
#2
#3
#4
#5
#6
#7
#8
#9
BRCA* in TI
“BRCA1-Protein”/ all subheadings
“Genes-BRCA1”/ all subheadings
“BRCA2-Protein”/ all subheadings
“Genes-BRCA2”/ all subheadings
#2 or #3 or #4 or #5
#1 or #6
(Female and Humans) in TG
#7 and #8
Prevención del cáncer
de mama o ginecológico
vinculado a mutaciones
BRCA con cualquier
estrategia
#10
#11
#12
#13
#14
#15
#16
“Breast cancer prevention”
“Ovarian cancer prevention”
“Breast-Neoplasms”/ prevention-and-control
“Ovarian-Neoplasms”/ prevention-and-control
“Fallopian-Tube-Neoplasms”/prevention-and-control
#10 or #11 or #12 or #13 or #14
#15 and #9
Cirugía preventiva
#17
#18
(Preventive or prophylactic or risk-reducing) near3 (mastectomy
or oophorectomy or salping* or ovariectomy or surg*)
#17 and #9
60 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Cuadro 4. estrategia de búsqueda en medline (1999 - julio 2005) (continuación)
Finalidad de la estrategia de búsqueda:
Quimioprevención
#19
#20
#21
#22
#23
#24
#25
#26
#27
#28
#29
#30
“Chemoprevention”/ all subheadings
Chemoproph* in TI
Medical prevention
Chemopreventive agents
#19 or #20 or #21 or #22
“Selective-Estrogen-Receptor-Modulators”/ all subheadings
explode “Tamoxifen”/ all subheadings
“Raloxifene”/ all subheadings
explode “Contraceptives-Oral”/ all subheadings
#24 or #25 or #26 or #27
#23 or #28
#29 and #9
Vigilancia
#31
#32
#33
#34
#35
#36
#37
#38
#39
Conservat* near2 (treatment or therapy or management)
Surveillance
#31 or #32
#33 and #9
((Breast or ovarian) near (risk or susceptibility or familia?))) with
(screening in TI)
“Mass Screening”/ all subheadings
#35 in MJME
#35 or #36 or #37
#38 and #9
Cuadro 5. estrategia de búsqueda en embase (1996 - julio 2005)
Finalidad de la estrategia de búsqueda:
Mujeres portadoras de
mutaciones BRCA1 ó 2
#1
#2
#3
#4
#5
#6
#7
BRCA* in TI
explode “oncogene”/ all subheadings
“BRCA1-protein”/ all subheadings
“BRCA2-protein”/ all subheadings
#1 or #2 or #3 or #4
Female in DER
#5 and #6
Prevención del cáncer
de mama o ginecológico
vinculado a mutaciones
BRCA con cualquier
estrategia
#8
#9
#10
#11
#12
#13
“Breast cancer prevention”
“Ovarian cancer prevention”
“breast-cancer”/ prevention
explode “ovary-cancer”/ prevention
#8 or #9 or #10 or #11
#12 and #7
61CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Cuadro 5. estrategia de búsqueda en embase (1996 - julio 2005) (continuación)
Finalidad de la estrategia de búsqueda:
Cirugía preventiva
#14
#15
Preventive or prophylactic or risk-reducing) near3 (mastectomy
or oophorectomy or salping* or ovariectomy or surg*)
#14 and #7
Quimioprevención
#16
#17
#18
#19
#20
#21
#22
#23
#24
#25
#26
#27
“chemoprophylaxis”/ all subheadings
Chemoprev* in TI
Medical prevention
Chemopreventive agents
#16 or #17 or #18 or #19
“selective-estrogen-receptor-modulator”/ all subheadings
“tamoxifen”/ all subheadings
“raloxifene”/ all subheadings
explode “contraceptive-agent”/ all subheadings
#21 or #22 or #23 or #24
#25 or #20
#26 and #7
Vigilancia
#28
#29
#30
#31
#31
#32
#33
#34
#35
Conservat* near2 (treatment or therapy or management)
Surveillance
#28 or #29
#30 and #7
((Breast or ovarian) near (risk or susceptibility or familia?))) with
(screening in TI)
“Mass Screening”/ all subheadings
#32 in MJME
#31 or #32 or #33
#34 and #9
2.2 Otras fuentes consultadas• Registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library.• Registro de ensayos clínicos norteamericano ClinicalTrials.gov: http://clinicaltrial.gov/.• Registro nacional de investigación del Reino Unido (National Research
Register): http://www.update-software.com/national/.• La Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías (INAHTA).• Las bases de datos DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects) y
NHS EED (NHS Economic Evaluation Database).• También se consultaron las páginas web de organizaciones importantes
vinculadas con el tema (AnexoI).
62 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Los términos en texto libre utilizados para la búsqueda en las fuentes des-critas previamente fueron los siguientes: BRCA, cancer prevention, mastectomy, oophorectomy, chemoprevention, chemoprophylaxis, Tamoxifen, Raloxifene, surveillance, screening. Se utilizaron de manera independiente o relacionados en-tre sí mediante operadores booleanos (and, or, not).
Por último se llevó a cabo una revisión secundaria a partir de las listas de referencia de los artículos encontrados.
3 Resultado de las búsquedas
Los resultados de la búsqueda en las bases de datos referenciales (MEDLINE y EMBASE) se describen en la tabla 4.
Tabla 4. Resultado de la búsqueda en medline y embase
POBLACIÓN E INTERVENCIÓN PREVENTIVABASES DE DATOS
TOTAL
MEDLINE EMBASE
Mujeres portadoras
de mutaciones
BRCA1 ó 2
A
N
D
Prevención de cáncer de
mama o ginecológico vincu-
lado a mutaciones BRCA
291 66
Cirugía profiláctica 209 45
Quimioprevención 95 144
Vigilancia 309 91
TOTAL 904 346 1250
No se contabilizó el resultado obtenido mediante la estrategia de búsqueda en otras fuentes de datos diferentes a MEDLINE y EMBASE dada la amplia y varia-da información obtenida. Se realizó una selección exhaustiva de la misma obte-niéndose los resultados que se describen en el siguiente apartado.
63CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
4 Selección de los artículos
4.1 Criterios de inclusión
Se articulan en base a 5 ejes:• Diseño:
- Revisiones sistemáticas.- Ensayos clínicos con asignación aleatoria.- Estudios observacionales con grupo control (Cohortes o Caso-control).- Estudios de investigación primaria sin grupo control (exclusivo para
estudios sobre vigilancia de cáncer de mama y ginecológico)*.• Población: Mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2.• Intervención: cualquier estrategia cuya finalidad sea la de prevenir o detec-
tar precozmente cánceres de mama o ginecológicos.- Vigilancia, independientemente de las pruebas utilizadas y del inter-
valo de tiempo entre las mismas.- Fármacos, independientemente del principio activo y de la posología.- Intervención quirúrgica (mastectomía –bilateral o contralateral–,
salpingo-ooforectomía, ooforectomía, ligadura de trompas, etc) in-dependientemente de la técnica utilizada y de la vía de abordaje.
• Comparación: cualquier alternativa, incluido el uso de placebo o la au-sencia de intervención en el grupo control.
• Resultados**:- Incidencia de cáncer de mama, ginecológico o cualquier otro tipo de
cánceres.- Mortalidad por cualquier causa.- Rendimiento diagnóstico de programas de vigilancia y parámetros
de exactitud de técnicas diagnósticas para la detección del cáncer de mama y/o ginecológico.
4.2 Criterios de exclusión
Tras eliminar los duplicados, el resumen permitió identificar los motivos de exclu-sión que se describen a continuación:
• Estudios no originales: editoriales, cartas, artículos de opinión, revisiones narrativas.
* Este criterio es para responder exclusivamente al objetivo secundario.** Datos explícitos o información suficiente para su cálculo.
64 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Estudios descriptivos a propósito de un caso.• Población seleccionada sin genotipar* o masculina.• Estudios sobre modelos estadísticos de predicción de riesgo.• Estudios sobre adherencia a programas de cribado.• Estudios sobre comunicación de información genética y consejo genético.• Estudios sobre pruebas genéticas (tipos y significado clínico de diferentes
resultados, programas de implantación, respuesta ciudadana, etc).• Estudios sobre mutaciones en los genes BRCA (prevalencia, penetrancia,
tipos de mutaciones, etc).• Estudios sobre mutaciones en genes no BRCA.• Estudios sobre aspectos histológicos y anatomopatológicos.• Estudios sobre efectividad de tratamientos oncológicos en mujeres con
cáncer.• Investigación sobre otros cánceres no vinculados a mutaciones BRCA.• Otros: conductas frente a estrategias de intervención, percepción de riesgo
ante resultados genéticos, aspectos éticos, análisis de costes, etc.
El resultado obtenido aparece en las tablas 5 y 6.
Los motivos de exclusión de los artículos seleccionados tras el cribado inicial y leídos a texto completo fueron los siguientes:
• Los resultados del estudio no responden a la pregunta de investigación.• No grupo control (excepto para los estudios sobre vigilancia del cáncer de
mama o ginecológico).• Cohorte hipotética de mujeres portadoras de mutaciones BRCA.• Población de estudio compuesta por mujeres de alto riesgo sin genotipar.
* La no inclusión de estudios llevados a cabo en mujeres con un riesgo elevado de cáncer de mama o ginecológico determinado por modelos de predicción de riesgo (Claus o Gail), se debe a los problemas de precisión de los mismos cuando no se aplican a poblaciones similares a aquellas en las que se desarrollaron.
Tabla 5. selección de estudios localizados a través de medline y embase
Fuentes de informaciónEstudios
encontradosDuplicados
Descartados
por resumen
Estudios
seleccionados
MEDLINE1250 510 677 63
EMBASE
65CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
• Existen mujeres portadoras de mutaciones BRCA entre la población de estudio pero no se aportan datos desagregados sobre las mismas.
• Escaso número de mujeres genotipadas en alguno de los grupos de comparación.• Se desconoce la evolución de las mujeres previa al diagnóstico de la en-
fermedad (sólo para los estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico).
Tabla 6. selección de estudios localizados a través de otras fuentes consultadas
Fuentes de información Estudios seleccionados
Cochrane Library 1
Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias 1
Páginas web 2
Listas de referencias 5
TOTAL 9
5 Evaluación de los estudios
En todos los casos, los trabajos fueron evaluados por dos revisoras de manera in-dependiente, resolviéndose los desacuerdos por discusión. En caso de dudas, a la hora de obtener consenso, se resolvió la discrepancia con una tercera evaluadora.
Para la evaluación de los estudios de investigación primaria seleccionados sobre estrategias preventivas de intervención en mujeres portadoras de mutacio-nes en los genes BRCA 1 ó 2, se utilizaron diferentes herramientas dependiendo del diseño de los mismos.
5.1 Estudios observacionales con grupo control
Se diseñó una lista de criterios ad hoc (Anexo II) para la valoración crítica de los estudios seleccionados basada en las recomendaciones del Critical Apprai-sal Skills Programme (CASP)(109) –estudios de cohortes y caso-control– y de la Reader´s Guide to Critical Appraisal of Cohort Studies(110-112). Dicha herramienta añade la posibilidad de detallar las razones de los sesgos detectados e incluso permite valorar el efecto de alguno de ellos sobre los resultados finales. Esto es posible porque admite incorporar aspectos específicos del tema investigado. Así,
66 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
al evaluar los estudios, se tuvo en cuenta si cada una de estas variables selecciona-das de la literatura científica por estar relacionadas con el desenlace final (cáncer de mama o ginecológico) y/o con la exposición (cualquiera de las intervenciones evaluadas) se utilizaba como criterio de selección de la población de estudio, los valores de las mismas en cada grupo de comparación, así como su control o no como posible factor de confusión en el análisis estadístico.
Además se analizaron las características que se describen a continuación:• Diseño del estudio: prospectivo, retrospectivo, ambispectivo o incierto.• Criterios de selección para la población de estudio. Se valora la base po-
blacional de la que proceden las mujeres, la similitud o no en los criterios de selección establecidos para la inclusión de mujeres en cada uno de los grupos de comparación, así como las características de los mismos, tenien-do en cuenta aspectos que puedan ocasionar un sesgo de selección.
• Proporción de controles por cada caso (sólo para los estudios caso-control).• Comparabilidad de los grupos. Se valora si existen o no diferencias esta-
dísticamente significativas en cuanto a variables sociodemográficas (edad, etnia, etc) y variables clínicas (antecedentes familiares oncológicos, an-tecedentes personales ginecológicos, de mutación genética conocida y oncológicos, así como la exposición a algún tipo de intervención preven-tiva). En aquellos estudios que incluyen a mujeres con cáncer de mama y/u ovario previo al inicio del seguimiento, se valora la comparabilidad de los grupos según diversos aspectos relacionados con el primer cáncer diagnosticado (tipo de tratamiento, tiempo transcurrido hasta el inicio del seguimiento, etc).
• Ajuste/ Estratificación por posibles variables confusoras. Se valora la in-clusión o no de, al menos, las variables en las que se hayan detectado dife-rencias estadísticamente significativas en el análisis bivariante.
• Clasificación por exposición. Se valora el método y el esfuerzo para obte-ner la información sobre la exposición en ambos grupos de comparación.
• Clasificación por desenlace. Se valora cómo se ha diagnosticado o verifi-cado el resultado de interés.
• Pérdidas durante el seguimiento. Se valora si existen pérdidas, las causas y el tratamiento de las mismas en el análisis estadístico.
• Declaración de conflictos de interés.
67CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
5.2 Estudios sin grupo control sobre vigilancia de cáncer de mama y ginecológico
Para valorar estos estudios se utilizó la herramienta QUADAS (Quality As-sessment of Diagnostic Accuracy Studies), que evalúa la calidad de los estudios sobre diagnóstico (Anexo III)(113). Esta herramienta se utilizó tanto en los estudios que aportaban datos sobre el rendimiento de los programas de vigilancia como en los trabajos sobre parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas de cribado utilizadas en el marco de ese tipo de programas.
Antes de utilizar la herramienta es importante tener en cuenta qué se está evaluando en cada tipo de trabajo. Así, al analizar el rendimiento de un programa de vigilancia se evalúa la capacidad que tiene una batería de pruebas* llevadas a cabo en un intervalo de tiempo establecido previamente para detectar precoz-mente una enfermedad. Por lo tanto, los casos diagnosticados en el período entre pruebas (cánceres de intervalo) se interpretarían como un fallo del programa. Por otra parte, con los estudios que aportan información sobre pruebas diagnósticas de cribado en el marco de programas de vigilancia se pretende evaluar la capacidad que tiene cada una de las técnicas** para detectar la enfermedad, es decir, de dar positivo cuando existe enfermedad y negativo cuando la mujer está sana. Por lo tanto, los resultados negativos obtenidos con cualquiera de las pruebas cuando la mujer ha sido diagnosticada de cáncer (durante el programa o en el período entre pruebas), se considerarían falsos negativos.
La herramienta QUADAS analiza las características que se describen a con-tinuación:
• Adecuación del espectro de mujeres seleccionadas a la población que reci-birá la prueba evaluada en la práctica clínica. Para responder esta pregunta se tienen en cuenta principalmente la edad y los antecedentes personales oncológicos.
• Aspectos relacionados con posibles sesgos asociados a la prueba de refe-rencia utilizada: adecuación de la prueba e independencia con respecto a las técnicas evaluadas.
• Comparabilidad de los grupos en cuanto número y tipo de pruebas recibidas.
* Batería de pruebas para programas de vigilancia del cáncer de mama (alguna combinación de las siguientes): autoexploración, exploración clínica, ecografía, mamografía y/o resonancia nuclear magné-tica. Batería de pruebas para programas de vigilancia del cáncer de ovario (alguna combinación de las siguientes): exploración clínica, ecografía vaginal y determinación sérica de CA-125.
** Vigilancia del cáncer de mama: autoexploración, exploración clínica, ecografía, mamografía y/o resonancia nuclear magnética. Vigilancia del cáncer de ovario: exploración clínica, ecografía vaginal y determinación sérica de CA-125.
68 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Tiempo entre la realización de las técnicas de vigilancia y la prueba de referencia. Se valora si es suficientemente corto como para que la enfer-medad no progrese.
• Descripción de las técnicas de vigilancia y de la prueba de referencia. Se valora si con la información aportada de las mismas se podría reproducir el estudio.
• Cegamiento de los evaluadores de la prueba de referencia con respecto a los resultados obtenidos en las técnicas de vigilancia y viceversa.
• Resultados dudosos o indeterminados de las pruebas y pérdidas durante el seguimiento.
Además de esta información recogida en el QUADAS, se recogió el diseño del estudio (prospectivo, retrospectivo, ambispectivo o incierto) y el umbral diag-nóstico a partir del cual se consideraba positiva una prueba de cribado.
6 Extracción de resultados
La extracción de los resultados definidos en la pregunta de investigación la llevó a cabo una única persona en todos los estudios seleccionados para esta revisión.
De los estudios observacionales (cohortes y caso-control) que comparan la efectividad de distintas estrategias de intervención preventiva, se obtuvieron los siguientes resultados para cada grupo de comparación:
• Incidencia de cáncer de mama, cáncer ginecológico o de otro tipo de cán-ceres en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA.
• Mortalidad por cáncer de mama, cáncer ginecológico, cualquier otro cán-cer y por todas las causas en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA.
• Efecto de la exposición a determinados factores (intervenciones quirúrgi-cas o fármacos) sobre el cáncer de mama o ginecológico.
• Otros resultados en salud (morbilidad física, psíquica, calidad de vida, etc).
De los trabajos sobre vigilancia del cáncer de mama/ginecológico se obtu-vieron los siguientes resultados:
(Cánceres detectados a partir de las pruebas programadas para el cribado) x 100
Cánceres detectados a través de las pruebas programadas para el cribado + Cánceres de intervalo
69CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
• Rendimiento de los programas de vigilancia en mujeres portadoras de mu-taciones en los genes BRCA. Se midió en términos de sensibilidad y ésta se calculó de la siguiente manera:
• Parámetros de exactitud de técnicas de vigilancia para el cáncer de mama y ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. La sensibilidad y la especificidad de las pruebas diagnósticas se calculan comparándolas con un resultado anatomopatológico.
7 Síntesis de los resultados
En el caso de las comparaciones de dos alternativas de intervención preventiva en que había un diseño adecuado y al menos dos estudios con la información nece-saria, se realizó un análisis de la heterogeneidad mediante el programa estadístico Epidat 3.1 con el fin de valorar hasta qué punto los resultados obtenidos en los diferentes estudios podían ser resumidos en una única medida. En este sentido se ejecutó la prueba Q propuesta por DerSimonian y Laird(114). Dado que dicha prue-ba tiene poco poder estadístico cuando se incluye un número reducido de estudios primarios (un resultado no significativo suele ser insuficiente para concluir que no existe heterogeneidad ente los estudios), también se utilizaron representaciones gráficas que permitían la inspección visual de la magnitud de la variabilidad entre estudios. Así, se utilizó el gráfico de Galbraith(115) y el gráfico de L’Abbé(116).
Finalmente, dada la heterogeneidad desde el punto de vista estadístico (se-gún los análisis mencionados), así como desde el punto de vista de las poblacio-nes incluidas en los estudios, se descartó la posibilidad de realizar una síntesis cuantitativa y se llevó a cabo una síntesis cualitativa de los mismos. En el texto se matizan los resultados de los estudios en base a su calidad metodológica.
71CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Resultados
1. Selección de documentos
Como resultado de la búsqueda de las bases de datos referenciales MEDLINE y EMBASE se recuperaron 1250 referencias bibliográficas. Tras eliminar los 510 duplicados, se procedió a la selección de artículos por título y resumen según los criterios de inclusión y exclusión expuestos anteriormente. De los 63 estudios recuperados, la lectura a texto completo descartó 35 y seleccionó 28 (figura 1).
Con la información localizada mediante el resto de fuentes de datos consul-tadas, se hizo un cribado inicial muy exhaustivo. Se escogieron 9 trabajos, de los cuales, la lectura a texto completo descartó 7 y seleccionó 2 (Figura 1).
figura 1. esquema de revisión
72 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Los motivos de exclusión de los trabajos eliminados tras la lectura a texto completo se detallan en las tablas 7,8 y 9.
Tabla 7. estudios de investigación primaria excluidos que versan sobre efectivi-
dad de intervenciones quirúrgicas y fármacos
Autor, año y título Motivo de exclusión
casey 05. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oopho-
rectomy in women of hereditary breast ovarian cancer syndrome
kindreds associated with BRCA1 and BRCA2 mutations.
No grupo control.
van geel 03. Prophylactic mastectomy: The Rotterdam experience. No grupo control.
Hartmann 01. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1
and BRCA2 gene mutation carriers.
Grupo control no real (hipo-
tético).
schrag 00. Life expectancy gains from cancer prevention strategies for
women with breast cancer and BRCA1 or BRCA2 mutations. No grupo control.
evans 99. Utilisation of prophylactic mastectomy in 10 European
centres. No grupo control.
scott 03. Clinical, pathological and genetic features of women at high
familial risk of breast cancer undergoing prophylactic mastectomy.
Los resultados no responden
a la pregunta de investigación.
Hartmann 99. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women
with a family history of breast cancer. Mujeres no genotipadas.
Rutter 03. Gynecologic surgeries and risk of ovarian cancer in women
with BRCA1 and BRCA2 Ashkenazi founder mutations: an Israeli
population-based case-control study.
Sólo el 1,6% de los controles
estaban genotipadas.
struewing 95. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian
cancer families. Mujeres no genotipadas.
metcalfe 04. Contralateral breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2
mutation carriers.
No se aportan datos espe-
cíficos sobre mujeres con
mutación BRCA.
de Palo 02. Effect of fenretinide on ovarian carcinoma occurrence. Mujeres no genotipadas.
Peshkin 03. Tamoxifen as chemoprevention in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers with breast cancer: a pilot survey of physicians.
