Download - fa01. ANtiinflamatorios no esteroideos - AEEMmedicina-ucr.com/.../uploads/2015/08/FA01-AINES.docx · Web viewdeterminadas prostaglandinas en ciertos tejidos y no en otros. Los fármacos

[fa01. ANtiinflamatorios no esteroideos] Dr. González

AINESLunes 27 de julio, 2015.

5-7pm

Los AINES presentan 3 propiedades importantes: son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Dichas propiedades hacen que estos fármacos sean muy utilizados, por lo que es de relevancia conocer algunos de sus efectos adversos.

Se denominan antiinflamatorios no esteroideos para diferenciarlos de los glucocorticoides, pues los no esteroideos n tienen estructura hormonal.

En esta clase se discutirá sobre otro grupo de analgésicos muy usados, los cuales son antipiréticos pero prácticamente no desinflaman y tampoco tienen estructura hormonal.

Se debe recordar que la fosfolipasa A2 (PLA2) es activada durante procesos inflamatorios, y lo que hace es liberar el ácido aráquidonico que se encuentra en los fosfolípidos de las membranas que están en la posición 2. Ese ácido araquidónico es el que va a ser transformado a prostaglandinas mediante la acción de dos enzimas: la COX-1 y la COX-2.

Las COX son ciclooxigenasas y realizan dos reacciones químicas: ciclooxigenación y peroxidació (reducción). La COX-1 y la COX-2 son las únicas cicloxigenasas que hasta el momento están bien descritas.

Como se observa en la imagen, estas cicloxigenasas dan lugar a la formación de PGG2 a partir del ácido araquidónico (que es un fosfolípido de membrana de posición 2) que fue liberado por la fosfolipasa A2 (PLA2). Luego a partir de la PGG2 mediante una peroxidación se obtiene la prostaglandina intermediaria PGH2, la cual es la base para la síntesis de las otras prostaglandinas.

Suelen haber isomerasas tejido específicas, que son prostaglandin-sintasas, que toman la PGH2 y forman la última prostaglandina, la prostaglandina final de la vía.

Tenemos entonces que las COX no son las que hacen las prostaglandinas finales, si no que solo participan en la formación de las prostaglandinas intermediarias (PGG2 y PGH2), y que para formar las prostaglandinas específicas (las finales, como: PGE2, PGD2, PGI2, TXA2) se necesita la acción de otras enzimas que suele ser tejido específicas (las

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prostaglandin-sintasas), lo que explica la presencia de determinadas prostaglandinas en ciertos tejidos y no en otros.

Los fármacos que se discutirán lo que hacen es inhibir a las COX y por ende afectan la producción de las prostaglandinas intermediarias.

Mecanismos de acción de los AINES:

Inhibición de la COX (principal mecanismo). Inhiben la migración leucocitaria Inhiben la adhesividad y degranulación de neutrófilos. Inhiben la actividad de la PLA2. Inhiben la fagocitosis.

Estructura de las COX

Son dímeros.

Tienen un grupo Hemo que realiza la ferroxidación y además cada enzima tiene un canal o una invaginación donde hacen la ciclooxigenación.

Subclasificación de los AINES

Los AINES se pueden dividir en dos grupos según la preferencia que tengan por la inhibición de las cicloxigenasas en: selectivos y no selectivos.

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↓ la inflamación

↓ producción de prostaglandinas y por lo tanto ↓la actividad algésica

Selectivos No selectivosBloquean la COX-2 Bloquean la COX-1 y la COX-2


La mayoría de los fármacos inhiben ambas ciclooxigenasas (son no selectivos), aún así hay algunos que tienen preferencia por la COX-1 o por la COX-2, pero inhiben las dos. El grupo de los AINES selectivos tienen preferencia por inhibir a la COX-2 y se conocen también como los COXIBS.

Importancia de los AINESAl ser fármacos muy utilizados generan grandes ganancias económicas, por lo que hay un gran interés en compañías farmacéuticas por producirlos y venderlos. Es importante que al ser muy utilizados y muy vendidos, es muy común ver sus efectos adversos.

Hace algunos años por año en EEUU:

- Venta de AINES con prescripción= $ 7,7 billones (7 700 millones de dólares).

- Venta de AINES OTC (sin prescripción)= $ 2 billones.

La venta de COXIBS cuando salieron al mercado rondó los $ 10 billones por año a nivel mundial.

Mecanismo del dolor

El proceso inflamatorio en algún lugar va a generar prostaglandinas (PG). Se va a tener una señal sensitiva que puede generar una señal humoral, es decir que no solo se va a dar la transmisión nerviosa si no que el proceso inflamatorio va a generar señales que van a incrementar y agudizar la percepción del dolor. Es así como no sólo se van a activar señales periféricas en las terminaciones aferentes, si no que también señales a nivel central.

Lo anterior se observa en la imagen de abajo, que inicia en (a) con un daño tisular que activa un proceso inflamatorio liberando interleucina 1β (IL1β), IL6 y TNFα, las cuales inducen a las COX→ se generan más PGs que actúan en sus receptores que afectan varios tipos de canales y principalmente favorecen la acción de la bradicinina que es la sustancia que es algésica (la que produce dolor). Pero eso no sólo sucede en la terminación periferica, (b) ilustra la respuesta que se desencadena a nivel central al mostrar que a nivel de las astas dorsales de la médula espinal, donde las PGs actúan en receptores EP2 que son capaces de inhibir receptores de glicina (que normalmente inhiben la percepción del dolor), se una inhibición en la inhibición de la percepción del dolor→ incrementa la percepción del dolor a nivel central. Las PGs a nivel central van a actuar también sobre otros tipos de canales.

