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ENSAIOS PRÉ-
CLÍNICOS DE
PRODUTOS NATURAIS Mestranda Mônica Cristiane Soares
Mendes
![Page 2: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/2.jpg)
Reino Vegetal= cura de doenças
Repassadas de pessoa a pessoa através da
oralidade.
![Page 3: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/3.jpg)
POR QUE O INTERESSE NA
PESQUISA COM PLANTAS
MEDICINAIS? Rica fonte para obtenção de moléculas para
serem exploradas terapeuticamente
Muitas substancias isoladas de plantas= fonte
de medicamentos
Glicosídeos cardiotônicos obtidos da Digitalis-
usados para IC.
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Extenso uso x pouco conhecimento da
toxicologia.
![Page 5: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/5.jpg)
Boa parte da flora brasileira ainda não foi
estudada
- principio ativo
- atividade farmacológica
- dados toxicológicos
Necessidade de estudos toxicológicos para
garantir seguridade das mesmas.
![Page 6: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/6.jpg)
Então, pode-se dizer que as plantas
medicinais são matéria-prima para produção
de novos medicamentos.
Com o desenvolvimento da indústria
farmacêutica, a descoberta de fármacos
tornou-se um procedimento enfocado e
administrado.
![Page 7: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/7.jpg)
DESENVOLVIMENTO DE UM
NOVO FÁRMACO
DESCOBERTA DO FÁRMACO
ESTUDOS PRÉ
CLÍNICOS
ESTUDOS CLÍNICOS
Moléculas
escolhidas com
base em
propriedades
farmacológicas
![Page 8: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/8.jpg)
(RANG;RITTER; DALE, 2004)
![Page 9: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/9.jpg)
DESENVOLVIMENTO PRÉ-
CLÍNICO
Objetiva satisfazer todas as exigências
necessárias antes de uma nova substância
ser considerada pronta para ser testada pela
primeira vez em humanos.
Envolve 4 categorias principais
![Page 10: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/10.jpg)
TESTES FARMACOLÓGICOS
TESTES TOXICOLÓGICOS
TESTES FARMACOCINÉTICOS
DESENVOLVIMENTO QUÍMICO E FARMACÊUTICO
![Page 11: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/11.jpg)
LEGISLAÇÃO PARA
ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS
Como forma de regular o uso de
medicamentos por seres humanos, os países
estabelecem critérios mínimos de segurança
para liberação de uma nova droga no
mercado ENSAIOS PRÉ-
CLÍNICOS
![Page 12: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/12.jpg)
ÓRGÃOS REGULADORES
Food and Drug Administration ( FDA)- Estados
Unidos.
Agencia Européia para avaliação de produtos
medicinais ( EMEA)- Europa
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
( ANVISA) no Brasil.
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ANVISA
Lei 6360, 23/09/1976
Necessidade de comprovar
eficácia e segurança
dos medicamentos.
RDC 136, 29/05/2003
Dispõe sobre a vigilância
sanitária a que ficam
sujeitos os medicamentos,
as drogas, os insumos
farmacêuticos e correlatos,
cosméticos, saneantes e
outros produtos, e dá
outras providências.
Cita a necessidade da
apresentação de relatórios de
ensaios pré-clínicos para o
registro de medicamentos
novos.
![Page 14: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/14.jpg)
“Os testes pré-clínicos não são apenas
regulatórios, durante a sua realização existe a
oportunidade de descobrir novas
potencialidades do medicamento, corrigir
problemas de efeitos colaterais e toxicidade”
pesquisadora Luciana Capanema
![Page 15: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/15.jpg)
ABORDAGEM SOBRE
ESTUDOS
TOXICOLÓGICOS
![Page 16: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/16.jpg)
ESTUDOS TOXICOLÓGICOS
Plantas medicinais baixa toxicidade,
devido sua origem natural.
EFEITOS ADVERSOS
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
![Page 17: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/17.jpg)
Estudos clínicos recentes mostram que muitas
plantas contêm constituintes extremamente
tóxicos, como os digitálicos, alcalóides
pirrozilidínicos e ésteres do forbol.(CALIXTO,
2001).
