![Page 1: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/1.jpg)
EPİGENETİK MEKANİZMALAR
ÖZGE ÖZALP YÜREĞİR 22.03.2016
![Page 2: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/2.jpg)
DNA
n Nothing is more monarchial than a molecule of DNA
Salvador Dali
![Page 3: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/3.jpg)
EPİGENETİK
n Epi; Yunanca ‘üstünde, -den sonra, ek olarak’
n DNA dizisine bağlı olmayan kalıtsal değişiklikler
n Genin ifadelenmesi ya da gen ürününün özellikleri
![Page 4: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/4.jpg)
n Kalıtsal
n Geri dönüşümlü
n Dinamik
![Page 5: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/5.jpg)
ÖNEMLİ EPİGENETİK MEKANİZMALAR
n DNA Metilasyonu
n Kromatin konfigürasyonundaki değişiklikler
n İmprinting
n RNA ilişkili sessizleştirme
![Page 6: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/6.jpg)
DNA METİLASYONU
n CpG dinükleotidindeki sitozinin C5 pozisyonunun metillenmesi gen sessizleştirmede önemli bir epigenetik mekanizmadır
![Page 7: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/7.jpg)
n AA, AT, AC, AG, TT, TA, TC, TG, CC, CA, CT, CG, GG, GA, GT, GC
n Herbiri için 1/16 (~%6) olasılık n CpG sıklığı çok daha azdır- CG supresyonu?? n Metile sitozinlerin hipermutabilitesi?
n 300-3000 bp uzunluğunda CpG den zengin (>%50) DNA dizilerine CpG adası denir
n Genomda 20000 CpG adacığı olduğu tahmin edilmektedir
n CpG adacığı memeli genlerinin % 50- 60’ nın promotör bölgesinde bulunur
![Page 8: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/8.jpg)
Sitozin Metilasyonu Metile Sitozinin Deaminasyonu
![Page 9: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/9.jpg)
DNA METİLTRANSFERAZLAR
n Dnmt1; yarı metillenmiş DNA ları tam metiller, deasetile kromatine ihtiyaç duyar
n Dnmt2; zayıf DNA metiltransferaz aktivitesi vardır ve tRNA metiltransferaz gibi davranır
n Dnmt3a ve Dnmt3b; embriyonik hücrelerde yoğun olarak eksprese olurlar, de novo metilasyon yaparlar
n Dnmt3L; Dnmt3a ve Dnmt3b ile ilişki kurar ve hücre kültüründe ve in vitro koşullarda onların katalitik aktivitesini stimule eder. Germ hücrelerinin matürasyonu sırasındaki DNA metilasyonunda anahtar rolü vardır
![Page 10: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/10.jpg)
n Metillenmiş DNA metillenmemişten daha geç replike olur
n Oluşturulan metilasyon paterni sonraki nesillere aktarılır
![Page 11: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/12.jpg)
DNA METİLASYONU GENLERİ NASIL SESSİZLEŞTİRİR?
n Methylated DNA binding proteinler- (MeCP2) transkripsiyon başlatıcı proteinlerin DNA’ ya bağlanmasını önlerler
n Aktif promotör bölgeye gen düzenleyici proteinler ve genel transkripsiyon faktörlerinin bağlanması metilasyonu önler
n Metilasyon fizyolojik bir olaydır
![Page 13: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/13.jpg)
n Genomdaki DNA metilasyonunun çoğu tekrar bölgelerindedir (tekrar bölgeleri, inserted viral sekanslar, transpozonlar)
n Bu ‘junk’ DNA yı transkripsiyonel olarak sessizleştirmek kritik öneme sahiptir
n Epigenetiğin evrimsel açıdan temel fonksiyonunun bu tekrar bölgelerinin sessizleştirilmesi olduğu kabul edilmektedir
![Page 14: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/14.jpg)
METİLASYONUN ÖNEMLİ OLDUĞU HÜCRESEL OLAYLAR
n Gelişim n Uygun sentromerik segregasyon n T hücre fonksiyonu n X kromozom inaktivasyonu n Parental İmprinting n Kanser
![Page 15: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/15.jpg)
GELİŞİM EVRELERİNDE METİLASYON
![Page 16: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/16.jpg)
UYGUN SENTROMERİK SEGREGASYON VE METİLASYON
n Kromozomların perisentromerik heterokromatin bölgeleri kondanse olurken DNA metilasyonu kritik öneme sahiptir
n DNMT3b ifadelenme bozuklukları ICF sendromu (immuodeficiency-centromeric instability-facial dysmorphism syndrome)
