EMICRANIA: EMICRANIA: RAZIONALE PER UNA SCELTA RAZIONALE PER UNA SCELTA
TERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZATERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZA
A cura della Dott.ssa Maria AbbateCentro Cefalee per la diagnosi e terapia delle cefalee
Policlinico Universitario di Messina
Obiettivi del trattamento sintomatico
Risoluzione del dolore e dei sintomi associati
Rapida ripresa delle prestazioni psicofisiche
Dati tratti da Buzzi MG, Sances G. “Terapia delle cefalee primarie”. In: Nappi G, Manzoni GC, la Cefalea nella pratica clinica, Masson edn 2000, 69-76. Dati tratti da Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Trattamento acuto
Ergot-derivati TriptaniFANS
ERGOT- DERIVATI
Ergotamina Diidroergotamina
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118Maier HW. “L’ergotamine inhibitteur du sympathique etudie en clinique, comme moyen d’exploration et comme agent therapeutique. Rev Neurol 1926, 33:1104-1108.
• L’efficacia di ergotamina (1-5 mg) vs placebo è stata dimostrata in 6 studi
• In un solo studio l’ergotamina (2-3 mg) non si è dimostrata superiore al
placebo
Ergotamina(1-2 mg)
vs FANS
Ergotamina+Caffeina (2+200 mg)
vs Triptani
> a.acetilsalicilico (500 mg)
= a.tolfenamico (200 mg )
= naprossene sodico (825 mg)
< Sumatriptan (100 mg)
< Eletriptan (40-80 mg)
ErgotaminaStudi comparativi
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
Via di somministrazione
Dose iniziale
(mg)
Dose massima/attacco
(mg)
Orale 2 6
Intranasale 1.08 2.16
Rettale 1 4
Intramuscolare 0.25 0.5
ErgotaminaVie di somministrazione e dosi raccomandate
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
D i i d r o e r g o t a m i n a
L’efficacia della diidroergotamina nella formulazione spray nasale (1-3 mg) vs placebo è stata dimostrata in 9 studi in doppio cieco
La diidroergoatmina nella formulazione spray nasale (1+1 mg) e sottocutanea (1 mg) è risultata meno efficace in 2 studi comparativi con sumatriptan, formulazione sottocutanea (6 mg)
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
AgonismoRecettori α-adrenergici
α1, α2
Recettori serotoninergici 5-HT1B/1D, 5-HT1F, 5-HT1A, 5-HT2
Recettori dopaminergici
D2
Ergot-derivatiAffinità recettoriali
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
Recettori
α , 5-HT1B, 5-HT2
Recettori α1, α2
Recettori
D2, 5-HT1A
Vasocostrizione
non selettiva
Sincope, ipotensione ortostatica
Nausea, vomito
Ergot-derivatiEffetto farmacologico
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. “Neurogenically mediated plasma extravasation in dura mater: effect of ergot alkaloids”. A possible mechanism of action in vascular headache” Cephalalgia 1988, 8: 83-91.
Azione vasocostrittrice (5-HT1B)
Azione neurale(5-HT1D/1F)
L’ effetto anti-emicranico è dato da:
Controindicazioni Effetti collaterali:
patologie vascolari cardiache, periferiche e cerebrali,
ipertensione, epatopatie, nefropatie, sepsi, ulcera peptica, gravidanza,
assunzione contemporanea di triacetiloleandomicina
Acuti: nausea/vomito, diarrea, dolore addominale, parestesie delle estremità distali, crampi agli arti inferiori, tremori, vertigini, sincope, angina pectoris, claudicatio intermittente
Cronici: disturbi ischemici cerebrali e periferici, ipertensione, tachi-bradicardia, disturbi renali, cefalea
Ergot-derivati
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
Inibiscono la sintesi di prostaglandine (PGs) dall’acido arachidonico, bloccando l’enzima ciclossigenasi (COX).
il loro effetto nell’emicrania sarebbe dovuto oltre che ad un’azione periferica (PGs vascolari) anche ad un’azione centrale mediata sia dall’inibizione della sintesi di PGs a livello neuronale che dall’interazione con i sistemi serotoninergici/oppiatergici.