Los resultados no responden
a la pregunta de investigación.
eisinger 01. Tamoxifen and breast cancer risk in women harboring
a BRCA1 germline mutation: computed efficacy, effectiveness and
impact.
Resultados calculados me-
diante un modelo estadístico
simulado.
73CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Tabla 7. estudios de investigación primaria excluidos que versan sobre efectivi-
dad de intervenciones quirúrgicas y fármacos (continuación)
Autor, año y título Motivo de exclusión
King 01. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with
inherited mutations in brca1 and brca2 national surgical adjuvant breast
and bowel project (NSABP-P1) breast cancer prevention trial.
Sólo se dispone de informa-
ción sobre mujeres BRCA
con cáncer en uno u otro
grupo de comparación. No
se puede calcular la efec-
tividad de una intervención
sin la información comple-
mentaria, mujeres BRCA sin
cáncer en ambos grupos de
comparación.
Klemp 00. Incidence of BRCA1/2 germ line alterations in a high risk
cohort participating in a phase II chemoprevention trial.
Sólo 3 mujeres eran portado-
ras de mutaciones BRCA.
Milne 05. Oral Contraceptive Use and Risk of Early-Onset Breast
Cancer in Carriers and Noncarriers of BRCA1 and BRCA2 Mutations.
Mujeres del grupo control no
genotipadas.
mcguire 04. Relation of contraceptive and reproductive history to
ovarian cancer risk in carriers and noncarriers of BRCA1 gene mutations.
Mujeres del grupo control no
genotipadas.
modan 01. Parity, Oral Contraceptives, and the Risk of Ovarian Cancer
among Carriers and Noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 Mutation.
Sólo el 1,7% de los controles
que se sometieron a la prue-
ba eran BRCA positivos.
ursin 97. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer
in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women?.
Mujeres del grupo control no
genotipadas.
van Roosmalen 02. Decision analysis of prophylactic surgery or
screening for BRCA 1 mutation carriers: a more prominent role for
oophorectomy.
Análisis de decisión con
una cohorte hipotética de
mujeres BRCA.
armstrong 04. hormone replacement therapy and life expectancy
after prophylactic oophorectomy in women with brca1/2 mutations: a
decision analysis.
Análisis de decisión con
una cohorte hipotética de
mujeres BRCA.
grann 02. Effect of prevention strategies on survival and quality-
adjusted survival of women with BRCA1/2 mutations: an updated
decision analysis.
Análisis de decisión con
una cohorte hipotética de
mujeres BRCA.
grann 00. Prevention with tamoxifen or other hormones versus
prophylactic surgery in BRCA1/2-positive women: A decision analysis.
Análisis de decisión con
una cohorte hipotética de
mujeres BRCA.
schrag 00. Life expectancy gains from cancer prevention strategies for
women with breast cancer and BRCA1 or BRCA2 mutations.
Análisis de decisión con
una cohorte hipotética de
mujeres BRCA.
74 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tabla 8. estudios de investigación primaria excluidos que versan sobre vigilancia
del cáncer de mama y ginecológico
Autor, año y título Motivo de exclusión
sim 04. Breast ultrasound in women with familiar risk of
breast cancer.
No datos específicos en mujeres con
mutación BRCA.
fries 04. Outcome of five years of accelerated surveillance
in patients at high risk for inherited breast/ovarian cancer:
report of a phase II trial.
Los resultados no responden a la
pregunta de investigación.
trecate 02. BMRI in early detection of breast cancer in
patients with increased genetic risk: our preliminary results.
No datos específicos en mujeres con
mutación BRCA.
cilotti 02. Breast MR imaging screening in eight women
proved or suspected to be carriers of BRCA 1 & 2 gene
mutations.
Sólo se detecta un cáncer y se des-
conoce si la paciente es portadora de
mutación BRCA.
Kriege 01. MRI screening for breast cancer in women
with familial or genetic predisposition: design of the Dutch
National Study (MRISC).
No datos específicos en mujeres con
mutación BRCA.
Warner 01. Comparison of breast magnetic resonance
imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of
women at high risk for hereditary breast cancer.
Los resultados de este estudio se
incluyen en uno posterior con una
población mayor y que se ha incluido
en la revisión.
Kuhl 00. Breast MR imaging screening in 192 women
proved or suspected to be carriers of a breast cancer
susceptibility gene: preliminary results.
No se aportan datos específicos en
mujeres con mutación BRCA.
tilanus-linthorst 00. First experiences in screening wo-
men at high risk for breast cancer with MR imaging.
Sólo 4 casos de verdaderos negativos
con la RNM en mujeres BRCA.
goffin 01. Re: Magnetic Resonance Imaging and
Mammography in women with a hereditary risk
of breast cancer.
Se desconoce la evolución de las
mujeres previa al diagnóstico de la
enfermedad.
chang 99. Mammography in Asian patients with BRCA1
mutations.
Se desconoce la evolución de las
mujeres previa al diagnóstico de la
enfermedad.
tilanus-linthorst 02. A BRCA1/2 mutation, high breast
density and prominent pushing margins of a tumor inde-
pendently contribute to a frequent false-negative mammo-
graphy.
Se desconoce la evolución de las
mujeres previa al diagnóstico de la
enfermedad.
75CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Tras el proceso de cribado, se seleccionaron 30 trabajos, de los cuales, 28 eran artículos de investigación primaria y 2 revisiones sistemáticas. Los estudios incluidos en dichas revisiones(65;117) no añadían ninguno nuevo a los 28 elegidos.
Los artículos de investigación primaria seleccionados (Tabla 10) correspon-den a estudios que pueden clasificarse en los siguientes grupos (según el tipo de intervenciones que se comparan y el diseño del estudio):
• Estudios sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos:- 10 estudios de cohortes que evalúan intervenciones quirúrgicas (mas-
tectomía y cirugía ginecológica preventivas).
Tabla 9. estudios de investigación secundaria excluidos que versan sobre
diversas estrategias preventivas de intervención
Autor, año y título Motivo de exclusión
Wainberg 04. Utilization of screening and preventive surgery among
unaffected carriers of a BRCA1 or BRCA2 gene mutation.
El tema principal de estudio
no responde a la pregunta de
investigación.
Hogg 04. Biology of epithelial ovarian cancer: implications for scree-
ning women at high genetic risk.
El tema principal de estudio
no responde a la pregunta de
investigación.
duffy 02. Estimates of the likely prophylactic effect of tamoxifen in
women with high risk BRCA1 and BRCA2 mutations.
Ninguno de los estudios locali-
zados sobre efecto preventivo
del tamoxifeno incluye mujeres
genotipadas.
sakorafas 00. Genetic predisposition to breast cancer: a surgical
perspective.
Los estudios incluidos en esta
revisión ya han sido localiza-
dos en la búsqueda descrita
anteriormente y excluidos en las
fases de cribado por no cumplir
los criterios de inclusión estable-
cidos para este trabajo.
national cancer institute. [consulta 21 abril 2005].Genetics of
Breast and Ovarian Cancer (PDQ®) Health Professional Version.No es una revisión sistemática.
Sociedad Española de Oncología Médica 2005. Documento de
consenso sobre cáncer de mama hereditario.No es una revisión sistemática.
axencia de avaliacion de tecnoloxías sanitarias de galicia
2002. Susceptibilidad al cáncer de mama y ovario asociada a los
genes BRCA 1 y BRCA 2.
El tema principal de estudio
no responde a la pregunta de
investigación.
76 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
- 6 estudios de casos y controles, de los cuales 1 evalúa la ligadura de trompas y 5 evalúan fármacos.
• Estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico:- 12 estudios sin grupo control sobre programas y técnicas de vigilancia.
Tabla 10. estudios de investigación primaria seleccionados para esta revisión
Estudios sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos
Estudios de cohortes que evalúan intervenciones quirúrgicas
Cirugía profiláctica
Mastectomía
Meijers 01(104)
Rebbeck 04(118)
van Sprundel 05(119)
Salpingo-Ooforectomía
Rebbeck 99(120)
Rebbeck 02(121)
Kauff 02(105)
Meeuwissen 05(106)
Moller 02(122)
Laframboise 02(123)
Olivier 04(124)
Estudios de casos y controles que evalúan un tipo de cirugía ginecológica y fármacos
Cirugía Ligadura de trompas Narod 01(125)
Fármacos
Tamoxifeno Narod 00(126)
Anticonceptivos orales
Narod 02(127)
Heimdal 02(128)
Whittemore 04(129)
Narod 98(130)
77CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
1.1 Estudios sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos• 10 artículos sobre estudios de cohortes que evalúan intervenciones quirúr-
gicas preventivas (3 sobre mastectomía profiláctica(104;118;119) y 7 sobre ciru-gía ginecológica(105;106;120-124)). Entre las opciones no quirúrgicas de compa-ración había programas de vigilancia adecuadamente descritos y estrategias de seguimiento sobre las que apenas se daban detalles. Estos 10 artículos presentan 16 análisis de comparación. Tres de los artículos corresponden a un mismo estudio, pero se analizan por separado porque presentan distintas comparaciones, subpoblaciones y tipos de resultados(118;120;121).
• 6 artículos sobre estudios de casos y controles con casos prevalentes. Uno de ellos comparaba una opción quirúrgica cuyo objetivo primario es la anticon-cepción (ligadura de trompas)(125) frente a no hacerla y los 5 restantes evalua-ban los efectos de fármacos (1 sobre tamoxifeno(126) y 4 sobre anticonceptivos orales(127-130)). Cuatro de los artículos corresponden al mismo estudio, pero al igual que en el apartado anterior, se analizan por separado porque presentan distintas comparaciones, subpoblaciones y tipo de resultados(125-127;130).
Tabla 10. estudios de investigación primaria seleccionados para esta revisión
(continuación)
Estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico
Estudios sin grupo control
Vigilancia Programas y Técnicas
Warner 04(131)
Kriege 04(132)
MARIBS 05(133)
Brekelmans 01(134)
Komenaka 04(135)
Scheuer 02(136)
Vasen 05(137)
Kuhl 05(138)
Robson 03(139)
Stoutjesdijk 01(140)
Podo 02(141)
Hartman 04(142)
78 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
1.2 Estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico
• 12 estudios sobre programas de seguimiento y técnicas diagnósticas del cáncer de mama y ginecológico. Todos estos estudios se consideran –a efectos de esta revisión– como estudios sin grupo control. De ellos, 9 no tenían realmente grupo de comparación (es decir, no se comparaba la efec-tividad de la vigilancia con otras estrategias preventivas ni el rendimiento de las mismas entre diferentes grupos)(131;133;135;137-142), en 2 el grupo control estaba formado por mujeres sin mutación BRCA (no cumplen los criterios de la población de interés para esta revisión, por lo que se desestiman los datos del grupo control(132;134) y en 1 el grupo control se había sometido a una cirugía de reducción de riesgo(136)*.
• Además, de cara a describir los resultados de las intervenciones de vigilan-cia, se tuvo en cuenta 1 de los estudios de cohortes referidos en el apartado anterior (evaluación de intervenciones quirúrgicas), ya que comparaban opciones quirúrgicas y programas de vigilancia en mujeres con mutaciones BRCA. A estos efectos, se tuvo en cuenta la información sobre el rendi-miento de la vigilancia(104).
2 Estudios de cohortes que evalúan intervencio-nes quirúrgicas preventivas en mujeres con mutación BRCA
2.1 Aspectos generales
2.1.1 Número de estudios e intervenciones que se comparan
De los 10 artículos sobre estudios que evalúan intervenciones quirúrgicas, 3 va-loran la efectividad de la mastectomía profiláctica. De ellos, 2 comparan la mas-tectomía bilateral profiláctica (MBP) frente a la vigilancia (Meijers 01, Rebbeck 04) y 1 la mastectomía contralateral profiláctica (MCP) frente a la vigilancia (van Sprundel 05). Dos de estos estudios incluyen varios análisis (Rebbeck 04 –4 aná-lisis– y van Sprundel 05 –2 análisis–), por lo que en total se incluyen 7 análisis de comparación sobre mastectomía profiláctica (MP) frente a no hacerla.
* Este estudio no se ha evaluado en el apartado sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas porque del grupo intervención sólo se aportan datos de los cánceres detectados en las piezas quirúrgicas.
79CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Siete de los artículos evalúan la efectividad de la cirugía ginecológica, 6 de ellos frente a una opción no quirúrgica y 1 (Olivier 04) compara dos técnicas quirúrgicas entre sí (ooforectomía bilateral profiláctica –OBP– y salpingo-oofo-rectomía bilateral profiláctica –SOBP–). De los 6 que valoran la cirugía frente a una opción no quirúrgica, 4 comparan la OBP frente a vigilancia (Rebbeck 99, Re-bbeck 02, Moller 02, Laframboise 02) y 2 comparan la SOBP frente a vigilancia (Kauff 02, Meeuwissen 05). Dos de estos estudios aportan 2 análisis (Rebbeck 02 y Kauff 02), por lo que en total se incluyen 9 análisis sobre cirugía ginecológica.
El tipo de vigilancia a la que se sometían las mujeres del grupo control no se explica en todos los trabajos de cirugía preventiva. Aportan esta información 2 estudios sobre MP (Meijers 01, van Sprundel 05) y 4 sobre cirugía ginecológica (Moller 02, Laframboise 02, Meeuwissen 05, Olivier 04).
Aunque todos estos estudios sobre cirugía preventiva incluyen a mujeres de alto riesgo de cáncer familiar, no todos se ciñen exclusivamente a mujeres con mutaciones en los genes BRCA. De hecho, en 4 de ellos (Moller 02, Lamframboi-se 03, Meeuwissen 05 y Olivier 04), las mujeres con este tipo de mutación sólo eran una parte de la población estudiada. Se han incluido en esta revisión porque aportan alguna información desagregada para ellas, que permite comparar los re-sultados de la cirugía ginecológica frente a la opción no quirúrgica en la población de interés. Sin embargo, dicha información no ha sido suficiente para hacer una evaluación crítica de estos 4 estudios.
2.1.2 Población de estudio
• Tamaño muestralLos datos sobre el tamaño muestral de los estudios de cohortes que evalúan
intervenciones quirúrgicas preventivas en mujeres con mutaciones BRCA se des-criben en la tabla 11.
Los dos estudios sobre mastectomía bilateral profiláctica, incluyen un total de 178 mujeres en los grupos intervención y 441 en los grupos control. El único estudio sobre mastectomía contralateral profiláctica incluye un total de 79 mujeres en el grupo intervención y 69 en el grupo control.
Los 6 estudios que comparan la cirugía ginecológica profiláctica con la vi-gilancia incluyen un total de 479 mujeres portadoras de mutaciones en los ge-nes BRCA 1 ó 2 en el grupo intervención y 411 en el grupo control. De los dos artículos derivados de un mismo estudio (Rebbeck 99, Rebbeck 02), sólo se ha contabilizado la población del artículo más reciente y que, por lo tanto, aporta información de una población mayor (Rebbeck 02).
El estudio que compara la efectividad de dos técnicas quirúrgicas entre sí (Olivier 04), incluye un total de 29 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 sometidas a una OBP y 65 a una SOBP.
80 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Características de la población de estudioLas participantes en todos los estudios, tanto del grupo intervención como con-
trol, fueron captadas a través de instituciones que investigan y/o siguen a mujeres que presentan un riesgo más elevado que la población general de padecer cáncer de mama y ginecológico, basándose principalmente en los antecedentes oncológicos familiares.
Las características de los grupos de comparación en los estudios seleccionados sobre mastectomía y cirugía ginecológica profiláctica se describen en las tablas 12 y 13. Como puede observarse, los resultados sobre la efectividad de la cirugía profi-láctica son aplicables a mujeres pertenecientes a familias de alto riesgo de Europa y EEUU, portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2 y mayores de 21 años.
Existen dos aspectos fundamentales a tener en cuenta a la hora de extrapo-lar resultados: los antecedentes personales oncológicos* y la coexistencia de otro
* Con respecto a los antecedentes personales oncológicos, haber sido diagnosticada de un cáncer vinculado a mutaciones BRCA significa que la penetrancia del gen en esa mujer es máxima y, por lo tanto, su riesgo puede ser diferente al de otras mujeres portadoras de mutaciones BRCA en las que no se ha manifestado la enfermedad. Por otra parte, el riesgo de cáncer ginecológico es mayor entre las mujeres con antecedentes previos de cáncer de mama(46).
Tabla 11. tamaño muestral de los estudios de cohortes que evalúan intervencio-
nes quirúrgicas preventivas en mujeres con mutaciones bRca
Referencia Intervenciones evaluadasPoblación (n)
Grupo intervención Grupo control
Meijers 01MBP vs Vigilancia
76 63
Rebbeck 04 102 378
van Sprundel 05 MCP vs Vigilancia 79 69
Rebbeck 99
OBP vs Vigilancia
43 79
Rebbeck 02 259 242
Moller 02 21 15
Laframboise 02 15 16
Kauff 02SOBP vs Vigilancia
98 72
Meeuwissen 05 86 66
Olivier 04 OBP vs SOBP 29 65
MBP: mastectomía bilateral profiláctica; MCP: mastectomía contralateral profiláctica; OBP: oofo-rectomía bilateral profiláctica; SOBP: salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica.
81CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
tipo de cirugía profiláctica* directamente relacionada con el desenlace que se está evaluando entre las mujeres de la población de estudio. Como puede observarse en las tablas 12 y 13, los estudios tratan de forma diferente estos dos aspectos al seleccionar las poblaciones. La valoración ideal de la efectividad preventiva de la MBP (en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama ni ovario y sin ooforecto-mía previa) sólo puede hacerse en los análisis 2 y 4 de Rebbeck 04. La evaluación ideal de la efectividad preventiva de la cirugía ginecológica (en mujeres sin an-tecedentes de cáncer de mama ni ovario y sin MBP previa) puede hacerse en los estudios Rebbeck 99 y análisis 2 de Rebbeck 02.
Por último, hay que aclarar que los estudios que incluyen varios análisis parten de una muestra inicial, a la que se van aplicando criterios de selección más estrictos para obtener subgrupos de la misma, en cada uno de los cuales se analiza la efectividad de la cirugía.
Como se ha comentado anteriormente, hay dos estudios sobre mastectomía profiláctica que incluyen varios análisis (Rebbeck 04 y van Sprundel 05). En el estudio de Rebbeck 04 las mujeres de los análisis 1 y 2 se diferenciaban de las de los análisis 3 y 4 en los centros médicos donde se sometieron a la MBP (mayor número de centros en los análisis 1 y 2). Los análisis 1 y 3 incluyeron mujeres con y sin ovarios, mientras que en los análisis 2 y 4 se excluyeron las mujeres ooforec-tomizadas. En el estudio de van Sprundel 05, las diferencias entre las poblaciones evaluadas en los dos análisis radica en el momento en el que se inicia el segui-miento: diagnóstico del primer cáncer (análisis 1) y conocimiento del resultado de la prueba genética o fecha de la MCP (análisis 2).
En el caso de la cirugía ginecológica, las mujeres del estudio de Rebbeck 99 están incluidas en el artículo de Rebbeck 02. El primero incluyó sólo a mujeres con mutaciones BRCA 1 de una serie de centros de EEUU, mientras que el segun-do incorporó además a otras mujeres, con mutaciones BRCA 1 y BRCA 2, loca-lizadas en los mismos centros y en otros 6 de características similares ubicados en EEUU y Europa. Por otra parte, tanto en el estudio Rebbeck 02 como en el de Kauff 02, ambos sobre cirugía ginecológica, se hicieron dos análisis: en el análisis 1, la población estaba compuesta por mujeres con y sin MBP, mientras que en el análisis 2 se excluyeron las mujeres con MBP.
* En relación con la coexistencia de otro tipo de cirugía profiláctica, cabe destacar que la oofo-rectomía provoca una ausencia de estímulo estrogénico, hecho que por sí solo puede influir en el desenlace final. Por ello, incluir a mujeres sometidas a una ooforectomía puede modificar los resultados obtenidos mediante la mastectomía profiláctica en cuanto a incidencia y mortalidad por cáncer de mama.
Tabla
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84 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
2.2 Validez de los estudios
Los aspectos metodológicos para valorar la calidad de los estudios se recogen de forma resumida en el Anexo IV. Como ya se ha comentado anteriormente, debido a la falta de información, no pudo evaluarse la calidad de aquellos estudios de los cuales sólo se seleccionaron resultados parciales, los referentes a los subgrupos de mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 (Meeuwissen 05, Moller 02, Laframboise 02, Olivier 04). A continuación se describen los aspectos más desta-cables de los estudios de cohorte en que se pudo valorar la calidad metodológica (los 3 sobre mastectomía profiláctica y 3 de los 7 sobre cirugía ginecológica).
• DiseñoTodos los estudios que evalúan la cirugía profiláctica son estudios de cohortes.En los 2 estudios sobre MBP, el seguimiento de las cohortes fue prospectivo
durante parte del período de estudio (Meijers 01, Rebbeck 04 –Análisis1 y Aná-lisis 2–) o en su totalidad (Rebbeck 04 –Análisis 3 y Análisis 4–). En el trabajo sobre MCP el seguimiento fue retrospectivo (van Sprundel 05).
En cuanto a los estudios sobre cirugía ginecológica profiláctica, el segui-miento de las cohortes fue retrospectivo en el de Rebbeck (tanto en la publicación de Rebbeck 99 como de Rebbeck 02) y prospectivo en el de Kauff 02.
• Composición de los grupos de comparaciónLos criterios de selección establecidos explícitamente por los autores para
la inclusión y exclusión de mujeres fueron similares en los grupos intervención y control en todos los trabajos evaluados. Sin embargo, existen diversos factores no tenidos en cuenta durante el proceso de selección en la mayoría de los estudios evaluados y que han contribuido a una distribución heterogénea del riesgo entre los grupos de comparación. Estos factores o circunstancias y sus posibles conse-cuencias se exponen a continuación.