![Page 17: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/17.jpg)
X İNAKTİVASYONU
n Dozaj kompansasyonu sağlamak üzere kondansasyon
n Transkripsiyonel inaktivasyon
![Page 18: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/18.jpg)
n X inaktivasyon merkezi (XIC) 106 nükleotid çifti içeren regülatör DNA dizisidir
n XIST RNA inaktif X’i sarmalar
n X kromozomu özel pozisyondaki histon H3 ün metilasyonu, histon H3 ve H4 ün hipoasetilasyonu ile inaktive olur
![Page 19: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/19.jpg)
IMPRINTING
n Genetik materyalin anneden veya babadan kalıtılmış olmasına bağlı olarak farklı ifadelenmesi
n Partenogenezi önleyen bir mekanizma olduğu düşünülmektedir
n Bir allel ifadelenirken diğeri inaktif kalır
![Page 20: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/20.jpg)
n İnsan genomunda 100’ e yakın imprintlenmiş gen
n Dinamik bir proses
n Germline hücrelerinde imprint silinir ve gelişim sırasında cinsiyete göre yeniden oluşturulur
n Farklı DNA metilasyonu paternleri
n Histon proteini ve nükleozom modifikasyonları
![Page 21: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/21.jpg)
IMRINTING DÜZENLENMESİ
n İmprintlenmiş genler nc-RNA ve DMR (Differentially methylated region) gibi ortak düzenleyici elemanlara sahiptir. Bu düzenleyici elemanlar birçok geni ICR (imprinting control region) lerle kontrol ederler
n DMR ler sitozin ve guaninden zengin DNA segmentleridir, allellerdeki sitozin nükleotidinin bir kopyası metile diğeri metile değildir
![Page 22: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/22.jpg)
DNA METİLASYONU VE KANSER
n Tüm kanserlerin % 65’ inde metilasyon anormallikleri
n DNA Metilasyonu kaybı
n Promotör bölgelerdeki DNA Hipermetilasyonu
![Page 23: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/23.jpg)
ABERAN METİLASYON
DNA Hipermetilasyonu
DNA Hipometilasyonu
CpG Adaları
TSG
Yüksek tekrar dizileri Orta tekrar dizileri Tek diziler
Heterokromatin tekrarlar
Genomik instabilite
Dağınık tekrarlar
LINE
Viral inserted diziler Onkogenler
![Page 24: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/24.jpg)
YANITSIZ SORULAR
n Bir tümör oluşurken kaç genin epigenetik değişikliğe uğraması gereklidir?/ yeterlidir?
n Farklı kanser türleri için bu değişiklikler farklı mıdır?
n Epigenetik değişikliklerin altında yatan moleküler ve genetik mekanizmalar nelerdir?
n Kanser hücrelerinin epigenetik karakterleriyle ilgili global bilgiler tedaviyi yönlendirebilir mi?
![Page 25: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/25.jpg)
PARADOKS
§ Kanserde genomun global hipometilasyonu ama CpG adacıklarının hipermetilasyonu paradoksu??
§ Kanser hücrelerinde DNMT1 mRNA (metilasyonun idamesi): AZALIR
§ DNMT3b mRNA (CpG adalarında de novo metilasyon): ARTAR
![Page 26: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/26.jpg)
METİLASYON
DNA Metilasyonu Histon Metilasyonu
DNA Metiltransferazlar (DNMT)
Polycomb Grup Histonmetiltransferazlar (EZH2, EED)
![Page 27: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/27.jpg)
KROMATİN KONFİGÜRASYONU
n DNA+ protein kompleksi= kromatin
n DNA+ kor histon proteinleri= nükleozom
n Sekonder helikal kromatin yapısı= solenoid
n Solenoidler 100 kb aralıklarla nonhiston proteinlere bağlanırlar
![Page 28: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/28.jpg)
EPİGENETİK MEKANİZMALAR / DNA - HİSTON ETKİLEŞİMİ
n Histonlar basit ‘DNA paketleyen’ proteinler değildir
n Gen aktivitesinin dinamik düzenleyicisidirler
n DNA histon etkileşimi histonların kovalen modifikasyonu ve nonhiston proteinlerin hareketlerinden etkilenir
![Page 29: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/30.jpg)
HİSTON MODİFİKASYONLARI
n Histon asetilasyonu
n Metilasyon
n Fosforilasyon