![Page 18: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/18.jpg)
Toxicidade é a propriedade potencial de uma
determinada substância química de instalar
um estado patológico em conseqüência de
sua introdução ou interação com o organismo.
Esta propriedade é verificada através da
avaliação toxicológica onde se obtêm dados
como dosagem, sinais, efeitos provocados
que irão determinar o potencial de toxicidade.
![Page 19: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/19.jpg)
Uma das formas de proceder a avaliação
toxicológica é através da administração de
quantidade da planta ou doses do extrato em
animais podendo ser realizada a toxicidade
aguda, subcrônica ou crônica (LARINI,
1997).
![Page 20: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/20.jpg)
• Efeito nefasto que se produz dentro de um curto período de tempo e que resulta da administração de uma dose única ou de várias doses de uma substancia. Os animais são observados por 30 dias.
TOXICIDADE AGUDA
• Efeito nefasto que se produz no animal de experiência resultante da administração repetida e diária da substancia administrada, considerando-se o aumento de suas concentrações ou de seus metabólitos sobre tecidos sensíveis. 90 DIAS.
TOXICIDADE SUBCRÔNICA
• Geralmente 120 dias, perfil toxicológico de uma substancia administrada por longo período. TOXICIDADE
CRÔNICA
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PROTOCOLO PARA
TOXICIDADE AGUDA
Condições iniciais:
Substância-teste escolhida pode ser líquida,
sólida ou semi-sólida;
Deve existir identificação química da
substancia-teste
Características de solubilidade, ponto de
fusão.
![Page 22: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/22.jpg)
PROCEDIMENTOS PRÉVIOS
Animais jovens e adultos são aclimatados às
condições de laboratório.
250-300 g 25-30 g
![Page 23: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/23.jpg)
Alimento e água ad
libitum;
25 ± 1ºC
Ciclo claro/escuro
IMPORTANTE:
Comitê de Ética
em
Experimentação
animal ( CEEA)
![Page 24: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/24.jpg)
ANIMAIS E VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL VIA INTRAPERITONEAL
6 machos 6 fêmeas
6 machos 6 fêmeas
Grupo controle- solução salina
![Page 25: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/26.jpg)
NÍVEL DE DOSE
Se necessário a substancia-teste deve ser
dissolvida ou suspensa num veículo
adequado, ou diluídas, no caso de
substancias líquidas.
O volume máximo a ser administrado de uma
só vez depende da constituição e do porte dos
animais de experimentação. Para roedores
não deve exceder 10 ml/kg para via oral ou
intraperitoneal, para via subcutânea, não deve
ultrapassar 1 ml/kg.
![Page 27: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/27.jpg)
Devem ser escolhidas pelo menos 3 doses
suficientemente espaçadas, para se mostrar
os efeitos tóxicos ( 1000 mg/kg a 5000 mg/kg).
Cálculo da Dl50 : dose letal mediana: valor
estatisticamente derivado da administração de
uma dose única de uma substância que pode
provocar a morte de 50% dos animais do
experimento. A dose é expressa em g ou mg/
kg de peso corporal do animal.
![Page 28: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/28.jpg)
SCREENING HIPOCRÁTICO
Essa avaliação fornece uma estimativa geral
de natureza farmacológica e toxicológica de
uma substancia desconhecida sobre:
Estado consciente e disposição
Atividade e coordenação do sistema motor
Reflexos
Atividade sobre sistema nervoso central
São feitas avaliações nos primeiros 30
minutos, 12, 24 e 48 h.