Inclusión en el grupo control tras haber desarrollado un cáncerEn la mayoría de los estudios de cohortes sobre intervenciones quirúrgicas
no queda claro que se haya evitado este sesgo de selección. El origen del sesgo estaría en que algunas mujeres se pueden incluir en el estudio después de haber desarrollado el resultado de interés (cáncer), siendo directamente adjudicadas al grupo control, al no poder tener ya una cirugía con carácter preventivo. Esto hace que la incidencia de cáncer de mama esté sobrestimada en el grupo control respec-to al grupo de cirugía profiláctica.
En algunos de los estudios, existen dos momentos posibles para incluir a las muje-res en los mismos. Por una parte, la mayoría de las mujeres se incluyen tras realizarse la prueba genética, tener un resultado positivo (mutación) y tomar la decisión de someterse
85CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
o no a una intervención quirúrgica preventiva. Según esta decisión, pasarían a formar parte del grupo de intervención (GI) o del grupo control (GC). Por otra parte, cabe la posibilidad de que algunas mujeres atendidas en los mismos centros sanitarios en que se llevan a cabo estos estudios, puedan realizarse la prueba genética después de haber desarrollado un cáncer. Cuando el resultado de la prueba es positivo, pueden pasar en ese momento a formar parte del estudio, siendo incluidas en el grupo control. Este es el origen del sesgo de selección, que sobrestimaría los efectos de la cirugía preventiva.
Esto parece ocurrir en el estudio de Meijers 01, ya que la mitad de los cán-ceres contabilizados en el grupo control (4 de 8) correspondían a mujeres donde se verificó el criterio de inclusión de tener una mutación BRCA después del diag-nóstico de cáncer.
En los diversos artículos del estudio de Rebbeck et al (Rebbeck 99, Rebbeck 02, Rebbeck 04) sobre MBP y cirugía ginecológica, no queda claro si se incurre en este mismo tipo de sesgo. De hecho, con la información aportada no puede descartarse que se hayan incluido mujeres con la mutación detectada tras el diag-nóstico de cáncer.
El estudio de Kauff 02, sobre cirugía ginecológica, deja claro que los an-tecedentes de cáncer de ovario fueron un criterio de exclusión, y aporta bastante información sobre la prospectividad del estudio y la secuencia temporal entre la realización de la prueba genética, la inclusión en el estudio y el posterior segui-miento para detectar la aparición del desenlace de interés. Con ello, parece des-cartada la posibilidad de este sesgo de selección.
En el estudio de van Sprundel 05 sobre MCP se realizan dos análisis: uno con toda la población y otro con un subgrupo de mujeres. En el primero (análisis 1) que-da claro que se incurre en el sesgo de selección y en el segundo (análisis 2) que éste se puede descartar. De hecho, en este segundo análisis se excluyen aquellas mujeres que desarrollaron un cáncer contralateral antes de someterse a la prueba genética.
Experiencia de exposiciónLos estudios establecen diferentes criterios para el inicio del seguimiento de-
pendiendo del grupo de comparación al que pertenezcan las mujeres. Así, comen-zará el seguimiento desde la fecha de la intervención preventiva para las mujeres de los grupos intervención y desde la fecha de inicio de los controles periódicos para las mujeres que deciden no someterse a una cirugía de reducción de riesgo. El hecho de excluir el tiempo de seguimiento mediante revisiones periódicas que descartaron la enfermedad entre las mujeres del GI previamente a la fecha de cirugía preventiva puede hacer que se sobreestime la incidencia de cáncer en el grupo control*.
* Esas mujeres del GI, en el período antes de la cirugía, deberían contabilizarse como GC.
86 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Sólo uno de los estudios sobre MP (Meijers 01) recoge el incremento en el número total de mujeres-año de vigilancia cuando se contabiliza el tiempo que transcurre hasta la fecha de la cirugía en el GI.
En el análisis 1 de dos estudios sobre cirugía ginecológica (Rebbeck 02, Kauff 02) se estimó la reducción de riesgo de la intervención evaluada contabi-lizando el tiempo de seguimiento desde distintos puntos de partida; por un lado desde la fecha de la cirugía preventiva y por otro, desde la fecha de realización de la prueba genética, en ambas situaciones hasta el diagnóstico de cáncer o la aparición de algún motivo de censura.
Cánceres detectados en las piezas quirúrgicasEn las piezas quirúrgicas de la cirugía preventiva se diagnostican cánceres
indetectables por otras técnicas. El hecho de no contabilizar estos cánceres en el análisis estadístico final o la exclusión de dichas mujeres del estudio puede sobre-estimar los efectos preventivos de la cirugía.
Dos estudios sobre MP aportan información al respecto; en uno de ellos (Meijers 01) se detectó un carcinoma lobular in situ en la MBP de una mujer, que no fue contabilizado en el análisis final; en el otro estudio (van Sprundel 05) se excluyeron 4 mujeres del GI en las que se detectaron 3 carcinomas in situ más 1 invasor en el examen de la pieza quirúrgica de la MCP.
Por otra parte, dos de los tres estudios evaluados sobre cirugía ginecológica también aportan datos al respecto; en uno sobre OBP (Rebbeck 02) se detectaron 6 cánceres de ovario en estadio I en las piezas quirúrgicas, que no fueron conta-bilizados en el análisis final; en el otro, sobre SOBP (Kauff 02), se excluyeron del estudio 3 mujeres a las que se diagnosticaron 2 cánceres de ovario y uno de trompa en estadío precoz durante el examen anatomopatológico.
AutoselecciónLos estudios que evalúan tanto la MP como la cirugía ginecológica incluyen
grupos de comparación autoseleccionados. El número y el tipo de cánceres diag-nosticados en una familia, así como las características individuales de cada mujer, pueden condicionar las recomendaciones de los sanitarios y la decisión final de las mujeres, influyendo en los resultados finales.
Existen pocos trabajos que tengan en cuenta los antecedentes oncológicos familiares. Sólo en un estudio sobre MP (van Sprundel 05) se especifica que las mujeres del GI tenían una historia familiar de cáncer más severa que las del GC. Por el contrario, en un estudio sobre SOBP (Kauff 02) el número medio de fami-liares con cáncer entre las mujeres del GI fue ligeramente inferior a las del GC (1,64 vs 1,86).
87CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
• Comparabilidad de los gruposLa comparabilidad de los grupos en función de las variables evaluadas en
los artículos seleccionados sobre mastectomía y cirugía ginecológica profiláctica se describen con detalle en los Anexos V y VI. Se detectaron diferencias en la ma-yoría de las variables de las que se aporta información. Este hecho puede influir sobre o infraestimando los resultados finales si no se controla adecuadamente en el análisis estadístico.
Comparabilidad de los grupos en los estudios sobre mastectomía profilácticaEn los estudios que evalúan la MP, se detectaron las siguientes diferencias
entre los grupos de comparación:a- Variables sociodemográficas:
- Edad de las mujeres: las mujeres del GC fueron mayores que las del GI en 5 análisis y esta diferencia fue estadísticamente significativa en 3 de ellos (Rebbeck 04 –análisis 1 y 2–, van Sprundel 05 –análisis 1–).
b- Variables clínicas:- Porcentaje de mutación BRCA: el porcentaje de mutación BRCA 1
fue menor y, por lo tanto, el de BRCA 2 fue mayor entre las mujeres del GI que entre las del GC en todos los análisis evaluados.
- Edad de la menarquia: Fue mayor entre las mujeres del GI en todos los aná-lisis del estudio Rebbeck 04, único trabajo que ofrece esta información.
- Paridad: Fue mayor entre las mujeres del GI en todos los análisis del estudio Rebbeck 04, único trabajo que ofrece esta información.
- Consumo de terapia hormonal: Fue mayor entre las mujeres del GI en todos los análisis del estudio Rebbeck 04, único trabajo que ofrece esta información. Se detectaron diferencias estadísticamente signifi-cativas en los análisis 1 y 3.
- Cirugías profilácticas: El porcentaje de mastectomías unilaterales fue significativamente superior en el GI en el único estudio en el que pro-cedía evaluar esta variable (van Sprundel 05). El porcentaje de oofo-rectomías fue superior entre las mujeres del GI en los 4 análisis sobre MBP que no excluían a las mujeres ooforectomizadas al inicio del se-guimiento (Meijers 01, Rebbeck 04 –análisis 1 y 3–, van Sprundel 05). En 3 de ellos, se detectaron diferencias estadísticamente significativas.
- Antecedentes personales oncológicos: Fue mayor entre las mujeres del GC en los dos estudios que ofrecen información al respecto (Mei-jers 01, van Sprundel 05).
- Aspectos relacionados con el primer cáncer diagnosticado (sólo va-lorable en el estudio que evalúa la efectividad de la MCP en mujeres con antecedentes de cáncer de mama –van Sprundel 05-): El tipo de morfología agresiva (cánceres ductales) y el porcentaje de cánceres
88 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
tratados con quimioterapia fue superior entre las mujeres del GI. Por otra parte, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del primer cán-cer y el inicio del seguimiento fue mayor entre las mujeres del GC. Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
En la tabla 14 se detallan las variables en las que se han detectado diferen-cias entre los grupos de comparación, la mayor o menor proporción de las mismas en cada grupo de comparación, el potencial efecto sobre los resultados finales y los estudios donde se localizaron dichas diferencias.
Tabla 14. Potencial efecto sobre los resultados finales de las diferencias detectadas
entre los grupos de comparación en los estudios sobre mastectomía profiláctica
SOBRESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
INFRAESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
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GC
Paridad
Rebbeck 04-A_1
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Edad de la
menarquia
Rebbeck 04-A_1
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Rebbeck 04-A_2
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Rebbeck 04-A_3
(DES)
Rebbeck 04-A_4
(DES)
Mastectomías
unilateralesvan Sprundel 05 (DES)
Cánceres con
morfología agresiva
(ductales)
van Sprundel 05
(DES)
Ooforectomías
profilácticas
Meijers 01 (DES)
Rebbeck 04-A_1 (DES)
Rebbeck 04-A_3
van Sprundel 05 (DES)
Tratamiento
quimioterápicovan Sprundel 05 (DES)
Porcentaje BRCA 2
Meijers 01
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Rebbeck 04-A_2
Rebbeck 04-A_3
Rebbeck 04-A_4
van Sprundel 05
89CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Como puede observarse en la tabla 14, la mayoría de las diferencias entre los grupos intervención y control tendrían un efecto de sobreestimación de la efecti-vidad de la mastectomía profiláctica:
• Meijers 01: diferencias en 4 variables que sobrestimarían el efecto de la MBP y en ninguna que lo infraestime.
• Rebbeck 04 –análisis 1–: diferencias en 5 variables que sobrestimarían el efecto de la MBP y en 2 que lo infraestimarían.
• Rebbeck 04 –análisis 2, 3 y 4–: diferencias en 4 variables que sobrestima-rían el efecto de la MBP y en 2 que lo infraestimarían.
• Van Sprundel 05: diferencias en 7 variables que sobrestimarían el efecto de la MCP y en 2 que lo infraestimarían.
Comparabilidad de los grupos en los estudios sobre cirugía ginecológica profiláctica
En los estudios que evalúan la cirugía ginecológica, se detectaron las si-guientes diferencias entre los grupos de comparación:
a- Variables sociodemográficas:- Edad de las mujeres: las mujeres del GI fueron mayores que las del
GC en 4 análisis (Rebbeck 99, Rebbeck 02 –análisis 1 y 2–, Kauff 02 –análisis 1–).
Tabla 14. Potencial efecto sobre los resultados finales de las diferencias detectadas
entre los grupos de comparación en los estudios sobre mastectomía profiláctica
(continuación)
SOBRESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
INFRAESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
GI<
GC
Edad de las mujeres
Meijers 01
Rebbeck 04-A_1 (DES)
Rebbeck 04-A_2 (DES)
Rebbeck 04-A_4
van Sprundel 05 (DES)
Consumo de terapia
hormonal
Rebbeck 04-A_1
(DES)
Rebbeck 04-A_2
Rebbeck 04-A_3
(DES)
Rebbeck 04-A_4
Porcentaje BRCA 1
Meijers 01
Rebbeck 04-A_1
Rebbeck 04-A_2
Rebbeck 04-A_3
Rebbeck 04-A_4
van Sprundel 05Tiempo transcurrido
entre el diagnóstico
del primer cáncer y el
inicio del seguimiento
van Sprundel 05 (DES)
GI: Grupo intervención; GC: Grupo control; DES: Diferencias estadísticamente significativas.
90 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
b- Variables clínicas:- Porcentaje de mutación BRCA: el porcentaje de mutación BRCA 1
fue mayor y, por lo tanto, el de BRCA 2 fue menor entre las mujeres del GI en 1 análisis (Rebbeck 02 –análisis 1–), y al contrario en 2 análisis (Rebbeck 02 –análisis 2–, Kauff 02 –análisis 1–).
- Paridad: Fue mayor entre las mujeres del GI en todos los análisis que ofrecen esta información (Rebbeck 99, Rebbeck 02 –análisis 1–).
- Consumo de terapia hormonal: Fue mayor entre las mujeres del GI en 4 análisis (Rebbeck 99, Rebbeck 02 –análisis 1 y 2–, Kauff 02). En 3 de ellos las diferencias fueron estadísticamente significativas.
- Antecedentes personales oncológicos: Fue mayor entre las mujeres del GI en el único estudio que ofrece información al respecto (Kauff 02).
En la tabla 15 se detallan las variables en las que se han detectado diferen-cias entre los grupos de comparación, la mayor o menor proporción de las mismas en cada grupo de comparación, el potencial efecto sobre los resultados finales y los estudios donde se localizaron dichas diferencias.
Tabla 15. Potencial efecto sobre los resultados finales de las diferencias detecta-
das entre los grupos de comparación en los estudios sobre cirugía ginecológica
SOBRESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
INFRAESTIMAR LA
EFECTIVIDAD DE LA
CIRUGÍA
Estudios
GI>
GC
ParidadRebbeck 99
Rebbeck 02-A_1Edad de las mujeres
Rebbeck 99
Rebbeck 02-A_1
Rebbeck 02-A_2
Kauff 02-A_1
Porcentaje BRCA 2Rebbeck 02-A_2
Kauff 02-A_1Porcentaje BRCA 1 Rebbeck 02-A_1
Antecedentes persona-
les oncológicosKauff 02-A_1
GI<
GC
Porcentaje BRCA 1Rebbeck 02-A_2
Kauff 02-A_1Porcentaje BRCA 2 Rebbeck 02-A_1
Consumo de terapia
hormonal
Rebbeck 99 (DES)
Rebbeck 02-A_1 (DES)
Rebbeck 02-A_2 (DES)
Kauff 02-A_1
GI: Grupo intervención; GC: Grupo control; DES: Diferencias estadísticamente significativas.
91CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Como puede observarse en la tabla 15, la mayoría de las diferencias entre los grupos intervención y control tendrían un efecto de infraestimación de la efectividad de la cirugía ginecológica, principalmente en términos de reducción de la incidencia del cáncer ginecológico (Rebbeck 02 –análisis 1– y Kauff 02 –análisis 1–):
• Rebbeck 99: diferencias en 1 variable que sobrestimaría el efecto de la cirugía ginecológica y en 2 que lo infraestimarían.
• Rebbeck 02 –análisis 1–: diferencias en 1 variable que sobrestimaría el efecto de la cirugía ginecológica y en 4 que lo infraestimarían.
• Rebbeck 02 –análisis 2–: diferencias en 2 variables que sobrestimarían el efecto de la cirugía ginecológica y en 2 que lo infraestimarían.
• Kauff 02 –análisis 1–*: diferencias en 2 variables que sobrestimarían el efecto de la cirugía ginecológica y en 3 que lo infraestimarían.
Por último, en ninguno de los estudios sobre MP ni sobre cirugía ginecológi-ca, se aportan datos sobre otras variables de interés, tales como nivel socioeconó-mico, estilos de vida, raza/etnia, riesgo individual basado en lesiones histológicas precursoras de malignidad, exposición a determinados factores ambientales, etc.
• Ajuste/ estratificación por posibles variables confusorasAunque el total de los estudios evaluados sobre cirugía profiláctica indican que
se llevó a cabo un análisis estadístico multivariante, en la obtención de los resultados finales no siempre se controla por el total de posibles factores de confusión, es decir, no siempre se incluyen en el modelo al menos las variables en las que se habían de-tectado diferencias estadísticamente significativas en el análisis bivariante.
En 2 de los 3 estudios sobre MP, sí se controló por los posibles factores de confusión (Meijers 01, van Sprundel 05). En dos análisis del tercer estudio sobre esta cirugía de reducción de riesgo (Rebbeck 04 –análisis 1 y 3–), sólo se controló por alguna de las variables en las que se habían detectado diferencias estadísticamente significativas en el análisis bivariante. En los análisis 2 y 4 del mismo trabajo (Rebbeck 04) no se ajustó por ninguna variable y, por lo tanto, la posibilidad de confusión es alta.
Sólo 1 de los 3 estudios evaluados sobre cirugía ginecológica (Rebbeck 99), ajusta por la variable en la que, según los autores, se había detectado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de comparación en el análisis bi-variante y estratifica por otras variables de interés para el estudio. Kauff 02 no especifica las variables de ajuste en el análisis multivariante y por lo tanto, se
* Este estudio llevó a cabo un segundo análisis con un subgrupo de la población inicial (mujeres sin MBP) para evaluar el efecto de la SOBP sobre el cáncer de mama, sin embargo, no se aportan datos específicos del mismo, por lo que no se pudo analizar la comparabilidad de los grupos.
92 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
desconoce si se llevó a cabo un control conjunto de todos los posibles factores de confusión. Por último, en el estudio Rebbeck 02 no se ajusta por ninguna variable para la obtención de los resultados finales. Por lo tanto, en este caso, la posibilidad de confusión es alta.
• Clasificación de la población- Por desenlaceLa información sobre el diagnóstico del cáncer de mama o ginecológico y
la mortalidad por cualquier causa se obtiene o se confirma con fuentes de datos fiables, historias clínicas o informes de anatomía patológica en todos los estudios. Por otra parte, el método de diagnóstico para el cáncer de mama y ginecológico es fiable y el esfuerzo para la detección de la enfermedad es similar para ambos grupos de comparación en los trabajos que lo especifican (Meijers 01, van Sprun-del 05, Kauff 02).
- Por exposiciónLa información sobre la cirugía preventiva se localizó o contrastó con fuen-
tes de información objetivas (historias clínicas, informes de anatomía patológica) en tres estudios (Meijers 01, van Sprundel 05, Kauff 02).
Con estos datos, la posibilidad de sesgo de mala clasificación por desenlace o por exposición parece mínima.
• Pérdidas durante el seguimientoEn los estudios sobre MP, dos trabajos no aportan información sobre las
pérdidas (Rebbeck 04, van Sprundel 05). En el tercero (Meijers 01) la posibilidad de un sesgo de desgaste es baja, ya que existen pocas pérdidas y se describen las razones de las mismas (Meijers 01).
En los estudios sobre cirugía ginecológica, todos los trabajos describen la exis-tencia de pérdidas. En un caso, las pérdidas son mínimas y se describen las razones de las mismas (Kauff 02); sin embargo, en los otros dos estudios la situación es diferente. Aproximadamente la mitad de las mujeres en los trabajos Rebbeck 99 y Rebbeck 02 fueron seguidas menos de 5 años. En cuanto a las razones de este hecho se incluye el diagnóstico de cáncer de mama como resultado final o la censura de las participantes tras el diagnóstico de cáncer de ovario o peritoneo, el hecho de someterse a una MBP, fallecer, perderse en el seguimiento o la fecha de la última visita en la clínica. Al final del estudio se detectaron diferencias en el porcentaje de mujeres censuradas entre los grupos de intervención y control: Rebbeck 99: 76,7% en GI vs 62% en GC; Rebbeck 02 –análisis 1–: 71,4% en GI vs 52,4% en GC; Rebbeck 02 –análisis 2–: 78,8% en GI vs 45,1% en GC. En los dos análisis del estudio Rebbeck 02, las diferencias fueron estadísticamente significativas. No se aportan datos desagregados sobre las razones de las pérdidas. En ninguno de los estudios se realiza un análisis por intención de tratar. Según estos datos, la posibilidad de un sesgo de desgaste en estos dos trabajos es alta.
93CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
• Conflictos de interésEn ninguno de los estudios los autores aportaron información sobre posibles
conflictos de interés.
2.3 Resultados de los estudios
Los resultados que se muestran a continuación se obtienen de los 10 estudios de co-hortes sobre cirugía preventiva (los 6 evaluados y los 4 que no pudieron evaluarse).
En las piezas quirúrgicas de las mastectomías profilácticas se detectó 1 car-cinoma in situ (Meijers 01) y 3 carcinomas in situ más 1 invasor (van Sprundel 05). En las piezas quirúrgicas de las cirugías ginecológicas profilácticas se detec-taron 10 cánceres de ovario (Rebbeck 02: 6; Olivier 04: 2; Kauff 02: 2), 4 cánceres de trompa (Meeuwisen 05: 1; Olivier 04: 2; Kauff 02: 1) y 1 de ovario/trompas (Olivier 04). Como ya se ha comentado en el apartado anterior, estos cánceres no fueron contabilizados en el análisis estadístico final.
2.3.1 Incidencia de cáncer de mama y ginecológico
2.3.1.1 Incidencia de cáncer de mama
Dos estudios evalúan la efectividad de la MBP frente a la vigilancia en términos de reducción de la incidencia del cáncer de mama en 619 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (Meijers 01, Rebbeck 04). Los dos estudios detectaron, en todos los análisis, una reducción significativa en la incidencia de dicha enfermedad entre las mujeres del grupo intervención frente a las del grupo control. El período de seguimiento osciló entre 3 y 7 años (Tabla 16). Los riesgos relativos en ambos trabajos fueron cercanos a cero y muy similares.
Un estudio evalúa la efectividad de la MCP frente a la vigilancia en términos de reducción de la incidencia del cáncer de mama contralateral en 148 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (van Sprundel 05). Este trabajo detectó, en sus dos análisis, una reducción significativa en la incidencia del cáncer de mama contralateral entre las mujeres del grupo intervención frente a las del grupo control. El periodo de seguimiento osciló entre 3 y 10 años. Los riesgos relativos en ambos análisis fueron cercanos a cero (Tabla 16).
