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Genetica e malattie mitocondriali:
Epidemiologia
Eleonora Lamantea Costanza Lamperti
4° Convegno Nazionale Mitocon – 23-25 Maggio 2014 – Tivoli Terme
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Le funzioni dei mitocondri
Forniscono energia alla cellula, tramite la fosforilazione ossidativa. Ospitano importanti pathway metabolici (ciclo di Krebs, β-ossidazione, sintesi dei lipidi e del colesterolo). Regolano l’omeostasi del Ca++. Inviano segnali apoptotici.
Acido lattico Radicali liberi
O2
ATP
MORTE CELLULARE
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Nelle malattie mitocondriali la corretta funzionalità della catena respiratoria (RC) e del sistema della fosforilazione
ossidativa (OXPHOS) è compromessa.
Le malattie mitocondriali sono considerate il disordine metabolico più frequente.
• Sono caratterizzate da un insieme di sintomi e segni clinici associati ad un’alterazione del metabolismo ossidativo e della catena respiratoria mitocondriale.
• La presentazione clinica è variabile così come l’età di esordio, dalla nascita sino ad all’età adulta.
• Solitamente coinvolgono più organi: SNC, SNP, apparato muscolare, cuore, fegato, rene, sistema gastrointestinale, sistema ematopoietico, sistema endocrino, sistema visivo.
Gli organi più colpiti sono quelli che hanno maggior fabbisogno energetico
(cervello, muscoli, cuore).
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Criteri Diagnostici
Valutazione clinica approfondita
Storia famigliare
Valutazione neuroftalmologica
Indagini neuroradiologiche
Biopsia muscolare
Indagini biochimiche e molecolari
Valutazione audiologica
Valutazione cardiologica
Valutazione neurofisiologica
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COMPLEX IV COMPLEX III
COMPLEX II
COMPLEX I ATP SYNTHASE
Replicazione Mantenimento
Trascrizione Traduzione
DNA mitocondriale
DNA nucleare
Mutazioni a carico sia del mtDNA che dei geni nucleari sono causa di malattie mitocondriali
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Mutazioni del mtDNA
1988: prima mutazione del mtDNA.
Oggi più di 200 mutazioni descritte, sei le più frequenti: • m.3460G>A ND1 • m.11778G>A ND4 • m.14484T>C ND6 • m.3243A>G tRNAL
• m.8344A>G tRNAK
• m.8993T>G ATP6
MELAS
MERRF
NARP/MILS
LHON
MELAS: emicrania, stroke-like, acidosi lattica, demenza, atassia, epilessia, miopatia, diabete, sordità, bassa statura.
MERRF: epilessia mioclonica, miopatia, atassia, atrofia ottica, sordità, demenza, cardiopatia, lipomatosi.
NARP: neuropatia, retinite pigmentosa, atassia, debolezza muscolare, ritardo sviluppo, epilessia, demenza.
MILS: sindrome di Leigh matrilineare, ritardo sviluppo, epilessia, dismorfismi, miopatia.
LHON: atrofia ottica bilaterale, esordio acuto.
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In ogni cellula sono presenti migliaia di molecole di mtDNA. Quando una mutazione colpisce il mtDNA nella stessa cellula coesistono due
popolazioni di mtDNA in percentuale variabile (eteroplasmia).
La mutazione causa la malattia quando la percentuale di molecole mutate supera la soglia critica (diversa per mutazione, età e tessuto).
Mutazioni del mtDNA (matrilineare)
Eteroplasmia
Mutazione 30% nessun fenotipo
Mutazione 70% malattia
Omoplasmia
Mamma con mutazione
Papà senza mutazione
Figli con
mutazione
Mamma senza mutazione
Papà con mutazione
Figli senza
mutazione
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MELAS: emicrania, stroke-like, acidosi lattica, demenza, atassia, epilessia, miopatia, diabete, sordità, bassa statura.