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Estado de
consciencia:
Aparencia geral
Frenito vocal
Irritabilidade
Coordenação
motora:
Atividade geral
Resposta ao toque
Resposta ao aperto
da cauda
Contorção
abdominal
Marcha
Reflexo de
endireitamento
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Tônus muscular
Tônus das patas
Tonus do corpo
Força para agarrar
Reflexos
Reflexo corneal
Atividade do SNC:
Tremores
Convulsão
Fenômenos de
Straub
Sedação
Hipnose
anestesia
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Sistema nervoso
autonomo
Lacrimação
Ptose
Micção, defecação
Piloereção
Hipotermia
respiração
Presente
Ausente
Ok
![Page 32: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/32.jpg)
DURANTE O EXPERIMENTO
PESO DIÁRIO
SINAIS DE TOXICIDADE
CONSUMO DE ÁGUA E RAÇÃO
![Page 33: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/33.jpg)
SINAIS DE TOXICIDADE
Redução na massa ponderal
Redução no consumo de água e ração
Alterações de comportamento
Apatia e má condições de pelagem ( pelos
arrepiados)
OUTRAS ALTERAÇÕES: alteração na massa
relativa dos órgãos; alterações hematológicas
e bioquímicas.
![Page 34: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/34.jpg)
Ao término dos 30 dias, os animais serão
eutanasiados com pentobarbital sódico e será
realizado coleta de sangue pelo plexo venoso
orbital, para análises bioquímicas e
hematológicas.
![Page 35: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/35.jpg)
ANÁLISES BIOQUÍMICAS E
HEMATOLÓGICAS
Função renal
Função pancreática
Efeitos no fígado HEMATÓCRITO,
HEMOGLOBINA,
NEUTRÓFILOS,
LINFÓCITOS
URÉIA, CREATININA,
SÓDIO;
ALT, AST,
BILIRRUBINA;
AMILASE E GLICOSE
![Page 36: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/36.jpg)
PESO DOS ÓRGÃOS E
ANÁLISES
HISTOPATOLÓGICAS Dissecção dos órgãos dos animais, para
tomada de peso e exames histopatológicos.
Fixar em formalina a 10%.
![Page 37: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/38.jpg)
OBJETIVOS
Tropaeolum majus: chaguinha, capuchinha=
distúrbio cardiovascular, asma, constipação.
Avaliar a toxicidade oral após tratamento
subcronico com HETM( extrato hidroetanólico)
em ratos Wistar machos e fêmeas, através de
sinais clínicos de toxicidade sistêmica e
parâmetros bioquímicos, hematológicos e
histopatológicos.
![Page 39: ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE PRODUTOS NATURAISleg.ufpi.br/subsiteFiles/ppgcf/arquivos/files/Monica_TPN.pdf · “Os testes pré-clínicos não são apenas regulatórios, durante a sua](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022020318/5c5c936c09d3f2e54d8b7385/html5/thumbnails/39.jpg)
DOSES E TRATAMENTOS:
Ratos Wistar
• Grupo controle: água destilada
• 3 dose de HETM ( 75, 375 e 750 mg/kg)
4 GRUPOS MACHOS
( n= 8 a 10)
• Grupo controle: água destilada
• 3 dose de HETM ( 75, 375 e 750 mg/kg)
4 GRUPOS FÊMEAS
( n= 10) 28 DIAS
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Análise histopatológica e peso dos órgãos
Fígado
Rins
baço
Peso relativo ( %): peso de cada órgão x 100/
peso do animal.
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Média±desvio padrão
ANOVA
p< 0,05
Grandprism 5.0
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RESULTADOS
PESO DOS ANIMAIS
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Peso relativo dos órgãos
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Não afetou
hematopoiese e
percentual de
células
sanguineas,
ausência de
anemia- baixa
toxicidade ao
sistema sanguíneo
humano.
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Sob condições experimentais, não
induzem toxicidade nos órgãos: ausência
de alteração na creatinina.
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CONCLUSÕES
Ausência de toxicidade oral devido ao
tratamento subcrônico com HETM, sob estas
condições( hepatotoxicidade e
nefrotoxicidade)
Mais estudos pré-clínicos devem ser feitos:
toxicidade crônica, reprodutiva e estudos
genotóxicos.
Estudos clínicos complementares para avaliar
a segurança do uso em humanos.
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OBRIGADA