Controindicazioni: ulcera peptica, diatesi emorragicaEffetti collaterali: nausea, epigastralgia, vertigini, sonnolenza
FANSMeccanismo d’azione generale e nell’emicrania
Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 449-457.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Cashaman JN. “The mechanisms of action on NSAIDs in anlgesia”. Drugs 1996, Suppl.5: 13-23.
Sumatriptan(100 mg)
> a.acetilsalicilico (1000 mg) + metoclopramide (10 mg)
= lisina acetilsalicilato + metoclopramide (10 mg)
= ac. tolfenamico (200 mg)
= diclofenac-K (50 e 100 mg)
FANSStudi comparativi
L’efficacia dei FANS vs placebo è stata dimostrata in 23 studi in doppio cieco
Zolmitriptan(2.5 mg)
= a.acetilsalicilico (900 mg) + metoclopramide (10 mg)
= ketoprofene (75-150 mg)Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 449-457.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332.
Farmaco Via di
somministrazioneDose iniziale
(mg)
Dose massima/die
(mg)
ASA orale 500-1000 2000
ASA + Met orale 900+10 1800+20
A. Tolfenamico orale 200 400
Ibuprofene orale 400-1200 1600
Naprossene sodico orale 825 1375
Diclofenac Intramuscolare 75 150
Ketoprofene rettale 100 200
FANSDosi raccomandate e vie di somministrazione
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
L’efficacia dei triptani vs placebo è stata dimostrata in numerosi studi in doppio cieco
TriptaniStudi comparativi
L’efficacia dei triptani è risultata superiore rispetto all’ergotamina.
L’efficacia dei triptani è risultata per lo più comparabile rispetto ai FANS
“La pratica clinica di molti esperti di cefalea suggerisce una superiorità dei Triptani rispetto ai FANS”. Lipton, 2004
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332
In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti…
Rizatriptan RPD 10 mg ha alleviato il dolore più rapidamente di una terapia non triptanica*
Pazienti che riportano un sollievo dal dolore entro 30 e 60 minuti**
Non triptani prima dello
studio
30 minuti 60 minuti
Attacco 1MAXALT
10 mg
Attacco 2Non triptani
Attacco 3MAXALT
10 mg
Attacco 1MAXALT
10 mg
Attacco 2Non triptani
Attacco 3MAXALT
10 mg
N = 88
*I non triptani sono stati definiti come analgesici, derivati della ergot, FANS, o alcune combinazioni di questi.**Le percentuali sono estrapolazioni; I dati precisi non sono disponibili.Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.
Studi comparativi:
Rizatriptan vs farmaci non triptani
Non triptani prima dello
studio
10%
20%
5%
25% 26%
52%
18%
57%
0
10
20
30
40
50
60
Rizatriptan RPD 10mg Non triptani*
In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti…Almeno il doppio dei pazienti è tornato alle normali attività con Rizatriptan RPD 10 mg
*Non triptani hanno compreso analgesici, derivati della ergot, FANS, o qualche loro combinazione.**Le percentuali sono estrapolazioni; i dati precisi non sono disponibili.Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.
18%**
36%**
19%**
48%**
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Pa
zie
nti
(%
)
Rizatriptan RPD 10 mg vs non triptani — Ritorno alle attività quotidiane a 2 ore
Prima dello studio
Non triptano
p<0,01 per tutti i confronti tra gli attacchi trattati con MAXALT e quelli con un non triptano
Attacco 1MAXALT 10 mg
Attacco 2Non triptano
Attacco 3MAXALT 10 mg
n = 77 Tempo (2 ore dopo l’assunzione)
Studi comparativi:
Rizatriptan vs farmaci non triptani
Rizatriptan RPD 10mg Non triptani*
Enpoint primario di efficacia
“Headache response”, intesa come riduzione dell’intensità del dolore da severa/moderata al momento basale, a media o assente a 2 ore dalla somministrazione del farmaco
Metodologie degli studi clinici
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
… il paziente tende ad assumere il sintomatico quando il dolore è ancora lieve (…e non moderato/severo!) …
2 h pain-free response
…e si aspetta sustained pain-free response effetto sulla disabilità
Triptani > FANS
…ma nella pratica clinica
Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Davies GM, Santanello N, Lipton R. “Determinats of patient satisfaction with migraine therapy”. Cephalalgia 2000, 20: 554-560.Lipton RB, Stewart WF. “Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy?”. Headache 1999, 39 (Suppl. 2): S20-S26.