Dos estudios (Rebbeck y Moller 02) evalúan la efectividad de la OBP frente a vigilancia en términos de reducción de la incidencia del cáncer de mama en 277 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA. Uno de ellos presenta sus resultados en 2 publicaciones (Rebbeck 99 y Rebbeck 02-Análisis 2), de las que sólo se tendrá en cuenta la más reciente, ya que incluye un mayor número de mujeres y tiempo de seguimiento. Los dos estudios detectaron una reducción en la incidencia
94 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
de cáncer de mama asociada a la OBP, si bien tanto la magnitud del efecto como algunas características clave (tamaño muestral, seguimiento, etc) fueron diferentes entre ambos. Así, el estudio de Rebbeck-Análisis 2 encontró un riesgo relativo de 0,47 en 241 mujeres seguidas en torno a 11 años; mientras que el de Moller 02 halló un riesgo relativo de 0,10 en 36 mujeres seguidas durante 3 años.
En el estudio de Rebbeck 99 se realizaron varios análisis estratificando por distintas variables (paridad, consumo de terapia hormonal, cirugía profiláctica previa a los 50 años –supuestamente mujeres premenopáusicas– y tiempo de se-guimiento tras la cirugía profiláctica). En todos los estratos se mantuvo el efecto protector de la cirugía ginecológica en términos de reducción de la incidencia de cáncer de mama, salvo en las mujeres que se sometieron a la cirugía después de los 50 años –supuestamente postmenopaúsicas en su mayoría– (Hazard ratio (HR): 0,93; IC95%: 0,22-3,92). El efecto se redujo en los 5 primeros años de seguimiento en las mujeres operadas antes de los 50 años (HR:0,60; IC95%:0,39-0,93) y se incrementó con el tiempo de seguimiento y con el no consumo de terapia hormonal. La mayor reducción de riesgo la experimentaron las mujeres que habían parido y tras un período de seguimiento entre 5 y 10 años (HR:0,27; IC95%:0,08-0,91). Al excluir del análisis a las mujeres consumidoras de terapia hormonal y aquellas en las que no había información al respecto, el efecto protec-tor de la OBP aumentó (HR:0,42; IC95%:0,22-0,81).
La efectividad de la SOBP frente a vigilancia en términos de reducción de la incidencia del cáncer de mama sólo se valoró en el estudio de Kauff 02-Análisis 2, que incluyó a 131 mujeres con mutaciones en los genes BRCA y las siguió durante algo menos de un año. El efecto protector encontrado (riesgo relativo de 0,32) no alcanzó significación estadística.
2.3.1.2 Incidencia de cánceres ginecológicos
Dos estudios aportan información sobre la incidencia de cánceres ginecológicos en 582 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, algunas sometidas a una OBP y otras no (Rebbeck 02-Análisis 1 y Laframboise 02)(Tabla 17). En el estudio de Laframboise 02, que incluía a 31 mujeres portadoras de mutaciones BRCA, no se pudo calcular el riesgo relativo porque no se diagnosticó ningún cáncer, ni en GI ni en GC de la población de interés durante 7 años de segui-miento. En el estudio de Rebbeck 02–análisis 1, que incluyó un mayor número de mujeres (551) y un mayor tiempo de seguimiento de las cohortes (más de 8 años), se detectó una reducción significativa en la incidencia de cánceres ginecológicos en el grupo intervención (HR: 0,04; IC95%: 0,01-0,16).
Tabla
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97CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Dos estudios de similar tamaño muestral y tiempo de seguimiento (en torno a 2 años) evalúan la efectividad de la SOBP frente a la vigilancia en términos de reducción de la incidencia de cánceres ginecológicos, incluyendo a 322 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (Kauff 02-Análisis 1 y Meeuwissen 05) (Tabla 17). En el estudio de Meeuwissen 05 no se pudo calcular el riesgo relativo, dado que no se diagnosticó ningún cáncer en el GC y sólo uno de perito-neo en el GI. En el estudio de Kauff 02-análisis 1, se detectó una reducción en la incidencia del cáncer ginecológico entre los grupos intervención y control que no llegó a ser estadísticamente significativa (HR: 0,15; IC95%: 0,02-1,31).
Por último, en el único estudio que comparó la OBP con la SOBP (Olivier 04) se detectaron 3 cánceres de peritoneo entre las mujeres sometidas a una OBP y ninguno entre las sometidas a una SOBP. Sin embargo, la diferencia en el tiempo de seguimiento entre ambos grupos de comparación, no permite evaluar la efec-tividad de las técnicas que se comparan en cuanto a reducción de la incidencia de cáncer ginecológico (Tabla17). Por otra parte, en el grupo sometido a una SOBP se detectaron más cánceres en las piezas quirúrgicas que el grupo sometidos a una OBP (5 vs 0 –datos no mostrados en la tabla sobre cánceres incidentes–).
2.3.1.3 Incidencia de cánceres de mama y ginecológicos
En el estudio de Kauff 02 se detectaron diferencias estadísticamente significati-vas al combinar el resultado de incidencia de cáncer de mama con el de cáncer ginecológico. La frecuencia de este resultado compuesto entre las mujeres some-tidas a una SOBP fue menor que entre las que decidieron continuar con controles periódicos. Según este estudio, la SOBP reduce en un 75% el riesgo de cáncer de mama/ginecológico vinculado a mutaciones BRCA tras una media de 22,7 meses de seguimiento (HR: 0,25; IC95%: 0,08-0,74).
2.3.1.4 Incidencia de cánceres según antecedentes personales onco-lógicos y de cirugías profilácticas
Dada la importancia que pueden tener en la efectividad de la cirugía, los antece-dentes personales oncológicos de la población de estudio así como la existencia o no de otro tipo de cirugía preventiva directamente relacionada con el desenlace final, se mostrarán los datos de reducción relativa del riesgo del cáncer de mama y ginecológico atribuidos a cada tipo de cirugía preventiva según estas dos varia-bles, en aquellos casos donde existe alguna información al respecto.
En los distintos análisis realizados en los dos estudios que evaluaban la MBP, se dan las siguientes reducciones relativas del riesgo de cáncer de mama atribuidas a la cirugía:
• En los análisis en que ninguna de las mujeres incluidas habían tenido una OBP: 91-100%.
98 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• En los análisis en que algunas de las mujeres habían tenido OBP: 95-100%.
En todos estos análisis ninguna mujer o un porcentaje muy pequeño habían tenido antecedentes de cáncer ginecológico.
Los resultados obtenidos mediante la cirugía ginecológica preventiva (OBP/SOBP) en cuanto a incidencia de cáncer de mama en mujeres no sometidas a una mastectomía profiláctica, fueron diferentes en función de los antecedentes perso-nales de cáncer de mama en la población de estudio:
• En poblaciones compuestas por mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama se detectó una reducción del 50% en la incidencia de cáncer de mama (primario).
• En poblaciones compuestas por mujeres con y sin antecedentes personales de cáncer de mama se detectó una reducción del 68% en la incidencia de cánceres de mama (primarios y recidivas), pero no fue estadísticamente significativa.
• En poblaciones donde todas las mujeres tenían antecedentes personales de cán-cer de mama, se detectó una reducción del 90% en la incidencia de recidivas.
En el caso de la reducción de cánceres ginecológicos mediante OBP, no se pudo diferenciar la incidencia de este resultado según los antecedentes de cáncer de mama, ya que en el único análisis en el que se aportaba información al res-pecto, se mezclaban mujeres con y sin antecedentes (Rebbeck 02-análisis 1). Lo mismo ocurrió al valorar la efectividad de la SOBP en términos de reducción de la incidencia de cánceres ginecológicos: el único estudio que aportaba datos, no daba resultados desagregados en base a los antecedentes personales de cáncer de mama, sino que mezclaba mujeres con y sin ellos (Kauff 02-análisis 1).
2.3.2 Mortalidad por cualquier causa
Sólo uno de los dos estudios sobre MBP aporta información sobre mortalidad (Meijers 01). En este trabajo se contabilizaron 4 muertes durante 3 años de seguimiento, 1 por cáncer de mama y 3 por cáncer de ovario, todas en mujeres del GC. La escasez de muertes por cáncer de mama durante el período de estudio impide calcular la efectivi-dad de la MBP en cuanto a reducción de la mortalidad por dicha enfermedad.
En el único estudio sobre MCP (van Sprundel 05) se contabilizaron 14 muertes durante 10 años de seguimiento, 3 en el GI (todas por cáncer de mama) y 11 en el GC (8 por cáncer de mama, 2 por cáncer de ovario y 1 por cáncer de pulmón). El análisis de supervivencia no mostró una diferencia significativa en la mortalidad por cáncer de mama entre los grupos de comparación (p=0,11). En cuanto a la mortali-dad por todas las causas, se detectó una reducción significativa en el análisis univa-riante (HR: 0,26; IC95%: 0,07-0,94), pero dicha significación se perdió tras ajustar
99CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
por posibles variables confusoras en el análisis multivariante (HR: 0,35; IC95%: 0,09-1,39). En este estudio, hubo un subgrupo de mujeres a las que además de la MCP se les realizó una OBP; al compararlas con las mujeres sin ninguna de las dos intervenciones quirúrgicas, se detectó una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (HR: 0,16; IC95%: 0,04-0,61) y por todas las causas (HR: 0,12; IC95%: 0,03-0,46), tras ajustar por posibles variables confusoras.
En los estudios sobre cirugía ginecológica, sólo uno llevado a cabo en mujeres con mutaciones BRCA 1 y antecedentes personales de cáncer de mama (Moller 02), mostró un aumento significativo de la supervivencia a los 5 años entre las mujeres sometidas a una OBP frente a las que decidieron seguir con vigilancia (67% vs 44%; p=0,01). Estos datos se obtuvieron sin ajustar por posibles variables confusoras.
2.3.3 Otros resultados en salud
Ninguno de los trabajos sobre MP aportó datos sobre otros resultados en salud, como morbilidad física o psíquica, calidad de vida, etc.
Entre los estudios que evaluaron la cirugía ginecológica preventiva, sólo dos aportaron datos sobre morbilidad física en las mujeres estudiadas. Uno de ellos (Meeuwissen 05) especificó las complicaciones detectadas entre las mujeres con y sin mutación BRCA sometidas a una cirugía profiláctica o exploradora*, pero no aportó datos desagregados para las mujeres con mutación BRCA. En el otro (Kauff 02) sí se recogen las complicaciones en 4 de las 80 participantes portadoras de mutaciones BRCA que se sometieron a una SOBP; una infección de la herida quirúrgica, una obstrucción distal del intestino delgado por adherencias y dos per-foraciones iatrogénicas, una de vejiga y otra de útero.
En cuanto a la incidencia de cánceres diferentes al de mama y ginecológico, sólo un estudio aportó alguna información (van Sprundel 05, comparación de MCP frente a vigilancia en mujeres que habían tenido un cáncer de mama unilateral); es-pecificando que se había diagnosticado un cáncer de pulmón en una mujer del GC.
2.4 Síntesis de los resultados
Con el fin de resumir en una única medida los resultados obtenidos a través de los di-ferentes estudios seleccionados sobre una misma intervención preventiva, se realizó un análisis de la heterogeneidad mediante el programa estadístico Epidat 3.1 (Anexo VII).
* Cirugía llevada a cabo entre las mujeres del GC cuando se detectan anomalías en las pruebas de vigilancia con el fin de descartar la enfermedad, en este caso, un cáncer ginecológico (laparosco-pias transformadas en laparotomías, hemorragias, hematomas, infecciones, etc).
100 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
En los 2 estudios sobre MBP (Meijers 01, Rebbeck 04), la prueba de Dersi-monian y Laird’s indicó, con un nivel de confianza del 95%, que no había eviden-cia estadística de heterogeneidad (p=0,5073). Sin embargo, el gráfico de Galbraith pone de manifiesto que los estudios no son homogéneos y el gráfico de L’Abbé confirma esta hipótesis de heterogeneidad, con 2 puntos que no se alinean en torno a una recta.
En los 4 análisis que evalúan la efectividad de la cirugía ginecológica pro-filáctica en cuanto a reducción de la incidencia del cáncer de mama (Rebbeck 99, Rebbeck 02 –análisis 2–, Moller 02, Kauff 02 –análisis 2–), la prueba de Dersi-monian y Laird’s indica, con un nivel de confianza del 95%, que no hay evidencia estadística de heterogeneidad (p=0,3562). Al igual que en el caso anterior, la falta de heterogeneidad estadística no se puede considerar como evidencia de homo-geneidad. Así, el gráfico de Galbraith sugiere cierto grado de heterogeneidad y el gráfico de L’Abbé confirma dicha hipótesis.
En los 4 análisis que aportan información sobre la incidencia de cánceres gi-necológicos entre mujeres con mutación BRCA sometidas a cirugía ginecológica profiláctica frente a otras sometidas a controles periódicos (Rebbeck 02 –análisis 1–, Laframboise 02, Kauff 02 –análisis 1–, Meeuwissen 05), la prueba de Dersi-monian y Laird’s indica, con un nivel de confianza del 95%, que hay evidencia estadística de heterogeneidad (p=0,0257). En este caso, la falta de homogeneidad entre los estudios se confirma con los gráficos de Galbraith y de L’Abbé.
Dada la falta de homogeneidad entre los trabajos seleccionados según los análisis estadísticos así como desde el punto de vista de las poblaciones incluidas en los estudios, se descartó la posibilidad de realizar una síntesis cuantitativa de los resultados. Final-mente se llevó a cabo una síntesis cualitativa de los mismos matizados por su calidad metodológica. Dichos resultados se presentan en base a la efectividad de cada estrategia de intervención preventiva evaluada (mastectomía y cirugía ginecológica) en términos de disminución de la incidencia y/o mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2.
2.4.1 Mastectomía profiláctica
2.4.1.1 Incidencia de cáncer de mama
• La MBP redujo la incidencia de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, la mayoría de las cuales no habían tenido antecedentes personales de cáncer ginecológico. Estos resultados fueron si-milares en los dos estudios en los que se basan (incluían a 619 mujeres entre ambos), oscilando los hazards ratio entre 0 y 0,09 (estimaciones estadística-mente significativas), a pesar de los distintos tiempos de seguimiento (entre 3 y 7 años). Hay que tener en cuenta que en 3 de los 5 análisis realizados en estos
101CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
dos estudios, el porcentaje de mujeres que se habían sometido a una OBP era sustancialmente mayor en el grupo intervención que en el control, por lo que parte de los efectos podrían deberse a la OBP. Sin embargo, en los 2 análisis que excluyeron a las mujeres con OBP previa, los hazards ratio fueron simila-res (0 y 0,09) a los detectados en los 3 análisis anteriores (entre 0 y 0,05).
• El efecto de la MCP en términos de reducción de la incidencia de cáncer de mama contralateral en mujeres con cáncer de mama unilateral y portado-ras de mutaciones en los genes BRCA, se estimó en un único estudio, que incluía a 148 mujeres. El hazard ratio fue de 0,09 (estimación estadística-mente significativa), en algo más de 3 años de seguimiento. Hay que tener en cuenta que un porcentaje alto de mujeres se había sometido a una OBP, siendo mayor este porcentaje en el grupo intervención que en el control, por lo que la OBP puede ser responsable de parte de las diferencias.
Los problemas metodológicos detectados en los estudios sobre MBP y MCP, principalmente el potencial sesgo de selección, podrían llevar a una sobrestimación de la efectividad de estas técnicas quirúrgicas en términos de reducción de la incidencia de cáncer de mama. Sin embargo, dada la magnitud de la asociación encontrada (con hazards ratio cercanos a 0 en todos los análisis), no parece probable que esta sobresti-mación invalide el sentido del resultado final (efecto protector de la cirugía).
2.4.1.2 Mortalidad por cualquier causa
• Sólo hay un estudio sobre MBP que aporte datos sobre las muertes ocu-rridas durante el periodo de seguimiento (3 años), 4 en las 63 mujeres del grupo control (6%) y ninguna en las 76 mujeres intervenidas. Sólo una de las muertes fue por cáncer de mama.
Con la información aportada por este estudio no puede concluirse que la MBP reduzca la mortalidad por cáncer de mama. Esto se debe principalmente al pequeño número de casos y a que el periodo de seguimiento es muy corto para valorar la mortalidad por este cáncer. Además, se trataba de un estudio con dife-rencias importantes entre los grupos de comparación, todas las cuales tienden a sobrestimar los efectos de la MBP.
• El único estudio sobre MCP, llevado a cabo en mujeres portadoras de mu-taciones en los genes BRCA 1 ó 2 y con antecedentes personales de cáncer de mama, encontró 3 muertes por cáncer de mama en las 79 mujeres inter-venidas (3,7 % en 7,4 años de seguimiento) y 8 en las 69 mujeres del grupo control (11,5% en 10,5 años de seguimiento). La diferencia detectada en cuanto a supervivencia por cáncer de mama entre los grupos de compa-
102 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
ración no fue estadísticamente significativa. Además, se contabilizaron 3 muertes más entre las mujeres del grupo control (2 por cáncer de ovario y 1 de pulmón). Sólo en el subgrupo de mujeres con MCP y ooforectomía bi-lateral (la mayor parte con intención preventiva) se encontró una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama y por todas las causas, frente a las que no habían tenido ninguna intervención.
Los resultados de este estudio no permiten concluir que la MCP reduzca la mortalidad por cáncer de mama, dada la falta de significación estadística, el menor tiempo de seguimiento en el grupo intervención y otros problemas metodológicos.
2.4.2 Cirugía ginecológica preventiva
2.4.2.1 Incidencia de cáncer de mama y ginecológico
• Los resultados obtenidos mediante la cirugía ginecológica preventiva en cuan-to a incidencia de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA se basan en tres estudios. Estos resultados fueron diferentes en función de los antecedentes personales de cáncer de mama y el tiempo de seguimiento de cada estudio. Así, se detectaron reducciones del riesgo de cáncer de mama de alrededor del 50% (hazard ratio entre 0,47 y 0,53) -cáncer de mama primario durante 11 años de seguimiento en 241 mujeres sin antece-dentes- y 90% (hazard ratio de 0,10) –recidivas de cáncer de mama durante 3 años en 36 mujeres con antecedentes–). En el estudio que mezclaba mujeres con y sin antecedentes, la reducción del riesgo de cáncer de mama (primarios y recidivas) durante un año de seguimiento en 131 mujeres fue de 68% (hazard ratio de 0,32), pero no alcanzó significación estadística.
En todos los estudios que evalúan los efectos de la cirugía ginecológica en térmi-nos de incidencia de cáncer de mama, se observó una reducción del riesgo de este tipo de cáncer. Entre ellos, cabe destacar uno de los estudios, por su mayor tamaño muestral y el largo periodo de seguimiento, que encontró una reducción cercana al 50%, tanto antes como después de ajustar por las diferencias entre los grupos de comparación. Es difícil conocer el efecto global del posible sesgo de selección de estos estudios y el análisis de comparabilidad de los grupos no aporta una información clara al respecto.
• Los efectos de la cirugía ginecológica preventiva en términos de reduc-ción de cánceres ginecológicos se evaluaron en 4 estudios con diferentes poblaciones y tiempos de seguimiento. Estos estudios también llegaron a conclusiones distintas. Así, en uno de ellos, con pequeño tamaño muestral (31 mujeres), no se detectó ningún cáncer tras un seguimiento de 5-7 años
103CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
en ninguno de los grupos. Los dos estudios de mayor tamaño muestral (551 y 170 mujeres respectivamente) encontraron una reducción de la inciden-cia de cánceres ginecológicos del 96% (hazard ratio de 0,04) en 8 años y del 85% (hazard ratio de 0,15) en 2 años, respectivamente; aunque en este último caso no se alcanzó significación estadística. Por último, uno de los estudios (con 152 mujeres seguidas durante dos años y medio) sólo encon-tró un cáncer de peritoneo en el grupo que había tenido una SOBP.
Aunque sólo un estudio muestra con claridad la efectividad de la cirugía ginecológica en términos de reducción de cáncer ginecológico, hay que tener en cuenta que el sentido de la asociación es similar en los dos estudios de mayor tamaño muestral, diseñados con este objetivo y llevados a cabo exclusivamente en mujeres con mutaciones BRCA*. Por otra parte, los problemas metodológicos detectados en estos dos estudios, principalmente el potencial sesgo de selección, tendían al efecto de infraestimación de la efectividad de la cirugía.
2.4.2.2 Mortalidad por cualquier causa
• Sólo hay un estudio sobre cirugía ginecológica profiláctica que aporta alguna información sobre supervivencia. En este estudio, que incluía a 36 mujeres con mutación BRCA 1 y antecedentes de cáncer de mama, se observó que a los 5 años sobrevivían el 67% de las que se habían sometido a una OBP frente al 44% de las sometidas a vigilancia. Aunque fue signi-ficativa la diferencia detectada en cuanto a supervivencia entre los grupos de comparación (p=0,01), no se ajustó por posibles variables confusoras.
Con la información cruda aportada por un único estudio, de pequeño tamaño muestral y del que no se ha podido valorar la comparabilidad de los grupos**, no se puede obtener una conclusión firme sobre el efecto de la cirugía ginecológica sobre la supervivencia.
* En los otros dos estudios (Laframboise 02, Meeuwissen 05), diseñados para evaluar programas de vigi-lancia de cáncer ginecológico, la población incluía a mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama y/o ginecológico, tuvieran o no una mutación en los genes BRCA. De hecho, se trata de estudios donde –de cara a esta revisión– sólo se han tomado los datos en cuanto a incidencia de cualquier tipo de cáncer entre el subgrupo de mujeres con mutaciones BRCA sometidas a una cirugía ginecológica preventiva y las sometidas a controles periódicos. Por otra parte, no había suficiente información para valorar la comparabilidad de los grupos intervención y control compuestos por la población de interés.