n Ubiquitinasyon
n Poli-ADP ribozilasyonu
![Page 31: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/31.jpg)
HİSTON ASETİLASYONU n HAT; histon proteinlerinin N
terminal ucundaki lizin rezidülerine asetil grubu ekler
n Pozitif yükü nötralize ederler
n Asetile olan N terminal nükleozom core dan çıkan kuyruk oluşturur
n Histon uçları ile yapısal proteinler arasındaki bağlantıları destabilize eder
![Page 32: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/32.jpg)
n Asetile olmuş histonların DNA ya affinitesi azalır
n Bu sayede kromatin transkripsiyon için elverişli açık strüktüre sahip olur
![Page 33: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/33.jpg)
HİSTON DEASETİLASYONU
n HDACs; histonların deasetilasyonunu sağlar ve gen ifadelenmesinin baskılanmasına yol açar
n Kromatin yapı daha kondansedir
n HAT ve HDAC arasındaki denge ile meydana gelen kromatin yapısındaki değişiklikler transkripsiyonun regülasyonunda önemlidir
![Page 34: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/34.jpg)
HİSTON METİLASYONU
n Histon metilasyonu; kromatinin aktif ve inaktif bölgeleri için marker olabilir
n Histon H3’ ün lysin 4 metilasyonu aktif genlerin promotor bölgesinde rastlanır
n Metilasyon geridönüşümlü değildir
n Histon H3’ ün N terminal ucundaki lysin 9 metilasyonu sessiz DNA göstergesidir
n Metile lizin 9 un Mammalian heterochromatin protein 1(HP1) ile spesifik olarak bağlanması bu zıt etkiden sorumludur
n Gen sessizleşmesi metilasyonun derecesiyle ilişkilidir
n Örneğin trimetilasyon konstitutif heterokromatin ile birlikteyken mono- veya di- metilasyon fakültatif heterokromatinle ilişkilidir
![Page 35: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/35.jpg)
KROMATİN REMODELİNG KOMPLEKSLERİ
n ATP bağımlı fonksiyon gösteren protein grubu
n Nükleozoma sarılı DNA segmentlerinin ifadelenmesini sağlar
n Nükleozomu kaydırarak transkripsiyon faktörlerinin bağlanması için yer açar
n ATP domain, bromodomain (asetile lizinlere bağlanır), kromodomain (metile lizinlere bağlanır)
![Page 36: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/36.jpg)
KROMATİN REMODELİNG VE HİSTON MODİFİKASYONU HASTALIKLARI
n Lösemi n Epitelial kanserler n Rubinstein-Taybi Sendrom (RSTS) n Coffin- Lowry Sendrom (CLS) n α- talasemi/ mental retardasyon sendromu
(ATR-X)
![Page 37: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/37.jpg)
Polycomb Grup (PcG)- Trithorax Grup (TrxG)
n Polycomb grup (PcG) ve trithorax (TrxG) grup proteinler embriyonik yaşam sırasında transkripsiyonu düzenleyen birbirine zıt etkili kromatin modifiye edici proteinlerdir
n PcG proteinleri represör TrxG proteinleri gen aktivitesini artırıcı etki gösterirler
![Page 38: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/38.jpg)
POLYCOMB GRUP PROTEİNLER
n Drosphila Melanogaster n Hox genleri
sessizleştirilmesi n PcG proteinleri; X
kromozomu inaktivasyonu, prostat ve meme kanseri gibi pekçok kanserin patogenezinde rol oynamaktadır
![Page 39: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/40.jpg)
TRİTHORAX GRUP PROTEİNLER
n Histon modifiye edici kompleksler
n Histon H3’ ün 4. lizinin trimetilasyonu (H3K4Me3)
n ATP bağımlı kromatin remodelling Kompleksleri
![Page 41: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/41.jpg)
RNA İLİŞKİLİ SESSİZLEŞTİRME
n Kodlamayan RNA (nc RNA); transkripsiyon, mRNA turnoverı, translasyon veya kromatin remodelingini etkileyerek gen ifadelenmesini düzenlerler
n posttranskripsiyonel gen sessizleştirme
![Page 42: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/42.jpg)
RNA İNTERFERENCE (RNAi)
dsRNA
siRNA
Dicer
RISC
AAAA cap mRNA
AAAA cap mRNA
![Page 43: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/43.jpg)
miRNA genlerinin %50’den fazlası kanserle ilişkili genomik alanlarda veya frajil bölgelerde lokalize