A T G C G G G G G T C C C A
MTTL1 m.3243A>G
G A
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T P
Cyt b E
ND6
ND5
L2 S2
H ND4
R
ND4L ND3
G CO III
K
CO II D S1
C Y
A N
M Q I
ND2
CO I
ND1
L1
16S
V 12S
F
A 8 A 6
W
MELAS Myoglobinuria
Parkinsonism Aminoglycoside-induced deafness
LS MELAS
Multisystem
CM
LHON
M MELAS
PEO LHON
MELAS Myopathy
Cardiomyopathy Diabetes & Deafness
PEO
CM LHON
M Lymphoma
M PEO
ECM PEO Myoglobinuria (sp)
Motor neuron disease Sideroblastic anemia (sp)
PPK Deafness
MERRF/MELAS CM Myoclonus
CM SIDS ECM
Myopathy; Multisystem
Encephalomyopathy NARP MILS FBSN
LS (sp) ECM (sp)
Myoglobinuria (sp) CM PEO
MERRF MELAS Deafness
Progressive myoclonus epilepsy & optic atrophy
LHON LHON + dystonia
Myopathy (sp)
LHON
Diabetes & Deafness
CM ECM PEO
Myopathy (sp) Sideroblastic anemia (sp)
LS MELAS
LHON MELAS Diabetes
LHON + dystonia
CM ECM
ECM LHON
Myopathy (sp) Cardiomyopathy (sp)
MELAS/Parkinsonism (sp)
CM ECM
M PEO
4
4 3
18
5
4
10
2
2 2
4
3 1
1 3
5
6
2
4 7 4 3
1
1
3
1
6
3
7
3
17
5 2
M CM PEO
Protein synthesis genes = 96 Polypeptide-coding genes = 59 Total = 155
Mutations in:
LS Ataxia Chorea
Myopathy
8
Mutazioni diverse sono causa della stessa sindrome
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3150
HaeIII
GGCC *
3244
3380
HaeIII
GGCC
3316
0% 60% 30%
230 bp
166 bp
94 bp
60% 60% 10% 30% 0% 0%
72 bp 64 bp
L U M U M L L U
30% 0%
n.d.
0% 0%
L U L U U
RFLP Analysis: HaeIII Enzyme
MTTL1 m.3243A>G
MELAS
![Page 11: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/11.jpg)
Alterazioni qualitative e quantitative del mtDNA
Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): Oftalmoplegia Esterna Progressiva, retinite pigmentosa, esordio entro 20 anni, sindrome cerebellare, miopatia, diabete, cardiopatia.
Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO): ptosi, oftalmoplegia, debolezza muscolare, intolleranza all’esercizio, miopatia.
Macrodelezione (alterazione qualitativa)
Deplezione del mtDNA (alterazione quantitativa)
Delezioni multiple (alterazione qualitativa)
SANDO: neuropatia sensitiva, atassia, PEO, disartria.
Sindrome di Alpers: sindrome epatocerebrale ad esordio infantile.
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Deplezione del DNA mitocondriale • 8% dei bambini affetti da una
riduzione nell’attività della catena respiratoria
• Esordio neonatale o infantile con progressione rapida, spesso fatale
• 3 forme cliniche identificate
MIOPATICA
Esordio intorno al 1° anno Grave debolezza muscolare CK elevate (10-30X) Difetti multipli nella RC
TK2, RRM2B
ENCEFALOMIOPATICA
Ritardo psicomotorio, ipotonia, epilessia, sindrome di Leigh. Accumulo acido metil-malonico Difetti multipli nella RC
SUCLA2, SUCLG1
EPATOCEREBRALE
Esordio entro i 6 mesi Grave insufficienza epatica Encefalopatia mitocondriale Epilessia Difetti multipli nella RC POLG1, TWINKLE, DGUOK,
MPV17 Trasmissione autosomica recessiva
![Page 13: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/13.jpg)
Geni associati a malattie mitocondriali
![Page 14: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/14.jpg)
Mutazioni in geni nucleari: ereditarietà
Sano XY
Portatrice sana XX
Affetto XY
Sana XX
Portatrice sana XX
Sano XY
Legata al cromosoma X
Autosomica recessiva
Portatore sano
Portatrice sana
Affetta
Sano
Portatrice sana
Portatore sano
Autosomica dominante
Affetto Sana
Affetta
Affetto
Sana
Sano
Le malattie mitocondriali possono essere sporadiche, trasmesse per via matrilineare o come carattere autosomico (recessiva, dominanate o X-linked).
![Page 15: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/15.jpg)
La sindrome di Leigh è la più frequente encefalopatia mitocondriale dell’infanzia
Necrosi simmetrica bilaterale e proliferazione vascolare nei gangli basali
Ritardo sviluppo psicomotorio, epilessia, difficoltà respiratorie, scarso accrescimento, ipotonia.