** En este estudio se incluían mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama y/o ginecoló-gico, tuvieran o no mutación en los genes BRCA. De cara a esta revisión, sólo se han tomado los datos del subgrupo de mujeres con mutaciones. No había suficiente información para valorar la comparabilidad de las mujeres con mutaciones BRCA de los grupos intervención y control.
104 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
2.4.2.3 Seguridad de la cirugía ginecológica
• Aunque sólo se aportan datos en un estudio, hay que tener en cuenta que la cirugía ginecológica no está exenta de riesgos, si bien las complicaciones postquirúrgicas no llegaron al 1%.
3 Estudios de casos y controles que comparan distintas intervenciones en mujeres con mutación BRCA
3.1 Aspectos generales
3.1.1 Número de estudios e intervenciones que se comparan
Se han encontrado 6 estudios de casos y controles. Uno de ellos compara una opción quirúrgica (ligadura de trompas) frente a no hacerla (Narod 01) en mujeres con mutación BRCA. Los cinco restantes comparan los efectos del consumo o no de fármacos: uno evalúa el efecto del tratamiento con tamoxifeno sobre el cáncer de mama contralateral (Narod 00), dos investigan si el consumo de anticoncepti-vos orales (ACO) modifica el riesgo de cáncer de mama (Narod 02, Heimdal 02) y por último, los dos restantes investigan si el consumo de anticonceptivos orales modifica el riesgo de cáncer de ovario (Whittemore 04, Narod 98) (Tabla 18).
Aunque todos estos estudios incluyen a mujeres de alto riesgo de cáncer familiar, no todos se ciñen exclusivamente a mujeres con mutación en los genes BRCA. De hecho, en 2 de los trabajos que evalúan los anticonceptivos orales (Heimdal 02, Narod 98), las mujeres portadoras de este tipo de mutación sólo eran una parte de la población estudiada. Se han incluido en esta revisión porque aportan alguna información desagregada para ellas, aunque dicha información es insuficiente para realizar una evaluación crítica de estos estudios.
3.1.2 Población de estudio
• Tamaño muestralLos datos sobre el tamaño muestral de los estudios de casos y controles que compa-
ran distintas intervenciones en mujeres con mutación BRCA se describen en la tabla 18.Existen varios trabajos llevados a cabo por el Hereditary Ovarian Cancer
Clinical Study Group en el que participan centros médicos e instituciones de in-vestigación ubicadas en diferentes países, especialmente de Norteamérica y Eu-ropa (Narod 98, Narod 00, Narod 01, Narod 02). Parte de la población de estudio puede ser común a varios trabajos, sin embargo al no disponer de esta información desagregada, se contabilizan las participantes de manera independiente.
105CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
El estudio sobre ligadura de trompas en mujeres con mutación BRCA incluye un total de 232 casos y 232 controles. El estudio que evalúa la efectividad del ta-moxifeno incluye un total de 209 casos y 384 controles. Los estudios que evalúan el efecto de los ACO sobre el cáncer de mama obtienen resultados de un total de 1344 casos y 1376 controles y el efecto de dichos fármacos sobre el cáncer de ovario de 354 casos y 357 controles (Tabla 18).
En esta revisión, se utilizan los datos de aquellas mujeres del estudio de Na-rod 98 que tenían una mutación BRCA. Dado que este criterio lo cumplían todos los casos y sólo parte de los controles, los grupos son de tamaño muy diferente.
• Características de la población de estudioLas participantes en todos los estudios, tanto del grupo intervención como
control, fueron captadas a través de los registros de instituciones que investigan y/o siguen a mujeres que presentan un riesgo más elevado que la población ge-neral de padecer cáncer de mama, basándose principalmente en los antecedentes oncológicos familiares. Todos los trabajos evaluados restringieron la selección de la población a mujeres vivas.
La definición de caso en los diferentes estudios fue:- Para el estudio sobre ligadura de trompas: haber tenido un cáncer de ovario.- Para el estudio sobre tamoxifeno: haber tenido un cáncer de mama bilateral.- Para los 4 estudios sobre anticonceptivos orales: en 2 fue haber teni-
do un cáncer de mama y en otros 2, un cáncer de ovario.
Tabla 18. tamaño muestral de los estudios casos y controles e intervenciones
que evalúan
Referencia Intervenciones evaluadasPoblación (n)
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Narod 00 Tamoxifeno vs No tamoxifeno 209 384
Narod 02
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Whittemore 04 147 304
Narod 98 207 53
106 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Los controles fueron mujeres incluidas en los registros de las mismas instituciones, que no habían tenido el resultado de interés en el momento de la selección. En el estudio sobre tamoxifeno, los controles fueron mujeres con cáncer de mama unilateral.
Las características de los grupos de comparación en los estudios selecciona-dos sobre ligadura de trompas, tamoxifeno y anticonceptivos orales se describen en la tabla 19. En todos los estudios, salvo uno sobre anticonceptivos orales (Na-rod 98), casos y controles se aparearon por tipo de mutación BRCA y edad.
En 2 de los 3 estudios cuya definición de caso fue haber tenido un cáncer de ovario, no se incluyeron mujeres con OBP previa (el que evaluaba la ligadura de trompas y uno sobre anticonceptivos); no habiendo información al respecto en el tercer estudio (Narod 98). En los 3 estudios cuya definición de caso fue haber tenido un cáncer de mama (el de tamoxifeno y dos sobre anticonceptivos orales), se excluyeron las mujeres que habían tenido un cáncer de ovario previo y en dos de ellos también se excluyeron las mujeres que habían tenido una OBP.
3.2 Validez de los estudios
Los aspectos metodológicos para valorar la calidad interna de los estudios se re-cogen de manera resumida en el Anexo VIII. Como ya se ha comentado previa-mente, debido a la falta de información, no pudo evaluarse la calidad de aquellos estudios de los cuales sólo se seleccionaron resultados parciales, los referentes a los subgrupos de mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (Narod 98, Heimdal 02). A continuación se describen los aspectos más destacables de los estudios de caso-control en que se pudo valorar la calidad metodológica (1 sobre ligadura de trompas, 1 sobre tamoxifeno y 2 sobre anticonceptivos orales).
• DiseñoTodos los estudios, independientemente de la intervención evaluada, son
estudios caso-control con casos prevalentes; por lo que están sujetos a los dos principales inconvenientes de los estudios de tipo transversal: la ambigüedad de la secuencia temporal exposición-resultado y la imposibilidad de estudiar la relación entre exposición y resultado en los individuos que han fallecido o no son localiza-bles en el momento del estudio.
• Composición de los grupos de comparaciónLa selección de los casos y los controles se llevó a cabo a través de los re-
gistros de las mismas instituciones colaboradoras y los controles fueron apareados a los casos en variables de interés. Los criterios de selección establecidos para la inclusión y exclusión de mujeres son similares para casos y controles en todos los trabajos evaluados. En cuanto al número de controles, existe una proporción de 1 ó más controles por cada caso en todos los estudios.
Tabla
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108 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Comparabilidad de los gruposLa comparabilidad de los grupos en los estudios seleccionados para evaluar
su calidad metodológica se describe con detalle en el Anexo IX.En el estudio que evalúa el potencial efecto de la ligadura de trompas sobre el
cáncer de ovario en mujeres con mutación BRCA (Narod 01), se detectaron diferen-cias estadísticamente significativas entre casos y controles en las siguientes varia-bles: ligadura de trompas, paridad, consumo de ACO, y antecedentes oncológicos, siendo mayor el porcentaje, para todas ellas, en los controles que en los casos.
En el estudio que evalúa el efecto del tratamiento con tamoxifeno del cáncer de mama unilateral sobre la reducción de riesgo del cáncer de mama contralateral en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (Narod 00), se detecta-ron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de mujeres en tra-tamiento con tamoxifeno y con quimioterapia, y ooforectomizadas, siendo mayor el porcentaje, para ambas variables, en los controles.
Por último, en los estudios evaluados que investigan si el consumo de ACO modifica el riesgo de cáncer de mama (Narod 02) u ovario (Whittemore 04), se detectaron porcentajes similares entre casos y controles en las variables de las que se aporta información.
• Ajuste por posibles variables confusorasLos trabajos evaluados ajustaron en el análisis multivariante o estratificaron por
posibles variables confusoras, incluyendo, en todos ellos, aquellas en las que se habían detectado diferencias estadísticamente significativas en el análisis bivariante.
• Clasificación de la información- Por desenlaceLa clasificación en función del desenlace (caso-control) se hizo a través de
la información registrada en las bases de datos de los centros colaboradores. Dada la relevancia de la entidad diagnóstica que se investiga (cáncer de mama y ova-rio), la posibilidad de un error de diagnóstico y, por lo tanto, de un sesgo de mala clasificación por desenlace, es mínima.
- Por exposiciónLa información para clasificar a las participantes en función de la exposición
se obtuvo mediante cuestionarios en todos los estudios evaluados. Las encuestas se llevaron a cabo muchos años después del diagnóstico de la enfermedad en los casos; una media de 5 años en el estudio sobre ligadura de trompas (Narod 01); 12 años en el estudio sobre tamoxifeno (Narod 00) y más de 8 años en uno de los estudios sobre ACO (Narod 02). El método de recogida de información de la exposición mediante encuesta realizada varios años después, puede estar sujeto –cuando los casos son enfermedades graves– a un sesgo de mala clasificación diferencial; lo que aquí es aplicable especialmente a los estudios sobre fármacos.
109CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Esto, sumado a que en ningún estudio se contrastó la información con fuentes fiables, impide descartar una sobreestimación del potencial riesgo de cáncer de mama asociado a los ACO así como una infraestimación del potencial efecto pro-tector de los mismos sobre el cáncer de ovario y del tamoxifeno sobre el cáncer de mama contralateral.
• Conflictos de interésEn ninguno de los estudios, los autores aportan información sobre posibles
conflictos de interés.
3.3 Resultados de los estudios
Los resultados que se muestran a continuación se obtienen de los 6 estudios de casos y controles y se presentan en función de la exposición evaluada (Tabla 20).
3.3.1 Ligadura de trompas
La ligadura de trompas se asoció a menor riesgo de cáncer de ovario en mujeres por-tadoras de mutaciones en el gen BRCA 1 (OR: 0,39; IC95%: 0,22-0,70), pero no en mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2 (OR: 1,19; IC95%: 0,38-3,68).
3.3.2 Tamoxifeno
En el análisis univariante, el tamoxifeno se asoció a un menor riesgo de cáncer de mama contralateral en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 (OR: 0,38; IC95%: 0,19-0,74) y BRCA 2 (OR: 0,63; IC95%: 0,20-1,50), si bien la asociación fue significativa sólo en las primeras.
El tiempo de tratamiento con tamoxifeno influyó en los resultados finales: <2 años: 0,47 (IC95%: 0,23, 0,99); 2-4 años: 0,25 (IC95%: 0,07-0,91); >4 años: 1,53 (IC95%: 0,44-5,27)*. Al estratificar por ooforectomía, la asociación de tamoxifeno y menor frecuencia de cáncer de mama contralateral, se mantuvo en el subgrupo de mujeres sin ovarios (OR: 0,49; IC95%: 0,28-0,83) y perdió la significación estadís-tica en las mujeres con ovarios (OR: 0,36; IC95%: 0,07-1,81). La asociación protec-tora de mayor magnitud se detectó tras combinar los efectos del tamoxifeno y de la ooforectomía (OR:0,16; IC95%: 0,04-0,69) –datos no mostrados en la tabla–.
* Datos obtenidos con 6 casos y 12 controles.
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es B
RC
A 1
ó 2
.
111CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
3.3.3 Anticonceptivos orales
Ninguno de los trabajos evaluados especificó la composición hormonal de los anticonceptivos orales.
En los dos estudios que investigan el efecto de los ACO sobre el cáncer de mama (Narod 02, Heimdal 02), se detectó una asociación positiva en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1. Sin embargo, sólo alcanzó significación es-tadística en el estudio realizado con 1622 mujeres (OR ajustada de 1,20; IC95%: 1,02-1,40). No se detectó una modificación en el riesgo de cáncer de mama aso-ciado al consumo de ACO en mujeres con mutación BRCA 2.
El estudio Narod 02 aporta además información sobre el efecto de los ACO en portadoras de mutaciones BRCA, estratificando por algunas variables de interés. La asociación entre consumo de ACO y cáncer de mama se incrementó tras 5 años de tratamiento (OR:1,33; IC95%: 1,11-1,60), cuando se inició el consumo antes de los 30 años (OR: 1,29; IC95%: 1,09-1,52), con el consumo previo al 1975 (OR:1,42; IC95%: 1,17-1,75) y cuando el diagnóstico del cáncer fue a una edad inferior a los 40 años (OR:1,38; IC95%: 1,11-1,72) –datos no mostrados en la tabla 20–.
En los dos estudios que investigan el efecto de los ACO sobre el cáncer de ovario (Whittemore 04, Narod 98), se detectó una asociación protectora en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2, aunque sólo fue significativa en el estudio de Narod 98 (OR ajustada de 0,4; IC95%: 0,2-0,7). Según este mismo estudio, la asociación protectora fue similar si el consumo de ACO era menor de 3 años (OR de 0,4; IC95%: 0,3-0,9) o mayor a 6 años (OR=0,3; IC95%: 0,1-0,7) –datos no mostrados en la tabla 20–).
3.4 Síntesis de los resultados
Con los estudios caso control con casos prevalentes que evalúan una misma inter-vención preventiva (anticonceptivos orales), no se realizó un análisis de la hetero-geneidad dada las limitaciones propias del diseño. Así, se llevó a cabo una síntesis cualitativa de los resultados matizados por su calidad metodológica.
3.4.1 Ligadura de trompas
• La evidencia sobre un posible efecto protector de la ligadura de trompas sobre el cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA es muy li-mitada, ya que se circunscribe a un único estudio con un tipo de diseño que tiene problemas de validez importantes (casos y controles con casos prevalentes). La asociación protectora hallada en este estudio se limitó a las mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 1 (OR ajustada de 0,39; IC95%: 0,22-0,70), no hallándose efecto protector en las portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2.
112 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
3.4.2 Tamoxifeno
• Igualmente, los efectos del tamoxifeno en términos de prevención de un cáncer de mama contralateral en mujeres con cáncer de mama y mutación BRCA, sólo se han valorado en un estudio de casos y controles con casos prevalentes, por lo que la evidencia es limitada. Este estudio detectó una asociación protectora del tamoxifeno, que sólo alcanzó significación esta-dística en las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 (OR cruda de 0,38; IC95%: 0,19-0,74).
3.4.3 Anticonceptivos orales (ACO)
• La asociación entre el consumo de ACO y el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutación BRCA se ha valorado en dos estudios de casos y controles con casos prevalentes (uno con más de 2000 mujeres y otro de pequeño tamaño). En ellos se detectó un posible sesgo de mala clasifica-ción diferencial de la exposición (encuesta sobre consumo de ACO lleva-das a cabo mucho tiempo después), que en este caso tendería a sobresti-mar la asociación. Los estudios encontraron una asociación positiva entre consumo de ACO y cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 1; sin embargo, el resultado fue significativo sólo en el estudio de gran tamaño muestral (OR de 1,20; IC95%: 1,02-1,40). Este mismo estudio fue el único que valoró la posible asociación en mujeres con mutación BRCA 2, no hallando ninguna relación entre el consumo de ACO y la aparición de cáncer de mama en ellas.
• La asociación entre el consumo de ACO y el riesgo de cáncer de ovario en mujeres con mutación BRCA se ha valorado también en dos estudios de ca-sos y controles con casos prevalentes. En ambos se detectó un posible sesgo de mala clasificación diferencial de la exposición (encuesta sobre consumo de ACO llevadas a cabo mucho tiempo después), y en uno de ellos, un pro-blema de falta de controles para todos los casos. Los dos estudios encontra-ron una asociación negativa entre consumo de ACO y cáncer de ovario en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. Sin embargo, el resultado fue significativo sólo en uno de ellos (OR de 0,40; IC95%: 0,2-0,7), concretamente el que tenía un escaso número de controles. Es posible que en este caso, la mala clasificación diferencial de la exposición, haya lle-vado a una infraestimación de la asociación protectora.
A modo de síntesis final, dado los problemas de validez de los estudios de casos y controles con casos prevalentes, así como otros posibles problemas me-todológicos (como el sesgo de mala clasificación diferencial de la exposición en los estudios con fármacos), la evidencia sobre los efectos de todas estas interven-
113CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
ciones es muy limitada. Por último, la falta de información sobre la composición química de una de las exposiciones investigadas (ACO), limita la validez externa de los estudios.
4 Estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico en mujeres con mutación BRCA
4. 1 Aspectos generales
4.1.1 Número de estudios
Se han localizado 12 artículos nuevos que aportan información sobre programas y técnicas de vigilancia en mujeres portadoras de mutaciones BRCA. Además, a los efectos de revisar los resultados de la vigilancia del cáncer de mama, se ha añadido un estudio de los ya incluidos en la revisión sobre cirugía preventiva, ya que aporta datos sobre el programa de vigilancia al que se sometieron las mujeres del GC (Meijers 01).
De estos 13 estudios, 8 aportan datos sobre el rendimiento de los programas de vigilancia y 8 sobre los parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas de cribado utilizadas en el marco de ese tipo de programas. Por tanto, hay 3 estudios que dan ambos tipo de información (Warner 04, Meijers 01, MARIBS 05).
El rendimiento de los programas de vigilancia se midió en términos de sensibi-lidad*. Estos programas utilizan combinaciones de pruebas diagnósticas** con periodi-cidad variable (anual o bianual) dependiendo del estudio. De los 8 trabajos que dan información al respecto, 6 son sobre vigilancia del cáncer de mama, 1 sobre cáncer ginecológico y 1 que aporta datos sobre ambos tipos de cánceres (Tabla 21).
Los parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas utilizadas para el cribado son fundamentalmente la sensibilidad y especificidad frente al resultado anatomo-patológico. De los 8 trabajos que aportaban este tipo de información, todos valoraron pruebas de cribado del cáncer de mama en mujeres portadoras de mutacio-nes BRCA (ecografía, mamografía, resonancia nuclear magnética –RNM–) (Tabla 22). No se encontraron estudios con información sobre parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas utilizadas para la vigilancia del cáncer ginecológico.
* (Cánceres detectados a partir de las pruebas programadas para el cribado) x 100
Cánceres detectados a partir de las pruebas programadas para el cribado + Cánceres de intervalo
** Vigilancia cáncer de mama: autoexploración, exploración clínica, mamografía, ecografía y/o resonancia nuclear magnética. Vigilancia cáncer ginecológico: exploración clínica, ecografía vaginal y/o determinación sérica de CA-125.
114 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
4.1.2 Población de estudio
• Tamaño muestralEl rendimiento de los programas de vigilancia sobre cáncer de mama se eva-
luó mediante la información obtenida en 1083 mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, y el rendimiento de los programas de vigilancia sobre cáncer ginecológico en 147 mujeres (Tabla 21).
Tabla 21. estudios con información sobre programas de vigilancia en mujeres
con mutación bRca 1 ó 2
Referencia Programas de Vigilancia N (Mujeres con mutación BRCA)
Warner 04(131)
Cáncer de mama
236
Meijers 01(104) 63
Kriege 04(132) 120
MARIBS 05(133) 358
Brekelmans 01(134) 128
Komenaka 04(135) 13
Vasen 05(137) Cáncer ginecológico 85
Scheuer 02(136)Cáncer de mama y
ginecológico
165 para cáncer de mama
62 para cáncer ginecológico
Los parámetros de exactitud de las distintas pruebas diagnósticas para el cáncer de mama se obtuvieron de 8 estudios que incluían entre todos a más de 500 mujeres con mutaciones en los genes BRCA*. En los 8 estudios se diagnosticaron 61 cánceres (Tabla 22).
• Características de la población de estudioDe los 13 estudios incluidos, 5 se habían llevado a cabo en poblaciones compues-
tas exclusivamente por mujeres con mutaciones BRCA(104;131;135;136;139) y 8 mezclaban mujeres con y sin mutación. Sin embargo, estos 8 aportaban datos desagregados para las mujeres con mutaciones; y a efectos de esta revisión, sólo se han incluido dichos datos.
* Dos de los estudios no aportaban el tamaño muestral.
115CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Las principales características de las mujeres incluidas en los trabajos que aportaban información sobre el rendimiento de los programas de vigilancia del cáncer de mama son las siguientes:
• En 3 estudios: mujeres con una media de edad de 39 años y sin anteceden-tes personales de cáncer de mama al inicio del estudio (Kriege 04, Meijers 01, MARIBS 05).
• En 3 estudios: mujeres con una media de edad de 46 años, parte de ellas con antecedentes de cáncer de mama y parte sin ellos (Warner 04, Kome-naka 04, Scheuer 02).
• En 1 estudio: mujeres con una media de edad de 37 años y el artículo no incluye información sobre sus antecedentes personales oncológicos (Brekelmans 01).
Tabla 22. estudios con información sobre las pruebas diagnósticas de cribado
del cáncer de mama en mujeres con mutación bRca 1 ó 2
Referencia Vigilancia
N
(Mujeres portadoras de mutaciones BRCA/
cánceres de mama diagnosticados en mujeres
BRCA positivas)
Warner 04(131)
Cáncer de mama
236/22
Meijers 01(104) 63/8
MARIBS 05(133) 82*/13
Khul 05(138) 43/8
Robson 03(139) 53/2
Stoutjesdijk 01(140) **/2
Podo 02(141) **/5
Hartman 04(142) 24/1
* Sólo se seleccionan a las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 porque es el único subgrupo de interés para esta revisión del que se aporta información desagregada sobre pruebas diagnósticas.
** No se aportan datos exactos sobre el número de mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 incluidas en el estudio.
116 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Por otra parte, los dos estudios que aportaban información sobre el rendi-miento de los programas de vigilancia del cáncer ginecológico se llevaron a cabo en mujeres con una media de edad de 47 años. Uno de ellos incluía mujeres con y sin antecedentes de dicha enfermedad (Scheuer 02) y el otro no aportaba datos al respecto (Vasen 05).