![Page 44: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/44.jpg)
n miR-15 ve miR-16 insan kanserlerinde TS gibi
n Hipofiz tümörlerinde normal hipofiz dokularına kıyasla daha düşük seviyelerde, ekspresyonu tümör büyüklüğü ile ters ilişkili
n miR-195 meme kanseri (%88 sensivite, %91 spesivite) n miR-375 ve miR-141 prostat kanseri
n Onkogen gibi davranan miRNA miR155 (B hücre lenfomalarında, Hodgkin’s lenfomada, Burkitt lenfomada ve insan meme kanseri ) miR21 ( Meme kanseri , malign beyin tümörleri ve glioblastomada aşırı miktarda ekspresyon)
![Page 45: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/45.jpg)
EPİGENETİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
n Mutasyon ve epigenetik gen sessizleştirmesi arasındaki en büyük fark epigenetik değişikliklerin geri dönüşümlü olabilmesidir
n Bu geri dönüşümlülük, umut vaadeden tedavi seçeneklerini gündeme getirmiştir
![Page 46: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/46.jpg)
DNA METİLASYONU İLE İLİŞKİLİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI FOLAT DESTEĞİ n Folat eksikliği DNA hipometilasyonuna yol açar;
eksikliğin derecesi ve süresi önemlidir
n (400µgr/ gün) folat desteği DNA hipometilasyonunu geri çevirebilir
n Yaşlanma ile metyonin sentaz aktivitesi azalacağı için yüksek dozda folat desteği yapılmalı
![Page 47: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/47.jpg)
DNA METİLASYONU İNHİBİSYONU
n NÜKLEOZİD ANALOĞU İNHİBİTÖRLERİ n DNMT ile DNA arasında kovalen bağ
oluşturarak enzimi geri dönüşümsüz olarak baskılarlar
n 5-azasitidin (MDS)
n 5-aza-2 deoksisitidin (AML, ALL, MDS, KML, solid tümörler, hemoglobinopatiler, orak hücreli anemi)
n zebularin
![Page 48: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/48.jpg)
NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ
n Nükleozid analogları kadar etkili değiller ama klinik olarak yararlılar
n EGCG (doz bağımlı olarak DNMT aktivitesini önler, yeşil çay)
n Prokain (anestezik, global DNA hipometilasyonu yapar, MCF-7 meme kanseri hücre serisi)
n Prokainamid (antiaritmik, DNMT1’ i yarışmalı inhibisyonla baskılar)
n Hidralazin (antihipertansif, DNMT1 ve DNMT3a mRNA ifadelenmesini baskılar)
![Page 49: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/49.jpg)
DNMT1 ANTİSENSE OLİGONÜKLEOTİDLER
n Hedef bir mRNA transkriptinde seçilmiş bir bölgeyi hibridize etmek için dizayn edilmiş sentetik nükleik asit polimerleridir
n Örn MG98 selektif DNMT1 inhibitör n DNA metilasyonu inhibitörlerinin sitotoksik
etkileri için alternatif bir tedavi yöntemi olabilir
n Etkinlik?, Tolerans?
![Page 50: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/50.jpg)
ÖZETLE;
n Epigenetik mekanizmaları anlamak fenotipik varyasyonları ve kompleks genetik fenotipleri değerlendirmek için önemlidir
n Otoimmun hastalıklar, kanser gibi pekçok hastalık epigenetik düzensizlikler sonucu oluşur
n Epigenetik tedavi seçeneklerinin nonspesifik gen aktivasyonu, potansiyel mutagenez ve karsinogenez oluşturma gibi kısıtlılıkları vardır
n Epigenetik mekanizmaları anlamak; yeni tedavi modaliteleri geliştirmeyi sağlayacaktır
![Page 51: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/51.jpg)
HUMAN EPIGENOME PROJECT
n HEP; DNA epigenetik değişikliklerini tanımlamak, sınıflamak ve yorumlamak amacı ile Human Epigenom Konsorsiyumu tarafından yürütülen bir projedir
n The Wellcome Trust Sanger Institute- UK n Epigenomics AG-Germany-USA n The Centre National de Génotypage -Fransa
![Page 52: EPİGENETİK MEKANİZMALARhemoglobinopatiler, orak hücreli anemi) ! zebularin NON-NÜKLEOZİD ANALOG DNA METİLASYONU İNHİBİTÖRLERİ ! Nükleozid analogları kadar etkili değiller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081619/60f9904d2d1fa275d12c76f9/html5/thumbnails/52.jpg)
EPİGENETİK MEKANİZMALAR
ÖZGE ÖZALP YÜREĞİR 22.03.2016