Difetto del complesso IV Difetto del complesso I Difetto della piruvico deidrogenasi Difetto del complesso II Mutazioni del mtDNA
AR Matrilineare, AR X-linked, AR AR Matrilineare
Quadri clinici identici sono associati a difetti biochimici differenti e sono geneticamente eterogenei
![Page 16: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/16.jpg)
• Presentazioni cliniche variabili: qualsiasi sintomo, qualsiasi organo o tessuto, qualsiasi età, qualsiasi modalità di trasmissione. Difficoltà nel riconoscere presentazioni atipiche.
• Varietà delle forme genetiche e difficile correlazione fenotipo-
genotipo (stessa sindrome, associata a geni diversi con differenti modalità di trasmissione).
• Necessità di effettuare studi su biopsia muscolare per giungere ad una conclusione diagnostica.
Studi Epidemiologici
Studi epidemiologici sulle malattie mitocondriali sono difficoltosi
![Page 17: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/17.jpg)
Le malattie mitocondriali causate da mutazioni dell’mtDNA hanno una prevalenza simile a quella di molti altri disordini neurologici e ad altre malattie ereditarie (SLA, la malattia di Huntington e le forme più comuni di distrofia muscolare).
Prevalenza delle malattie mitocondriali pari a 11,5:100.000.
![Page 18: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/18.jpg)
Scopo: stimare prevalenza di mutazioni del mtDNA in una coorte di pazienti adulti (16-65 anni) riferiti al Newcastle Mitochondrial Center (UK) tra il 1990
e il 2004 per sospetta malattia mitocondriale.
Nel 75% dei pazienti affetti da malattia mitocondriale ad esordio nell’età adulta la causa è una mutazione nel mtDNA.
![Page 19: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/19.jpg)
In più di 3.000 campioni di sangue prelevati da cordone ombelicale per la ricerca delle 10 mutazioni del mtDNA più frequenti lo 0,54% è risultato positivo. Frequenza di portatore è pari a 1:200.
I difetti della catena respiratoria in pazienti pediatrici hanno una prevalenza stimata di 4,7-5,0:100.000, ma raramente sono causati da alterazioni dell’mtDNA (15-20%).
Pazienti pediatrici con malattia mitocondriale da mutazione del mtDNA Esordio neonatale ca. 2% (MILS; sindrome di Pearson) Esordio infanzia ca. 17% (MELAS; KSS; NARP; LHON; MERRF)
![Page 20: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/20.jpg)
Il Network Italiano per le Malattie Mitocondriali
Università di Pisa
Università di Torino
Università Statale di Milano
Università di Verona
Università di Padova
Università di Bologna
Università di Messina
Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma
Istituto Gaslini - Genova
Istituto Neurologico C. Besta - Milano
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Roma
![Page 21: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 24: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/24.jpg)
Aggiornato maggio 2014
Campioni DNA di soggetti affetti da malattia mitocondriale con diagnosi molecolare positiva
566
120 125
27110
948
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
mtDNA OXPHOS Replicazione
Mantenimento
Sintesi proteica Altro Totale
![Page 25: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/25.jpg)
Conclusioni
Le malattie mitocondriali sono caratterizzate da un ampio spettro di presentazioni cliniche.
La diagnosi genetica di certezza è alla base delle valutazioni prognostiche e della consulenza genetica.
Il corretto inquadramento viene effettuato con un percorso clinico-diagnostico multidisciplinare e, nella maggior parte dei casi, include l’analisi del tessuto muscolare.
La prevalenza stimata delle malattie mitocondriali è di 1:8.500, ma è probabile che l’effettiva prevalenza sia maggiore.
![Page 26: Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062313/559b30891a28ab440a8b4772/html5/thumbnails/26.jpg)
UO Neurologia IV Lucia Morandi Marina Mora Flavia Blasevic Franco Salerno
UO Neuropsichiatria Infantile
Isabella Moroni Anna Ardissone Silvia Genitrini Graziella Uziel
UO Neurogenetica Molecolare Barbara Garavaglia Costanza Lamperti
Valeria Tiranti Daniele Ghezzi
Federica Invernizzi Silvia Marchet
Franco Carrara Valentina Bruno Nadia Zanetti Alice Zanolini
MRC – Cambridge UK Massimo Zeviani