Los parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas del cáncer de mama se calcularon en mujeres a partir de 39 años (cifra obtenida a partir de los 4 artículos que aportan información sobre la edad). En 3 estudios ninguna mujer tenía antecedentes personales de la enfermedad (Stoutjesdijk 01, Meijers 01, MARIBS 05), en 4 estudios se mezclaban mujeres con y sin antecedentes oncológicos (Warner 04, Kuhl 05, Podo 02, Hartman 04), y 1 estudio no aportó información al respecto (Robson 03).
4.2 Validez de los estudios
Los aspectos metodológicos para valorar la calidad interna de los estudios se reco-gen de forma detallada en el Anexo X. No se pudo evaluar la calidad de un trabajo (Robson 03), ya que los resultados fueron obtenidos a partir de una comunicación presentada en un encuentro anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y por lo tanto, no se dispone de información suficiente.
• DiseñoDe los 13 estudios evaluados, menos de la mitad (5) se habían diseñado con el
objetivo de comparar la efectividad de varias pruebas de cribado entre sí(131-133;138;140) y sólo en 1 de estos 5, la población de estudio estaba compuesta exclusivamente por mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2(131).
A los efectos de esta revisión, todos los estudios seleccionados sobre vigi-lancia del cáncer de mama y ginecológico se consideraron estudios sin grupo control. De ellos:
• 9 estudios no tenían realmente grupo de comparación (es decir, no se com-paraba la efectividad de la vigilancia con otras estrategias preventivas ni el rendimiento de las mismas entre diferentes grupos).
• En 2 estudios, el grupo control eran mujeres sin mutación BRCA (no cum-plen los criterios de la población de interés para esta revisión, por lo que se desestiman los datos del grupo control)(132;134).
• En 2 estudios, el grupo control se había sometido a una cirugía de reduc-ción de riesgo(104;136).
De los 12 trabajos que pudieron evaluarse aportaban información so-bre vigilancia del cáncer de mama (programas y/o pruebas diagnósticas), 8 re-cogieron la información de forma prospectiva(131-134;136;138;141;142) y 2 de manera
117CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
retrospectiva(135;140). Los 2 estudios que aportaban información sobre vigilancia del cáncer ginecológico fueron prospectivos(136;137).
• Gold EstándarEl gold estándar (prueba de referencia) clásico para el diagnóstico de cáncer,
tanto de mama como ginecológico, es el resultado anatomopatológico de biopsias o de piezas quirúrgicas. Sin embargo, en ninguno de los estudios evaluados se obtiene un resultado anatomopatológico en toda la población de estudio. Por el contrario, se utilizan diferentes pruebas de referencia, lo que pueden influir en el resultado final sobre el rendimiento del programa de vigilancia o de la técnica evaluada.
- Gold estándar inapropiadoEn todos los trabajos evaluados sobre programas de vigilancia del cáncer
de mama y ginecológico, el gold estándar utilizado para clasificar correctamente a las mujeres como enfermas o sanas fue diferente dependiendo del resultado ob-tenido mediante la batería de pruebas diagnósticas empleadas en los mismos. Así, si el resultado era positivo, la confirmación del diagnóstico se realizaba con una biopsia (anatomía patológica); si era negativo, el tiempo de seguimiento determi-naría si el resultado obtenido era un verdadero negativo o un falso negativo. Por último, si el resultado era dudoso, las mujeres volvían a ser sometidas a una batería de pruebas en un intervalo de tiempo inferior al establecido en las mujeres con resultado negativo. Si el nuevo resultado obtenido era positivo se confirmaba con la anatomía patológica y si era negativo con el tiempo de seguimiento (Tabla 23).
La utilización de un doble gold estándar según si el resultado del programa de vigi-lancia era positivo o negativo puede llevar a clasificar erróneamente a los falsos negativos como verdaderos negativos, sobreestimando tanto la sensibilidad como la especificidad del programa evaluado (sesgo de verificación diferencial). Por otra parte, los resultados dudosos tienen una probabilidad diferente de ser clasificados correctamente, mayor que los resultados negativos (vigilancia más intensiva) y menor que los resultados positivos (existe un paso intermedio que filtra el acceso a la prueba de anatomía patológica).
Este sesgo no puede descartarse en ninguno de los 8 estudios evaluados so-bre el rendimiento de programas de vigilancia del cáncer de mama.
- Confirmación parcial de resultadosEn todos los trabajos seleccionados sobre exactitud de pruebas diagnósti-
cas, los parámetros de exactitud de cada prueba de cribado evaluada se obtienen al comparar sus resultados con los del gold estándar clásico (anatomía patológica). Sin embargo, no todas las mujeres reciben una valoración con la prueba de refe-rencia. Sólo se hace biopsia a aquellas mujeres en las que se sospecha una lesión maligna por los resultados obtenidos tras la realización de alguna de las pruebas diagnósticas (durante el cribado o por la aparición de algún signo o síntoma en el
118 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
período entre pruebas). Esto quiere decir que la exactitud de cada técnica evaluada se calcula, comparando con la prueba de referencia, todos sus resultados positivos y aquellos negativos o dudosos detectados en mujeres en las que resultó positiva alguna de las otras pruebas de diagnóstico (distinta a la que se evalúa). Este sesgo, llamado sesgo de verificación parcial, sobreestimaría la sensibilidad de las prue-bas evaluadas e infraestimaría su especificidad, ya que las casillas de verdaderos positivos y falsos positivos estarían sobre-representadas.
Tabla 23. Prueba de referencia utilizada según el resultado obtenido en el
programa de vigilancia
Prueba de referencia
Enfermedad No enfermedad
Res
ulta
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rog
ram
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gila
ncia
Positivo Anatomía patológica
Negativo Seguimiento* + Anatomía patológica
DudosoBatería de pruebas en un
intervalo de tiempo más corto
Positivo Anatomía patológica
Negativo Seguimiento* + Anatomía patológica
* El tiempo de seguimiento será variable dependiendo del estudio evaluado.
• Tiempo entre gold estándar y pruebas diagnósticasEste ítem no procede ser evaluado en los estudios que aportan información ex-
clusiva sobre programas de vigilancia, ya que el tiempo es precisamente el gold están-dar para parte de la población de estudio (aquellas mujeres con resultados negativos).
Por otra parte, del total de estudios que aportan información sobre exactitud de las pruebas de cribado, sólo dos especificaron el tiempo que transcurrió entre la realización de las mismas y la biopsia (≤4 semanas –Warner 04– y ≤8 semanas – Stoutjesdijk 01– en mujeres con alguna prueba positiva). En el resto de trabajos no se recogió dicha información. Si el periodo de tiempo entre las pruebas eva-luadas y la de referencia es suficientemente largo como para que la enfermedad progrese, podría influir en los resultados atribuidos a las pruebas cuya exactitud
119CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
diagnóstica se está investigando, sobrestimándolos (resultados previos positivos) o infraestimándolos (resultados previos negativos).
• Descripción de las técnicas de vigilancia y del gold estándarLas técnicas diagnósticas empleadas para el cribado del cáncer de mama
y ovario, así como las biopsias llevadas a cabo para confirmar o descartar la en-fermedad son prácticas habituales en la clínica. Por lo tanto, el hecho de que no exista una definición exacta de alguna de ellas no interferiría en una futura repli-cación del estudio.
• Evaluación ciegaTodos los estudios evaluados se llevaron a cabo en la práctica clínica habi-
tual en el marco de un programa de vigilancia para el cáncer de mama u ovario. Por lo tanto, en primer lugar las mujeres se sometían a las técnicas diagnósticas del programa y una vez conocido el resultado de las mismas, este se confirmaba o descartaba con la prueba de referencia.
Algunos estudios especifican que cegaron a los evaluadores de técnicas de imagen con respecto al resultado obtenido a través de la exploración clínica u otras técnicas de imagen diferentes a las que ellos evaluaban (durante el desarrollo del programa –Warner 04, Kriege 04, Kuhl 05, MARIBS 05– o al reinterpretar las pruebas obtenidas de las historias de manera retrospectiva –Stoutjesdijk 01–). Aunque ningún estudio indicó si dichos evaluadores conocían previamente los resultados anatomopatológicos, dada la secuencia de las pruebas, puede suponer-se que la interpretación de las pruebas de cribado no estaba influenciada por el resultado del gold estándar (anatomía patológica).
Por el contrario, las personas que interpretan el patrón oro (anatomía patológi-ca) suelen conocer los resultados de las pruebas de cribado. Ningún estudio habla de enmascaramiento del anatomopatólogo, por lo que puede haber un sesgo del obser-vador, que tendería a la sobreestimación de la exactitud de las pruebas de cribado.
• Resultados dudosos o indeterminados de las pruebas y pérdidas du-rante el seguimiento
Tanto las dos intervenciones que se evalúan (programa de vigilancia y prue-bas de cribado), como los resultados de las mismas (ya sea seguimiento más ana-tomía patológica o anatomía patológica sola) pueden tener tres tipos de resulta-dos. En el caso de las intervenciones serían positivo, negativo o dudoso; y en el caso del resultado final, positivo, negativo o indeterminado (este último cuando no se hace anatomía patológica o hay pérdidas en el seguimiento). Por ello, aun-que conceptualmente se trabaja con una tabla 2x2, en realidad todos estos tipos de estudio generan una tabla 3x3 (Tabla 24).
120 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
La magnitud de las celdas v-w-x-y-z y la forman como se manejen estas 5 situaciones en el estudio pueden condicionar su validez.
Sólo 2 estudios recogieron los resultados dudosos obtenidos mediante las técnicas de vigilancia (Kriege 04, Stoutjesdijk 01), aunque sólo en aquellas mu-jeres a las que se diagnosticó cáncer tras dar positivo en alguna de las técnicas de cribado.
En cuanto a las pérdidas durante el seguimiento, sólo 6 estudios informa-ron de la existencia de pérdidas durante el período de seguimiento, todos sobre vigilancia de cáncer de mama (Kriege 04, Komenaka 04, Warner 04, Meijers 01, MARIBS 05, Kuhl 05, Hartman 04). En ninguno de ellos se llevó a cabo un análi-sis por intención de tratar con las mismas.
• Umbral diagnósticoDe los 8 estudios a partir de los cuales se obtiene información sobre los pa-
rámetros de exactitud de las técnicas de vigilancia sobre cáncer de mama, sólo 4 especificaban que utilizaron la escala del American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS), para valorar las imágenes obte-nidas mediante las pruebas de imagen. Esta escala consta de 5 puntos*. En 2 de es-tos trabajos utilizaron un BIRADS 4 como umbral diagnóstico (Warner 04, Kuhl 05) y en otros 2 utilizaron un BIRADS 3 (Stoutjesdijk 01, MARIBS 05).
Los restantes 4 trabajos no utilizaron una escala estándar o no aportaron da-tos al respecto. El umbral diagnóstico establecido en cada trabajo puede influir en el resultado final sobre los parámetros de exactitud de las pruebas evaluadas.
* Puntuación de la escala BIRADS: 0=Necesita evaluación adicional; 1=Prueba negativa; 2=Hallazgo benigno; 3=Hallazgo probablemente benigno, se recomienda seguimiento en un corto período de tiempo; 4=Hallazgo dudoso, se considerará biopsia; 5=Sospecha de malignidad.
Tabla 24. extensión de la tabla 2x2 para evaluar programas de cribado y pruebas
de vigilancia
Gold estándar
EnfermedadPerdido o in-
determinadoNo enfermedad
Programa o prueba
de vigilancia
Positivo a v b
Dudoso w x y
Negativo c z d
121CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
4.3 Resultados de los estudios
Los resultados que se presentan a continuación fueron obtenidos de los 12 artí-culos previamente evaluados y de otro trabajo cuya información fue recuperada a través de una comunicación presentada en un encuentro anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Robson 03).
4.3.1 Evaluación de programas de vigilancia
Las principales características y resultados de los programas de vigilancia de cán-cer de mama y ginecológico se presentan en la tabla 25.
4.3.1.1 Vigilancia del cáncer de mama
En 3 de los 7 estudios que evalúan programas de vigilancia del cáncer de mama se utilizó como prueba de cribado la RNM con una periodicidad anual; en todos ellos se hacía además una mamografía. En los otros 4 estudios, la prueba de imagen utilizada para el cribado fue la mamografía anual, y sólo en casos de sospecha se realizaba RNM y/o ecografía.
En los 7 estudios se detectaron cánceres de intervalo. El rango de sensibili-dad de estos programas fue muy variable entre los estudios, siendo superior en los que incorporaron la RNM como prueba de cribado para todas las mujeres (entre 83 y 95%) frente aquellos que utilizaban esta técnica de imagen sólo para casos concretos (entre 40 y 56%). Dicha diferencia de sensibilidad entre los distintos programas (con y sin RNM para toda la población de estudio) se mantenía en los 3 trabajos cuya población estaba compuesta en su totalidad por mujeres sin ante-cedentes personales de cáncer de mama (de 50 a 92%) y en los 3 donde se mez-claban mujeres con y sin antecedentes (de 40 a 95%)*. Sin embargo, en el estudio donde se obtuvo el mayor rendimiento diagnóstico (Warner 04: sensibilidad de 95%), 34 mujeres fueron sometidas a una o varias biopsias tras falsos positivos.
La mayor parte de los cánceres detectados (tanto durante el cribado como en los períodos entre pruebas) fueron invasivos. El porcentaje de cánceres in situ diagnosticados durante el cribado osciló entre 0 (Meijers 01, Brekelmans 01) y 50% (Scheuer 02: 3 de 6 cánceres), y la mayoría de ellos se detectaron en progra-mas con RNM anual. Por otra parte, el rendimiento de la primera ronda de pruebas de cribado (cánceres prevalentes) fue mayor que el de rondas sucesivas (cánceres incidentes) sólo en 1 de los 3 estudios que aportan datos al respecto.
* Un séptimo estudio no aportaba datos sobre los antecedentes personales de cáncer de mama.
122 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
En 5 de los 7 estudios, la totalidad de los cánceres detectados en el perío-do entre pruebas fueron invasivos, algunos incluso con adenopatías positivas. El tiempo transcurrido desde la última revisión normal hasta el diagnóstico de la enfermedad osciló entre 2 y 10 meses. La autoexploración mamaria fue el método mediante el cual se detectaron la mayoría de los cánceres de intervalo en los 2 estudios que aportan esta información (Tabla 25) (Meijers 01: 4/4=100%; Scheuer 02: 5/6= 83% –datos no mostrados en la tabla–).
4.3.1.2 Vigilancia del cáncer ginecológico
Los 2 estudios sobre programas de vigilancia de cáncer ginecológico utilizaron como pruebas de cribado la ecografía y la determinación sérica de CA-125, en un caso con periodicidad bianual y en otro anual.
Uno de estos estudios (Scheuer 02), siguió a 62 mujeres durante algo más de un año, detectando 5 casos de cáncer ginecológico (1 cáncer peritoneal -es-tadio IIC- y 4 de ovario –estadios IA, IC y IIC y otro sin estadiar–), todos ellos durante el cribado. Esto hace que la sensibilidad sea del 100%; sin embargo, ésta disminuye si se incluyen los cánceres ginecológicos detectados en las salpingo-ooforectomías profilácticas y que habían pasado desapercibidos por las pruebas de cribado (5/7=71%). En este estudio se contabilizaron 17 falsos positivos y en 5 casos se sometió a la mujer a una cirugía exploradora.
El otro estudio (Vasen 05), siguió a 85 mujeres durante 3 años, detectando 6 cánceres ginecológicos (estadios III o IV), de los cuales sólo 1 se diagnosticó en el periodo entre pruebas. Esto supone una sensibilidad del 83%.
4.3.2 Evaluación de técnicas de cribado
4.3.2.1 Técnicas de cribado del cáncer de mama
La exactitud diagnóstica de pruebas de cribado para el cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA se valora a partir de los datos aportados por 8 estudios, en los cuales el número de cánceres diagnosticados fue reducido (61 en total, entre 1 y 22 según el estudio) (tabla 26). Los trabajos aportan información sobre las siguientes pruebas:
• Exploración clínica (2 estudios).• Ecografía (3 estudios)• Mamografía (8 estudios)• RNM (8 estudios).
Tabla
25
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125CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
La exploración clínica y la ecografía mamaria presentaron una baja sensibi-lidad y una alta especificidad. La sensibilidad de la mamografía osciló entre 0 y 50% y la especificidad entre 96,9 y 99,8%.
La RNM fue la prueba que presentó mayor sensibilidad (entre 77 y 100%), y su especificidad osciló entre 81 y 97,5%. Con esta técnica de imagen se diag-nosticaron la mayoría de los cánceres en los estudios evaluados, pero también se contabilizaron falsos positivos. Así, el valor predictivo positivo de la técnica osciló entre un 12,5% y un 66,7% (Tabla 26).
Existen dos estudios (Warner 04, MARIBS 05) donde los parámetros de exactitud de las pruebas diagnósticas se calcularon considerando como falsos ne-gativos los datos obtenidos durante el cribado de los cánceres de intervalo (se detectó 1 cáncer de intervalo en cada estudio).
4.3.2.2 Técnicas de cribado del cáncer ginecológico
No se pudo evaluar la exactitud de las pruebas diagnósticas para el cáncer gineco-lógico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA por no hallar ningún estudio que aportara esta información.
4.4 Síntesis de los resultados
En los estudios sobre vigilancia del cáncer de mama y ginecológico no se consi-deró adecuado el metanálisis. De los 13 estudios seleccionados, menos de la mitad (5) se habían diseñado con el objetivo de comparar la efectividad de varias prue-bas de cribado entre sí (exploración clínica, ecografía, mamografía o resonancia nuclear magnética –RNM–), y de ellos, sólo 1 aportaba información suficiente para completar la tabla 2 x 2 para el análisis de heterogeneidad en la población de interés. Por este motivo, se llevó a cabo una síntesis cualitativa de los resultados matizados por su calidad metodológica.
4.4.1 Vigilancia del cáncer de mama
4.4.1.1 Técnicas de cribado
• Del total de pruebas de cribado del cáncer de mama evaluadas en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (exploración clínica, eco-grafía mamaria, mamografía y resonancia nuclear magnética –RNM–), la sensibilidad más alta se alcanzó con la RNM (entre 77 y 100%), siendo al menos el doble que la de las otras técnicas. Sin embargo, el valor pre-dictivo positivo de la RNM para el diagnóstico fue bajo, entre un 12,5% y
126 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
un 66,7%. La especificidad fue similar para todas las pruebas de cribado (superior al 90% en la mayoría de los estudios).
• Los 8 estudios en los que se basa esta información sobre los parámetros de exactitud diagnóstica de las pruebas de cribado para el cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA, presentan un reducido número de cánceres (61 en total) y algunos problemas metodológicos (entre 8 y 11 respuestas afirmativas de 14 del QUADAS). Sin embargo, los resultados son concordantes entre estudios, en términos de similitud de los valores de sensibilidad para cada una de las pruebas y mejor rendimiento de la RNM frente al resto de las técnicas.
4.4.1.2 Programas de vigilancia
• El tipo de programa de vigilancia de cáncer de mama que presentó mejor sensibilidad en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA fue el que incorpora la RNM anual para todas las mujeres (entre 83 y 95%). Es-tos programas han sido evaluados en 3 estudios que suman una población de 714 mujeres; y que presentan algunos problemas metodológicos, con una puntuación entre 7 y 9 respuestas afirmativas de las 14 del QUADAS. El principal inconveniente es el de la alta frecuencia de falsos positivos.
• Los programas de vigilancia basados en la mamografía anual presentan una sensibilidad baja y similar entre los 4 estudios que la evalúan (entre 40 y 56%), todos ellos con problemas metodológicos (principalmente de adecuación del gold estándar) y una puntuación entre 6 y 8 según la herra-mienta QUADAS.
• La mayor parte de los cánceres diagnosticados en los programas de vigi-lancia del cáncer de mama, tanto durante el cribado como en el periodo en-tre pruebas, fueron invasivos; y los escasos cánceres in situ se detectaron en los programas de vigilancia que incluían una RNM anual.
4.4.2 Vigilancia del cáncer de ovario
4.4.2.1 Técnicas de cribado
• No se pudo evaluar la exactitud de las pruebas diagnósticas para el cáncer gineco-lógico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA por falta de información.
127CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
4.4.2.2 Programas de vigilancia
• La sensibilidad de los programas de cribado para cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA (basados en eco-grafía y determinación sérica del CA-125), sólo se ha evaluado en dos estudios de baja puntuación de calidad –según la herramienta QUADAS–, pequeño tamaño muestral (147 mujeres entre ambos estudios) y un periodo de seguimiento corto (1,4 y 3 años). Todo ello impide sacar conclusiones firmes sobre el rendimiento diagnóstico de dichos programas.
129CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Discusión
La realización de la prueba genética BRCA cada vez está más extendida en la práctica clínica y este hecho está modificando las indicaciones de intervenciones preventivas en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, si bien aún no parece haber un uso generalizado de las mismas.
El nivel de conocimiento sobre la efectividad y seguridad de las diferentes intervenciones preventivas que pueden utilizarse en mujeres con mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 era escaso a principios del año 2005, cuando se planteó la realización de este estudio. Con los resultados del mismo, puede decirse, en primer lugar, que no hay suficiente evidencia sobre los beneficios de la quimiopre-vención y de la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. En segundo lugar, se ha encontrado que la cirugía profiláctica (mastectomía y cirugía ginecológica) en estas mujeres tiene un efecto de reduc-ción de la incidencia del cáncer de mama y ginecológico. Sin embargo, los resul-tados hallados deben interpretarse con cautela, ya que –entre otros aspectos que se comentarán a continuación– hay que tener en cuenta que no se ha demostrado un aumento de la supervivencia, que todos los trabajos evaluados tienen proble-mas metodológicos y que existen limitaciones para interpretar la validez externa. A todo ello hay que añadir que ninguna de estas intervenciones preventivas está exenta de riesgos y que la protección frente al cáncer de mama y ginecológico así como de otros cánceres vinculados a las mutaciones BRCA no es total.