Recettori serotoninergici5-HT1B/1D
Agonismo selettivo
TriptaniAffinità recettoriali
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Recettori 5-HT1B
post-sinapticiGanglio del trigemino
Neuropeptidi
Vasodilatazione
Vasocostrizione diretta
Meccanismo d’azione dei triptani Azione vascolare
= triptano Agonismo recettori 5HT1B
Vaso meningeo
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398.John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Fibre sensitive trigeminali
Ganglio del trigemino
Rilascio neuropeptidi:CGRP,sostanza P
NKA
Inibizione infiammazione neurogena= triptano Agonismo
recettori 5HT1D/1F
Recettori presinaptici5-HT1D (5-HT1F)
Infiammazioneneurogena
Meccanismo d’azione dei triptani Azione periferica neuronale
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Johnson KW, Bolay H. “Neurogenic inflammatory mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 309-319 Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398. John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Corso di addestramento di base: ISF linea 3
Lorenzo De Stefano - Medical Affairs: Migraine
Talamo
Nucleo caudaledel trigemino
Recettore presinaptico 5HT1D (5-HT1F)
Corteccia
CGRP,sostanza P
glutammato
Inibizione trasmissione del dolore= triptano
Agonismo recettori 5HT1D/1F
Meccanismo d’azione dei triptani Azione centrale neuronale
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398.John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
I triptani bloccano la sensibilizzazione centrale e quindi il processo allodinico tramite l’inibizione della trasmissione dello stimolo nociocettivo ai neuroni di II ordine
… la possibilità di un triptano di determinare la scomparsa del dolore aumenta drammaticamente se somministrato prima dello sviluppo della sensibilizzaione centrale … Burstein, 2004
Triptani
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. “Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia” Ann Neurol 2004, 55: 19-21.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Farmaco Via di
somministrazioneDose iniziale
(mg)
Dose massima/die
(mg)
Sumatriptan
Orale
Intranasale
Rettale
Sottocutanea
500-100
20
25
6
200
40
50
12
Zolmitriptan orale 2.5 5
Rizatriptan orale 10 20
Eletriptan orale 40 80
Almotriptan orale 12.5 25
Naratriptan orale 2.5 5
Frovatriptan orale 2.5 5
Triptani dosi raccomandate e vie di somministrazione
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Controindicazioni: patologie vascolari cardiache, cerebrali e periferiche, ipertensione non controllata, uso contemporaneo o entro le ultime due settimane di inibitori delle MAO, gravidanza, uso di ergot-alcaloidi entro le 24 ore, emicrania emiplegica e basilare
Effetti collaterali: parestesie, sensazione di calore, vertigini, astenia, nausea, senso di pesantezza, pressione e costrizione in differenti parti del corpo, includenti torace e collo, sonnolenza, reazione nel sito di iniezione (con il sumatriptan s.c.)
Triptani
Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118
Reale progresso nella gestione acuta
dell’attacco emicranico
Perché antiemicranici specifici e selettivi, pratici da somministrare
Perché rispetto ai FANS, più efficaci su 2 parametri: assenza di dolore a 2 ore e sulla disabilità
Triptani
Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332
Diagnosi di emicrania
Trattamenti combinati
Terapia specifica
dell’emicraniatriptani
Analgesici
Trattamenti sulla base di sicurezza/costo/efficaciain funzione
della gravità/disabilità della situazione clinica
Feed
back p
osit
ivo
Pz emicranico
Consulta il medico
Approccio al trattamento sintomaticoSchema stratificato
Lipton RB, Stewart WF,, Stone AM, Lainez MJ, Sawer JP. “Stratified care is more effective than step care strategies for migraine: result of the disability in strategies of care (DISC) study. JAMA 2000, 284: 2599-2605.D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
Approccio al trattamento sintomatico nella pratica clinica
I triptani rappresentano spesso i farmaci di I scelta, indipendentemente dalle
caratteristiche dell’attacco
accessi al P.S., ospedalizzazioni, visite mediche, esami, farmaci
Riduzione costi diretti
Riduzione costi indiretti
perdita di giornate lavorative, riduzione dell’efficienza sul lavoro
D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.
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