1 Discusión de las limitaciones y aspectos metodológicos
En una revisión sistemática de la literatura, siempre hay que tener en cuenta que los resultados se basan en los hallazgos de trabajos ya realizados, por lo que está sujeta a las limitaciones de calidad y número de los mismos. En este caso, el hecho de no haber encontrado ningún ensayo clínico implica que las conclusiones han de sustentarse en estudios con un mayor riesgo de errores sistemáticos. En cuanto al número de artículos localizados, la efectividad de la mayoría de las intervenciones preventivas se ha evaluado por un pequeño número de trabajos (entre uno y tres, excepto en el caso la cirugía ginecológica). Así, la imposibilidad de contrastar resultados entre trabajos de características similares cuando se han detectado pro-blemas metodológicos en los estudios evaluados, puede plantear dudas sobre la fiabilidad de las conclusiones.
130 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Por otra parte, los artículos que aparecen tras hacer una búsqueda bibliográ-fica pueden constituir una muestra sesgada del total de estudios que se han reali-zado, ya que tienden a publicarse más aquellos trabajos que han hallado resultados que apoyan la hipótesis inicial(143). En esta revisión sólo se han incluido estudios publicados, por lo que no puede descartarse el sesgo de publicación. De existir este sesgo, probablemente se estarían sobreestimando los efectos preventivos de las intervenciones estudiadas.
Otra posible limitación está relacionada con la exclusión de trabajos llevados a cabo en mujeres con moderado y alto riesgo de cáncer que no presentan datos desagregados de las portadoras de mutaciones BRCA incluidas en su población de estudio. Al establecer este criterio de selección se puede perder información de interés cuya implicación en los resultados finales no se puede determinar. Sin em-bargo, parece poco oportuno extrapolar los resultados obtenidos en estos trabajos a portadoras de mutaciones en los genes BRCA, cuando es conocido que el riesgo de cáncer y las características de los mismos en mujeres con y sin mutaciones son diferentes(4;132).
Con respecto al análisis de los resultados en una revisión sistemática, lo deseable es hacer una síntesis cuantitativa de los mismos. En este trabajo, los pro-blemas de algunos diseños y la heterogeneidad entre los estudios seleccionados impidieron realizar un metanálisis.
Por último, cabe destacar que la valoración crítica de los estudios seleccio-nados se realizó por dos revisoras de manera independiente, obteniéndose una alta concordancia entre las mismas.
2 Discusión de los resultados
2.1 Aportación de esta revisión comparada con otras revisiones
Esta revisión evalúa críticamente la evidencia disponible sobre la efectividad de las distintas intervenciones preventivas (cirugía, quimioprevención y vigilancia) en cuanto a reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer de mama, gine-cológico o por cualquier otra causa en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. Para ello se analizaron los estudios que cumplían con los cri-terios de selección establecidos en esta revisión del total de artículos localizados a través de una estrategia de búsqueda que abarcó hasta julio de 2005. Con ante-rioridad a la realización de este trabajo se localizaron dos revisones sistemáticas relacionadas con el tema.
Una de ellas, llevada a cabo por un grupo de la Colaboración Cochrane(65), evaluaba la efectividad de la mastectomía profiláctica para la prevención del cán-
131CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
cer de mama en mujeres de alto riesgo (determinado fundamentalmente en base a la historia oncológica familiar o personal); pero no extraía conclusiones espe-cíficas para mujeres con mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. Dicho trabajo se centraba en una única intervención preventiva, seleccionaba artículos con pobla-ciones muy heterogéneas y la estrategia de búsqueda abarcó hasta septiembre de 2002; aunque, en una actualización posterior, la última fecha que se recogía para la localización de nuevos estudios fue febrero de 2003.
La otra revisión sistemática, cuya estrategia abarcaba hasta principios de 2004, trataba sobre la efectividad de las diversas estrategias de prevención del cáncer de mama (cirugía, quimioprevención y vigilancia) en mujeres de alto riesgo(117). Aunque los autores extraen conclusiones para la población de mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2, parte de los estudios en los que se basan incluyen mujeres con y sin mutaciones, hecho que limita la validez externa. Por otra parte, este trabajo sólo evaluaba la efectividad de las intervencio-nes preventivas en términos de reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer de mama, pero no aportaba datos sobre los efectos sobre el cáncer ginecológico u otro tipo de cánceres vinculados a dichas mutaciones.
Se comparó la lista de referencia de estos dos trabajos con los seleccionados para esta revisión, comprobando que no faltaba ningún estudio que aportase datos desagregados sobre mujeres portadoras de mutaciones BRCA. Además, esta revi-sión añade diversos trabajos más a los aportados por las revisiones previas, tanto por la fecha de búsqueda (más reciente) como por el interés en evaluar un mayor número de resultados de las intervenciones preventivas en los estudios seleccionados.
Por otra parte, durante la realización de este trabajo, se publicaron dos revi-siones sistemáticas en las que, entre otros temas, se analizaba la efectividad de las intervenciones preventivas para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama y ovario en mujeres con mutación BRCA. En un trabajo llevada a cabo por la Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA)(144) la búsqueda alcanzaba hasta julio de 2004 y en el otro estudio, encargado por la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF)(145), hasta octubre del mismo año. En ambos trabajos se incluyeron artículos cuya población era de alto riesgo para el cáncer de mama o ginecológico, determinado en base a la detección de mutaciones BRCA, los antecedentes familiares o los resultados obtenidos mediante modelos es-tadísticos (Gail). Sin embargo, se aportaron resultados específicos para mujeres con mutaciones BRCA y las conclusiones acerca de la efectividad de las intervenciones preventivas en esta población fueron similares: los autores consideraron suficiente la evidencia sobre el efecto de la cirugía profiláctica en términos de reducción de la incidencia de cáncer de mama y ovario; e insuficiente, la evidencia sobre los beneficios de la quimioprevención y de la vigilancia. En esta revisión, el número de estudios seleccionados sobre intervenciones preventivas que presentaban datos desagregados en mujeres con mutación BRCA fue superior a los seleccionados en
132 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
los trabajos comentados previamente, hecho que puede ser explicado por el límite superior en la fecha de la estrategia de búsqueda (julio 2005). Además, la lista de criterios diseñada ad hoc para la valoración crítica de los estudios permite detallar las razones de los sesgos detectados con más exhaustividad. Por otra parte, como se ha comentado previamente, seleccionar resultados derivados exclusivamente de la población de interés, fortalece la validez externa de los mismos.
2.2 Validez interna de los estudios
Según los artículos evaluados en esta revisión, los mejores resultados en cuanto a reducción de la incidencia del cáncer de mama en mujeres portadoras de mutacio-nes en los genes BRCA, se obtuvieron mediante la mastectomía profiláctica. Los tres estudios sobre esta intervención, dos sobre mastectomía bilateral profiláctica (MBP) y uno sobre mastectomía contralateral profiláctica (MCP) mostraron resul-tados similares, oscilando los hazards ratio entre 0 y 0,09 (estimaciones estadísti-camente significativas). Por otra parte, aunque los problemas metodológicos de-tectados en estos estudios, principalmente el potencial sesgo de selección, podrían llevar a una sobrestimación de la efectividad de estas técnicas quirúrgicas, no parece probable que el sentido del resultado final (efecto protector de la cirugía) sea consecuencia exclusiva de los mismos.
En cuanto a la reducción de la incidencia de cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 se llegó a conclusiones dife-rentes en los estudios seleccionados, incluso al evaluar el mismo tipo de cirugía preventiva –OBP y SOBP–. Sólo un estudio detecta diferencias estadísticamente significativas entre las mujeres intervenidas y las sometidas a vigilancia en términos de reducción de cáncer ginecológico (hazard ratio: 0,04; IC95%. 0,01-0,16)(121), pero hay que tener en cuenta que el sentido de la asociación es similar en los dos estudios de mayor tamaño muestral y diseñados para tal fin (efecto protector de la cirugía). Además, el potencial sesgo de selección detectado en estos dos estudios, tendería a infraestimar la efectividad de la intervención. Por otra parte, los resultados mostra-dos en un estudio que no se ha incluido en esta revisión dada su reciente publicación, y que tiene una calidad metodológica más alta que los demás, apoya lo comentado previamente. Así, tras 3,5 años de seguimiento, se detectaron 50 cánceres de ovario, trompas o peritoneo en 1828 mujeres portadoras de mutaciones BRCA, de las cuales 1045 se habían sometido a una salpingo-ooforectomía profiláctica y el resto (783) no. En el grupo de mujeres intervenidas se diagnosticaron 18 cánceres y en el grupo control 32. Tras el análisis multivariante, la SOBP mostró una reducción del riesgo de cáncer ginecológico vinculado a mutaciones BRCA (ovario, trompas y peritoneo) de un 80% (HR:0,20; IC95%:0,07-0,58; p=0,03)(146).
133CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Según la información aportada por los dos estudios evaluados de mayor tamaño muestral y por el trabajo comentado previamente(146), la cirugía ginecoló-gica es la intervención que aporta mejores resultados sobre reducción del riesgo del cáncer ginecológico en la población de estudio.
Recientemente se ha publicado la actualización del único estudio sobre ta-moxifeno y cáncer de mama contralateral analizado en esta revisión(126). Dicho trabajo muestra una asociación protectora no sólo en mujeres portadoras de muta-ciones en el gen BRCA 1, similar a la versión previa del estudio, sino también en mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2 (OR ajustada de 0,42; 0,17-1,02)(147). Sin embargo, el diseño del estudio (caso-control con casos prevalentes) sigue siendo un problema que limita la fiabilidad de los resultados encontrados.
2.3 Interpretación de resultados
2.3.1 Efectividad de la cirugía preventiva
A pesar de los resultados sobre la mayor efectividad de la cirugía profiláctica frente al resto de intervenciones preventivas (quimioprevención y vigilancia) en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, hay que tener en cuenta algunos aspectos de interés para la interpretación correcta de los mismos.
Así, todos los resultados se expresan en términos relativos (hazard ratio). Este hecho, aunque es técnicamente correcto, tiende a magnificar el resultado fi-nal. Cuando se evalúan intervenciones con un potencial efecto protector, es decir, que disminuyen la incidencia de un desenlace perjudicial, estimar la reducción absoluta del riesgo en expuestos puede ofrecernos una información más real. A modo de ejemplo: en términos relativos, la MBP reduce la incidencia de cáncer entre un 100 y un 95% tras 3 y 7 años de seguimiento respectivamente; por otra parte, la OBP reduce en un 96% el riesgo de cáncer de ovario tras 8 años de se-guimiento. Si utilizamos términos absolutos la MBP reduciría la incidencia de la enfermedad entre un 12%(104) y un 46%(118) y la OBP en un 18%(121).
Por otra parte, la existencia de otro tipo de cirugía o tratamientos quimiote-rápicos concomitantes a la intervención evaluada, los antecedentes oncológicos de la población de estudio, el tipo y localización de la mutación, el consumo de hormonas exógenas, etc, pueden actuar como variables confusoras o modificado-ras del efecto, que no siempre se usan para ajustar en el análisis estadístico. Por lo tanto, la diferente distribución de estas variables en los grupos de comparación puede ser responsable, en mayor o menor medida, de los resultados finales obte-nidos en cada trabajo.
En cuanto a la mortalidad, a pesar de que en la literatura existen trabajos que sacan conclusiones sobre la mejor estrategia preventiva para aumentar la super-vivencia ajustada a la calidad de vida, sus resultados están basados en modelos
134 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
teóricos(148;149). Con los datos de los estudios originales no se puede sacar una conclusión firme al respecto y las razones de este hecho pueden ser varias. Una de ellas es la falta de información desagregada sobre el número y las causas de fallecimiento entre las participantes censuradas durante el desarrollo de algunos estudios(120;121). Otra razón es el tiempo de seguimiento de algunos trabajos(104;105), insuficiente para poder obtener información concluyente al respecto, principal-mente sobre mortalidad por cáncer de mama, teniendo en cuenta que la supervi-vencia a los 3 años de este cáncer es del 84%(3). La otra posibilidad es que real-mente no se produzca una reducción de la mortalidad. Así, en mujeres con cáncer de mama previo, la reducción de la incidencia de cáncer de mama contralateral no se traduce necesariamente en un aumento de la supervivencia(119).
2.3.2 Rendimiento de los programas y técnicas de vigilancia
Al analizar los datos obtenidos sobre vigilancia del cáncer de mama en mujeres por-tadoras de mutaciones en los genes BRCA, se detecta que la sensibilidad de la ma-mografía en la población de estudio (entre 0 y 50%) es inferior que en la población general o en mujeres con riesgo elevado y sin mutación genética (entre 85 y 95%)(92;150-152). Una de las posibles explicaciones es que la efectividad de la mamografía es inversamente proporcional a la densidad del tejido mamario y este es mayor en mu-jeres jóvenes (menores de 50 años), edad a la que se diagnostican la mayoría de los cánceres en portadoras de mutaciones en los genes BRCA(4). Además, el cáncer de mama vinculado a dichas mutaciones tiende a presentar con más frecuencia bordes expansivos redondeados que márgenes irregulares e infiltrantes, detectándose, por lo tanto, como lesiones de apariencia benigna en la mamografía(51;151). Por otra parte, los carcinomas in situ a menudo presentan calcificaciones que pueden ser detectadas por la mamografía, sin embargo, estos tumores están asociados más frecuentemente a cánceres esporádicos o vinculados a mutaciones BRCA 2 que a tumores asociados a mutaciones en el gen BRCA 1(153;154).
Así, se detectaron diferencias importantes entre el rendimiento de los pro-gramas de vigilancia del cáncer de mama que utilizan la mamografía anual como técnica aislada (sensibilidad entre un 40%(135) y un 56%(134)) y aquellos que incor-poran la RNM de manera protocolizada para todas las mujeres del estudio (sensi-bilidad entre un 83%(132) y un 95%(131)).
Con los datos obtenidos en esta revisión, la RNM es la técnica con mayor sensibilidad para la detección de cánceres en mujeres portadoras de mutaciones BRCA (entre un 77 y un 100%), incluidos cánceres en estadio precoz. Sin embar-go, hay que tener en cuenta algunos aspectos de interés.
Por una parte, los falsos positivos obtenidos mediante esta prueba de ima-gen son frecuentes y esto conlleva una serie de consecuencias negativas. El va-lor predictivo positivo osciló entre un 12,5%(142) y un 66,7%(138) y en uno de los
135CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
programas que incluía la RNM anual se realizaron biopsias innecesarias tras un resultado positivo en el 14% de la población de estudio(131).
Por otra parte, no hay que olvidar que la mayoría de los cánceres detectados en el período entre pruebas fueron invasivos, algunos, incluso con adenopatías positivas. El tipo histológico y la agresividad de los cánceres diagnosticados en mujeres portadoras de mutaciones, principalmente en el gen BRCA 1, podrían estar relacionados con un crecimiento tumoral rápido. Esta información es de gran importancia, ya que pequeños tumores no detectados en un cribado previo o apa-recidos como cánceres de intervalo pueden alcanzar rápidamente estadios tumo-rales en los que el cribado ya no podría mejorar su pronóstico.
El objetivo final de incorporar un nuevo protocolo diagnóstico (mamogra-fía más RNM) en un sistema sanitario no es simplemente ampliar el espectro de pacientes diagnosticadas, sino mejorar los resultados clínicos con respecto a los obtenidos utilizando sólo la estrategia antigua (en este caso, la mamografía). Ante esta situación, se desconocen los beneficios del tratamiento utilizado hasta ahora sobre los cánceres detectados sólo con RNM y si dichos beneficios compensan los riesgos asociados al sobrediagnóstico de la enfermedad(155). Los estudios evalua-dos muestran resultados intermedios (menor porcentaje de cánceres de intervalo en los programas con RNM anual frente a los programas con mamografía como técnica aislada), pero se desconoce si, en la población de interés, el cribado del cáncer de mama con RNM reduce la mortalidad.
En cuanto a la vigilancia del cáncer ginecológico, dado el bajo riesgo de desa-rrollar la enfermedad a lo largo de la vida en la población general (1,5%)(4), el bajo valor predictivo positivo del cribado (aproximadamente 2%), la naturaleza invasiva del procedimiento para el diagnóstico de la enfermedad (cirugía exploradora), así como la falta de evidencia sobre reducción de la mortalidad en mujeres sometidas a un programa de cribado de cáncer de ovario, impiden la generalización de esta práctica clínica(156). En mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA el riesgo de desa-rrollar cáncer de ovario a lo largo de la vida es muy superior al de la población general (entre un 39% y un 63% para BRCA 1 y entre un 11% y un 27% para BRCA 2)(19). En cuanto al valor predictivo positivo del cribado en esta población, la literatura ofrece información contradictoria. Así, uno de los estudios seleccionados para esta revisión detalla que el 35% (n=22) de las participantes recibieron un resultado positivo y 10 fueron sometidas a una cirugía exploradora, confirmándose la enfermedad en 5 (valor predictivo positivo de la prueba (5/22)= 22,7 %)(136). Sin embargo, en otro estudio de características similares, 74 de 152 mujeres recibieron un resultado positivo (48,6%) y 20 fueron intervenidas, diagnosticándose cáncer en 1 mujer –metástasis en el ovario de un cáncer de mama– (valor predictivo de la prueba (1/74) = 1%)(106). A pesar de la variabilidad encontrada en los valores predictivos, estos datos confirman la limitada especificidad del programa y las innecesarias exploraciones quirúrgicas secundarias a falsos positivos, también en la población de mujeres con mutaciones BRCA.
136 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Por otra parte, con la información aportada en los estudios evaluados, la reper-cusión del cribado del cáncer de ovario sobre la mortalidad no se puede valorar.
2.3.3 Morbilidad física de las intervenciones preventivas
Los riesgos propios de la cirugía y la anestesia siempre tienen que ser considera-dos ante cualquier técnica quirúrgica, incluso en individuos sanos.
En los estudios evaluados no se da información sobre las complicaciones de la mastectomía profiláctica en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA. Sin embargo, la literatura aporta datos de complicaciones postquirúrgicas de hasta un 21% en una serie de 112 mujeres de alto riesgo (79 de ellas, portadoras de mutaciones en los genes BRCA)(157) y un 30,4% en 92 mujeres que se sometie-ron a una mastectomía con reconstrucción inmediata(158). Entre ellas se incluyeron hematomas, infecciones, contracciones o ruptura del implante.
Las complicaciones asociadas a la cirugía ginecológica preventiva sólo se muestran en un estudio de los seleccionados para esta revisión. De 80 mujeres sometidas a una SOBP, se contabilizaron 4 complicaciones; una infección de la herida quirúrgica, una obstrucción distal del intestino delgado por adherencias y dos perforaciones iatrogénicas, una de vejiga y otra de útero(105). Estos resultados son similares a los aportados por otros estudios sobre complicaciones en cirugía ginecológica laparoscópica(159), pero inferiores al ratio de complicaciones asocia-das a la salpingo-ooforectomía con histerectomía concomitante (9-17%)(160;161). Además de los potenciales problemas derivados de la cirugía, no hay que olvidar que la extirpación de los ovarios implica esterilidad y una menopausia prematura con síntomas a los que puede estar asociada y que se intentan paliar con fármacos no precisamente inocuos(67).
En los estudios evaluados para esta revisión sobre tamoxifeno y ACO no se aporta información sobre los efectos secundarios asociados al consumo de estos fármacos con acción estrogénica. Sin embargo, no hay que olvidar la información procedente de otros trabajos. Entre los efectos adversos asociados al tamoxifeno destacan, por su trascendencia clínica, los procesos tromboembólicos (embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda) y el cáncer de endometrio. Además, se ha descrito un aumento de síntomas vasomotores, uñas quebradizas y problemas ginecológicos (aumento del flujo vaginal, metrorragias, etc), entre otros(76;162).
En cuanto a la vigilancia intensiva en mujeres con mutación BRCA, sólo 1 es-tudio de los seleccionados para esta revisión aporta información sobre efectos adver-sos del cribado de cáncer de ovario(106). Entre los más relevantes, tanto del screening de cáncer de mama como ginecológico, destaca el hecho de someter a las mujeres a exámenes frecuentes y las consecuencias derivadas de un falso positivo, es decir, la realización de pruebas de confirmación e intervenciones diagnósticas innecesarias, en algunos casos, mediante técnicas invasivas(106;163). En cuanto a la asociación entre
137CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
radiación ionizante durante el cribado mamográfico y el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2, un estudio recien-temente publicado y llevado a cabo con 1600 casos y 1600 controles, no encontró asociación entre ambas (OR ajustada:1,03; IC95%: 0,85-1,25)(164).
Otros riesgos del cribado son menos relevantes o infrecuentes: la sensación de ansiedad o molestia durante la aplicación de las técnicas, así como costes per-sonales para las mujeres difíciles de cuantificar (tiempo, pérdida de días de traba-jo, transporte, cuidado de los hijos, etc)(92).
2.3.4 Morbilidad psicológica de las intervenciones preventivas
Ninguno de los estudios seleccionados para esta revisión aportó información sobre la morbilidad psicológica de las mujeres incluidas en cada grupo de comparación.
Una revisión llevada a cabo por un grupo de la Colaboración Cochrane in-formaba sobre aspectos psicológicos en mujeres de alto riesgo sometidas a una MP(65). En este trabajo se pudieron observar algunas tendencias a pesar de las limitaciones metodológicas detectadas en los estudios evaluados, principalmente el sesgo de recuerdo en los trabajos sobre calidad de vida y el hecho de que ningún estudio que evaluaba la satisfacción de las pacientes informaba haber utilizado un instrumento validado ni incluía un grupo control compuesto por personas que optaron por no someterse a una MP. En general, las mujeres informaron estar satisfechas con su decisión de someterse a una MP, satisfacción inversamente relacionada con las complicaciones quirúrgicas y con el mal resultado estético. Dicha satisfacción, si bien puede ser real, según los autores de esta revisión, tam-bién puede ser debida a un sesgo de disonancia cognitiva*. La insatisfacción con la decisión de someterse a una MP se relacionó con discusiones con el médico o con un asesoramiento inadecuado previo a la decisión de someterse a la intervención preventiva. En relación al bienestar emocional, la mayoría de las mujeres se recu-peraron positivamente después de la cirugía, informaron menor preocupación por el cáncer y, en general, demostraron una morbilidad psicológica reducida a partir de sus mediciones iniciales. De los aspectos psicosociales analizados, la imagen corporal y los sentimientos de feminidad fueron los más afectados.
No se ha encontrado información sobre el impacto psicológico de la oofo-rectomía en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, pero sí en mujeres con alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama u ovario. Un estudio prospectivo de 3 años de seguimiento, mostró que la OBP redujo la ansiedad rela-
* Concepto que hace referencia a la incongruencia o desarmonía interna del sistema de ideas y ac-titudes que presenta una persona. Este fenómeno ha sido documentado en mediciones de satisfac-ción de la paciente con instrumentos no validados y se dá especialmente al evaluar la satisfacción relacionada con una decisión quirúrgica(165).
138 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
cionada con el cáncer de ovario y la mayoría reveló un alto grado de satisfacción con la decisión tomada(166). Sin embargo, estos datos contrastan con los aportados por otro estudio, en este caso retrospectivo. En este segundo estudio, las muje-res que se sometieron a una OBP tuvieron peores puntuaciones en las escalas de función social y rol emocional (Short Form (SF)-36 Health Status Questionnaire) que las que decidieron continuar con controles periódicos. También presentaron más síntomas menopaúsicos que las mujeres sin ooforectomías. No se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos de comparación en cuanto a preocu-pación por el cáncer o la función sexual(167).
2.4 Validez externa de los resultados
La efectividad de las estrategias preventivas está directamente relacionada con la penetrancia de las mutaciones en los genes BRCA de las mujeres investiga-das. Esto puede explicar los diferentes resultados de algunos estudios. A modo de ejemplo: 2 estudios con una muestra similar aportan información sobre incidencia de cánceres ginecológicos durante 2 años de seguimiento; en 1 de ellos no se detectó ningún cáncer ginecológico en el grupo control(106) y en otro se diagnos-ticaron 5 casos(105). Con estos datos, en el primero no se pudo calcular el hazard ratio asociado a la intervención evaluada y en el segundo, el hazard ratio asociado a la SOBP fue de 0,15. En la expresión fenotípica de las mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 influyen el tipo y la localización de las mismas dentro de los genes, las características de las mujeres investigadas (número de cánceres diagnostica-dos en las familias de las mujeres participantes, edad del diagnóstico, sexo de los casos afectados, localización de las mutaciones dentro de cada gen, etc), así como de otros factores no identificados todavía.
El desconocimiento sobre la penetrancia de determinadas mutaciones en los genes BRCA, de mutaciones conocidas en distintas poblaciones y la escasa información sobre la base poblacional de la que proceden las participantes en los trabajos seleccionados limita la validez externa de los resultados.
Así, en España se han identificado 53 tipos de mutaciones diferentes en los genes BRCA y de ellas 12 han sido descritas sólo en familias españolas. Aún se desconoce la penetrancia real de las mismas, pudiendo ser igual, mayor o menor que el de las poblaciones estudiadas(168).
Por otra parte, todos los estudios seleccionados para esta revisión informan que las mujeres investigadas pertenecían a familias de alto riesgo de cáncer de mama/ginecológico; sin embargo, llama la atención la alta incidencia de cánce-res diagnosticados en el grupo control (GC) de los 3 estudios sobre mastectomía profiláctica (entre un 12,7%(104) y un 48%(118) en 3 y 7 años de seguimiento respec-tivamente) y de alguno de los trabajos sobre OBP (incidencia de cáncer de mama:
139CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
entre un 13%(105) y un 46%(122) en 1 y 3 años de seguimiento respectivamente; in-cidencia de cáncer de ovario: entre un 7%(105) y un 18%(121) en 2 y 8 años de segui-miento respectivamente). Estos datos nos hacen pensar que las cohortes de los GC estaban formadas por mujeres con un riesgo muy elevado de cáncer, comparable a la información aportada en la literatura sobre penetrancia del gen BRCA 1 ó 2 a lo largo de la vida en familias con múltiples casos de cáncer(19). Si bien es cierto que la mayoría de las mujeres que se realizan una prueba genética tienen más de un fa-miliar afectado, también existen personas que se someten a la misma en base a una historia familiar débil o al diagnóstico precoz de la enfermedad(31). Es importante tener en cuenta este aspecto, ya que la efectividad de las intervenciones evaluadas podría ser menor en mujeres con un riesgo más bajo de cáncer, dada la menor inci-dencia de casos que se prevé que aparezcan entre las mujeres del GC.
3 Situación actual en España e implicaciones de este estudio
Según un informe de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Ins-tituto de Salud Carlos III, se tiene evidencia de 92 laboratorios españoles que realizan ensayos o pruebas genéticas moleculares relacionadas con la salud. Según este informe, las pruebas genéticas para detectar mutaciones BRCA se realizan en 19 laboratorios españoles (8 pertenecientes a hospitales públicos, 7 a laboratorios privados y 4 a centros de investigación). La consulta on-line en el European Di-rectory of DNA Diagnostic Laboratories y en un informe realizado conjuntamente por el Institute for Prospective Technological Studies y la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía proporcionaron información adicional al incluir otros laboratorios en los que también se realiza la prueba genética(107,169).
Por otra parte, es importante tener en cuenta que a las pruebas genéticas no siempre se accede a través de alguno de los centros sanitarios descritos pre-viamente. Actualmente existen compañías que diseñan campañas de marketing dirigidas al “consumo” de pruebas genéticas y ofrecen servicios de diagnóstico sofisticados vía on line sin involucrar al médico o a la compañía de seguros. El consejo genético se realiza telefónicamente por consultores cuya formación se desconoce y los beneficios económicos se obtienen mediante la venta de pruebas genéticas. Ante estas premisas, surge la duda sobre el tipo de consejo que se ofrece y la repercusión en las decisiones que tomen los consumidores. Además, aunque dichas compañías se comprometen al anonimato de sus clientes, a diferencia de los centros sanitarios, no están sujetas a las restricciones de la Ley de responsabilidad
140 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
y transferibilidad del seguro médico de 1996 de Estados Unidos (Health Insurance Portability and Accountability Act -HIPAA-*)(170).
Con respecto a la práctica de estrategias con fines preventivos, no se han en-contrado trabajos relevantes llevados a cabo en España. Sin embargo, existen pro-yectos de investigación en marcha sobre quimioprevención en los que participan mujeres españolas, por ejemplo el ensayo multicéntrico MAP-3 (Excel Study) sobre Exemestano versus placebo en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama(80;171).
A pesar de la ausencia de trabajos publicados, según expertos consultados, se puede decir que las estrategias quirúrgicas con fines preventivos, tanto la MBP como la OBP, se están realizando en España en algunas mujeres y no necesaria-mente tras una prueba BRCA positiva. No parece que existan protocolos bien es-tructurados, sino más bien se realizan en casos muy determinados, principalmente en mujeres con una fuerte historia familiar de cáncer y/o que ejercen una gran pre-sión psicológica por cancerofobia. Esta información coincide con la aportada en la literatura sobre las características de las mujeres que se someten a intervenciones profilácticas(172). Recientemente, una organización británica sobre cáncer de mama (Breakthrough Breast Cancer) informó que algunas mujeres de este país optan por la cirugía preventiva antes de conocer si portan o no una mutación en los genes BRCA 1 ó 2, dado el impacto psicológico que supone la que consideran una larga espera hasta obtener los resultados de las pruebas genéticas(173).
3.1 Implicaciones para la investigación
El tipo de diseño ideal que superaría las limitaciones detectadas en los estudios que comparan la efectividad de distintas estrategias de intervención preventiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, es el ensayo clínico con asignación aleatoria y seguimiento a largo plazo.
Sin embargo, en el caso de la cirugía preventiva, con la información que ya existe sobre sus resultados y sobre la penetrancia de las mutaciones, podría ser poco aceptable la realización de estudios que requieren la asignación de la intervención por un mecanismo basado en el azar. No obstante, teniendo en cuenta las limitaciones de los estudios observacionales existentes, la utilización de las diversas técnicas quirúrgicas debería hacerse en el marco de estudios observa-cionales prospectivos multicéntricos, con grupo control apareado, que permitan
* La ley federal de privacidad de 1996 se aplica a la información médica en poder de los provee-dores de servicios de salud que participan de determinadas transacciones electrónicas, planes de salud y en centros de intercambio de información médica. (El Departamento de Salud y Servicios Humanos ha emitido la reglamentación “Estándares para la privacidad de información médica identificable a nivel personal que se aplica a las entidades cubiertas por la ley HIPPA”).
141CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
una adecuada identificación de la población, recojan información de calidad sobre todas las variables que pueden influir en el resultado final y sobre todos los resul-tados relevantes, con un análisis ajustado por posibles factores de confusión y un seguimiento largo con mecanismos para evitar pérdidas.
Por otra parte, parece pertinente el diseño de estudios que comparen la ciru-gía con otras alternativas de prevención primaria cuya efectividad en poblaciones de alto riesgo parece demostrada (tamoxifeno o raloxifeno)(162;174;175).
En todas las investigaciones llevadas a cabo en mujeres portadoras de mu-taciones en los genes BRCA sería apropiado recoger la incidencia de cánceres diferentes a mama o ginecológico así como las causas de muerte de las partici-pantes de cada estudio con el fin de valorar, desde una perspectiva más global, los beneficios de las estrategias de intervención que se plantean a esta población.
Sobre la vigilancia de cáncer de mama, es necesario determinar el intervalo idóneo entre las pruebas de imagen, de forma que se puedan maximizar los be-neficios del cribado (disminuir el número de cánceres de intervalo) con el menor número de pruebas realizadas a lo largo de la vida de las mujeres. Asimismo, es necesario investigar la repercusión sobre la mortalidad al incorporar la resonancia nuclear magnética de manera protocolizada para todas las mujeres en los estudios sobre programas de vigilancia.
Por último, dado el desconocimiento sobre la penetrancia de las mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 en la población española, sería muy útil la realización de estudios que aportaran dicha información. Esto ayudaría a valorar la genera-lización a España de las conclusiones extraídas de estudios sobre efectividad de intervenciones preventivas realizados en otros países.
3.2 Implicaciones para la gestión sanitaria y la práctica clínica
Para formular recomendaciones sobre gestión sanitaria con los resultados de esta revisión, el principal problema surge al tratar de definir cuando un beneficio extra compensa su coste adicional.
Según un artículo sobre estrategias preventivas en mujeres sin cáncer y por-tadoras de mutaciones en los genes BRCA (tamoxifeno, anticonceptivos orales, ci-rugía ginecológica, mastectomía, ambas cirugías preventivas juntas y vigilancia), las intervenciones con mejor ratio coste-efectividad, con y sin ajustar por AVAC (años de vida ajustados por calidad), fueron la ooforectomía como intervención aislada o en combinación con la mastectomía profiláctica(176). En otro estudio, con respecto al cribado del cáncer de mama en la población de interés, el coste incremental por AVAC osciló entre menos de 45.000 $ a más de 700.000 $, depen-diendo de la edad de las mujeres al inicio del seguimiento y el tipo específico de
142 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
mutación BRCA. Así, el ratio coste-efectividad del cribado con RNM fue mayor en mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 1 que en el BRCA 2 y el valor añadido de la RNM a la mamografía varió enormemente con la edad(177).
En EEUU, Canadá y algunos países europeos se considera que una interven-ción sanitaria presenta una relación coste-efectividad aceptable si el coste adicio-nal de cada AVAC ganado es inferior a los 50.000 $, e inaceptable cuando supera los 100.000 $ por AVAC. En España no existe un criterio tan claro, aunque se ha sugerido que se pueden considerar eficientes todas las opciones hasta 30.000 euros/AVAC e ineficiente la intervención con un coste-efectividad superior a 120.000 euros/AVAC(178). Con todo, no hay que olvidar que los estudios de coste-efectividad de las intervenciones preventivas en mujeres con mutaciones BRCA se han realizado con hipótesis de aumento de la supervivencia, pero que ningún estudio original ha demostrado claramente que exista este efecto.
Por otra parte, a la hora de establecer recomendaciones médicas o interven-ciones de planificación sanitaria en cada país, también hay que tener en cuenta la percepción de la población sobre las opciones de prevención disponibles. En este sentido la literatura recoge que la cirugía profiláctica, aunque es considerada una opción por más de la mitad de las mujeres de alto riesgo de cáncer de mama(179), el porcentaje que finalmente se sometió a la misma osciló entre un 9 y un 17%(179-182). También se ha mostrado la variabilidad en cuanto a la aceptabilidad de las dife-rentes estrategias preventivas de intervención en mujeres pertenecientes a países con culturas diferentes (Francia, Inglaterra y Canadá)(182).
Debido a la repercusión psicológica de los resultados de la prueba genética BRCA y las implicaciones que tiene someterse a cualquiera de las estrategias profilácticas (cirugía, quimioprevención y vigilancia), es necesario seleccionar muy bien a la población a la que se le ofrece la posibilidad de someterse tanto a las pruebas genéticas como a las alternativas de prevención.
Una vez seleccionada a la población adecuada, parece claro que debe ser la mujer susceptible quien tome la decisión final. En este sentido, el consejo genético llevado a cabo por profesionales formados y sin conflictos de interés puede cubrir las necesidades informativas. Así, las mujeres con un riesgo elevado de cáncer de mama deberían conocer lo que significa la prueba genética BRCA y aquellas con un resultado positivo en el test, comprender su verdadero riesgo de padecer cáncer y de morir a causa de esta enfermedad. En cuanto a la decisión sobre someterse o no a una intervención preventiva y al tipo de técnica elegida, los profesionales sanitarios deberían interpretar correctamente los resultados sobre efectividad de dichas estrategias y comentar con las mujeres los riesgos asociados a las mis-mas. Por otra parte, la seguridad tras someterse a una cirugía preventiva no es del 100%. Así, ni las mastectomías profilácticas eliminan por completo el riesgo de cáncer(103;118), ni con la cirugía ginecológica profiláctica se elimina por completo el riesgo de cáncer de mama ni de cáncer en los tejidos con origen embrionario en el
143CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
epitelio celómico –mucosa tubárica y peritoneo– (un estudio estimó en un 4,3% el riesgo de cáncer peritoneal en los 20 años posteriores a la SOBP(147)). En este sentido, la seguridad derivada de un resultado falso negativo en las pruebas de cri-bado puede condicionar el pronóstico de las personas que se someten a vigilancia intensiva. No hay que olvidar la baja sensibilidad de algunas pruebas para el cri-bado del cáncer de mama así como la posibilidad de desarrollar tumores de rápido crecimiento tras un resultado negativo en el screening. Además, las mutaciones en los genes BRCA incrementan el riesgo no sólo de cáncer de mama y ginecológico sino también de otro tipo de tumores como estómago, páncreas, colon, etc(16), cu-yas consecuencias, en la población de interés no han sido evaluadas.
Más allá de las necesidades informativas, existe una dimensión emocional que puede influir en la decisión final. Por ello, el apoyo psicológico debería ser parte de todo el proceso con el fin de que las mujeres comprendan la información aportada tras reducir la ansiedad y la percepción de inevitabilidad de enfermedad que sufren algunas de ellas.
Por último, teniendo en cuenta las condiciones de incertidumbre sobre al-guna de las estrategias profilácticas y los diferentes valores de cada persona, sería deseable dar toda la información de una manera estandarizada mediante herra-mientas para la toma de decisiones. Con todo esto, la mujer podrá elegir la opción que considere más oportuna basada en la mejor evidencia disponible.
145CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
Conclusiones
1 Conclusiones sobre la comparación de distintas estrategias de intervención con fines preventivos
1.1 Mastectomía profiláctica frente a vigilancia
1. La mastectomía profiláctica redujo la incidencia de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, en comparación con la vigilancia. Los resultados obtenidos en los tres estudios en los que se basa esta conclusión fueron similares, oscilando los hazards ratio entre 0 y 0,09 (estimaciones estadísticamente significativas). Aunque los pro-blemas metodológicos detectados en estos estudios pueden sobrestimar la efectividad de la cirugía; es improbable que invaliden el sentido de las asociaciones encontradas (efecto protector).
2. No se ha encontrado efecto de la mastectomía profiláctica sobre la mortalidad. En los dos estudios que aportan información al respecto, no se detectaron dife-rencias estadísticamente significativas entre los grupos de cirugía y vigilancia.
3. Ningún estudio de comparación entre mastectomía profiláctica y vigilan-cia aporta información sobre la morbilidad física, psíquica o la calidad de vida de las mujeres incluidas en los distintos grupos de comparación.
1.2 Cirugía ginecológica frente a vigilancia
1. La cirugía ginecológica profiláctica (ooforectomía o salpingo-ooforecto-mía bilateral), comparada con la vigilancia, redujo la incidencia de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA en los tres estudios que tratan el tema (hazard ratio entre 0,10 y 0,53), siendo las diferencias estadísticamente significativas en dos. Entre ellos, el trabajo con mayor tamaño muestral y período de seguimiento encontró reduc-ciones cercanas al 50%. Se detectaron problemas metodológicos en los estudios evaluados, principalmente un potencial sesgo de selección, cuya repercusión sobre los resultados finales es difícil de valorar.
2. La evidencia sobre la efectividad de la cirugía ginecológica profiláctica en términos de reducción de la incidencia de cánceres ginecológicos es
146 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
limitada, ya que sólo uno de los estudios seleccionados muestra con cla-ridad este efecto, con un hazard ratio de 0,04. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el sentido de la asociación es similar en los dos estudios de mayor tamaño muestral (efecto protector de la cirugía) y que, en ambos trabajos, los problemas detectados en cuanto a comparabilidad de grupos tendían a infraestimar la efectividad de la cirugía.
3. La evidencia sobre el efecto de la cirugía ginecológica sobre la supervi-vencia es escasa (un estudio) y de baja calidad. Aunque el estudio que valora el resultado, encuentra mayor supervivencia a los 5 años en las mujeres intervenidas, no puede descartarse que esta diferencia con la vi-gilancia pueda explicarse por un efecto de confusión.
4. Ningún estudio de comparación entre cirugía ginecológica y vigilancia aporta información sobre la morbilidad física, psíquica o la calidad de vida; y sólo un estudio proporciona la tasa de complicaciones postquirúr-gicas tras la salpingo-ooforectomía profiláctica, siendo menor del 1%.
5. La evidencia sobre un posible efecto de la ligadura de trompas en térmi-nos de prevención del cáncer de ovario es muy limitada, ya que se cir-cunscribe a un único estudio con problemas de validez importantes.
1.3 Consumo de fármacos frente a no consumo
1. Los efectos del tamoxifeno en términos de prevención del cáncer de mama contralateral, sólo se han valorado en un estudio de casos y controles con casos prevalentes, por lo que la evidencia es limitada. Este estudio detectó una asociación protectora del tamoxifeno, que sólo alcanzó significación estadística en las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 (OR cruda de 0,38; IC95%: 0,19-0,74).
2. No puede concluirse que haya una asociación entre el consumo de anti-conceptivos orales y el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA. Esta asociación se ha valorado en dos estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes y otros problemas metodológicos; y sólo uno de ellos encontró un efecto de pe-queña magnitud (OR de 1,20; IC95%: 1,02-1,40).
3. No puede concluirse que el consumo de anticonceptivos orales se asocie con una reducción del riesgo de cáncer de ovario en mujeres portadoras de mutaciones BRCA. Esta asociación se ha valorado en dos estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes, que presentan proble-mas de calidad metodológica importantes. Sólo uno de ellos encontró una asociación negativa entre consumo de anticonceptivos orales y cáncer de ovario (OR de 0,40; IC95%: 0,2-0,7).
147CIRUGÍA PROFILÁCTICA, QUIMIOPREVENCIÓN Y VIGILANCIA EN MUTACIONES BRCA
2 Conclusiones sobre el rendimiento de la vigilancia del cáncer de mama y ginecológico
2.1 Vigilancia del cáncer de mama
1. La resonancia nuclear magnética –RNM- fue la prueba de cribado que alcanzó una sensibilidad más alta para la detección del cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA (entre 77 y 100%, en 8 estu-dios). En consecuencia, los programas que incluían la RNM anual de ma-nera protocolizada obtuvieron un rendimiento diagnóstico mayor (sensi-bilidad entre 83 y un 95%) que aquellos basados en la mamografía anual, asociada o no a otras pruebas (sensibilidad entre 40 y 56%). Aunque los estudios que aportan esta información presentan algunos problemas me-todológicos que podrían llevar a un cierto sesgo en las estimaciones de la sensibilidad de las pruebas evaluadas, la superioridad de la RNM frente a las demás técnicas parece clara.
2. Los programas de vigilancia del cáncer de mama en mujeres portado-ras de mutaciones BRCA, incluso los basados en RNM anual, no están exentos de limitaciones. El principal problema es que la mayor parte de los cánceres diagnosticados, tanto durante el cribado como en el periodo entre pruebas, son invasivos. La RNM tiene el inconveniente de la alta frecuencia de falsos positivos, lo que se traduce en un bajo valor predic-tivo positivo de la prueba (entre un 12,5% y un 66,7%) y por lo tanto, de los programas que la utilizan como técnica de cribado.
2.2 Vigilancia del cáncer ginecológico
1. No se pudo evaluar la exactitud de las pruebas diagnósticas para el cáncer ginecológico por falta de información. La sensibilidad de los programas de cribado para cáncer ginecológico (basados en ecografía y determina-ción sérica del CA-125), sólo se ha evaluado en dos estudios con pro-blemas metodológicos, lo que impide sacar conclusiones firmes sobre el rendimiento diagnóstico de dichos programas.
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