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Según la imagen de la izquierda el cuadro que se tiene es el siguiente: Primero (1-PG en rojo) se observa la liberación de PGs en las terminaciones nociceptivas aferentes, actuando en sus receptores, aumentando la actividad de la bradicinina. Luego se tiene que las PGs en la médula (2-PG en rojo) al actuar sobre los receptores de glicina aumentan la percepción del dolor. Y además la señal sensitiva va a SNC (3-PG en rojo). Por otro lado, el proceso de inflamación produce sobretodo la IL-1β y la IL-6 que favorecen la producción de otras interleucinas y otras sustancias no muy bien conocidas aún. La IL-1β y la IL-6 pueden penetrar el cerebro e inducen a la COX-2, de forma que elevan la cantidad de PGs en el cerebro, mientras que a nivel de la médula espinal la IL-1β induce la generación de COX y de prostaglandin-sintasas para que a nivel medular aumenten los niveles de PGs, teniéndo también así el proceso inflamatorio un componente periférico y otro central, de ahí que los

fármacos pueden actuar en diferentes niveles.

En la imagen de la derecha se puede apreciar la estructura de las COX, donde en verde se representa al medicamento flurbiprofeno en el canal de la enzima, en rojo se señala al grupo Hemo que es el que realiza la reacción de peroxidación. En el rectángulo de la derecha arriba está representada nuevamente la estructura, en la que en amarillo se observa el ácido araquidónico entrando en el canal de la enzima, mismo sitio donde ingresarían los medicamentos.

La interacción de los fármacos en el canal no es igual para todos los medicamentos, si no que varía.

Recordar que el ácido aráquidonico además de ser la base para la producción de PGs, también lo es para lipoxinas y para leucotrienos.

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La reacción de cicloxigenación ocurre en el canal de la enzima, mientras que la reducción (peroxidación) se da afuera en el grupo Hemo.

Otros puntos importantes de la estructura de las COX son:

La Serina 530 y la Arginina 120 que actúan como anclas.

La Tirosina 385 que es importante para se de la ciclooxigenación usual de las prostaglandinas.

La isoleucina 523 es importante para la diferenciación entre las COX. Las COX son parecidas pero no idénticas. La COX-1 tiene en la posición 523 una isoleucina, mientras que la COX-2 tiene una valina.

Otra diferencia entre las COX es que el canal de la COX-2 es más ancho que el de la COX-1 y además su bolsillo lateral es más grande. Esta última característica es de suma relevancia, ya que es en ese bolsillo lateral en donde los fármacos selectivos por la COX-2 se anclan. Grupos grandes, como metil-sulfonas o sulfonamidas, son los que le dan la selectividad a los fármacos selectivos para la COX-2, ya que no pueden entrar por el canal estrecho de la COX-1 o si entran no se pueden anclar.

A la izquierda se tiene esquematizada la producción y acción de las PGs y del tromboxano. El rectángulo amarillo muestra la acción de las prostaglandin sintasa tejido específicas para producir las prostaglandinas finales.

Recordar que el Tromboxano A2 (TXA2) se produce por la acción de una tromboxano sintasa A2 a partir de la PGH2 de plaquetas y que por su parte la prostaciclina (PGI2) se produce por una prostaglandin-sintasa I2 de endotelio.

Generación de Prostaglandinas

La generación de PGs por la COX-2 presenta variaciones según el tejido, como muestra el siguiente cuadro:

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COX-1 COX-2Inflamación + +++Mucosa gástrica +++ ++Agregación Plaquetaria +++ -Función Renal ++ ++Ovulación ± ++PGI2 endotelial + (1/3) ++ (2/3)Desarrollo del cáncer + +++


Se tiene que la COX-2 es la que participa más en la inflamación, pues es la más inducible de las dos enzimas. Ambas participan en la producción de PGs que protegen la mucosa gástrica, pero más la COX-1. Sabiendo dónde están las PGs y si están protegiendo o no, podemos saber cuáles serán los efectos de la inhibición de su producción mediante fármacos, por ejemplo: si inhibimos las COX no se van a producir las PGs protectoras de la mucosa gástrica y por ende aumenta el riesgo de desarrollar gastritis, ulceras, perforaciones gástricas, etc.

También hay producción de PGs a nivel renal, por lo que la utilización de inhibidores de las COX puede generar efectos adversos importantes cuando la función renal está alterada (insuficiencia renal aguda, crónica u otras patologías renales), mientras que si la función renal es normal el uso de AINEs no genera problemas.

La COX-2 tiene un papel importante en la producción de PGs para que se dé la ovulación.

La PGI2 tiene una característica que es necesario saberse, y es que 2/3 de su producción es a través de la acción de la COX-2 de origen endotelial y 1/3 por la COX-1 de origen endotelial. Por su parte, el TXA2 plaquetario, se produce únicamente mediante la actividad de la COX-1 en las plaquetas maduras.

Se sabe desde hace varias décadas que la actividad de la COX-2 está muy relacionada con la producción de cáncer, razón por la cual los AINES reducen el riesgo de varios tipos de cáncer (de mama, esófago, estómago, hígado, colon, entre otros).

Funciones de las prostaglandinas

La PGI2 es antiagregante plaquetaria. La PGE2 inhibe a la 5-lipoxigenasa→ menos leucotrienos; esto es importante pues si se administra un AINE que inhiba la producción de PGE 2 y no se inhíbela 5-lipooxigenasa, más bien habrán más leucotrienos.

Las PGs son vasodilatadoras, por eso median la inflamación.

La PGI2 es muy importante en la protección de la mucosa gástrica y la PGE2 es más relevante en su función de inhibir la secreción de ácido gástrica (aunque ésta no es la principal función protectora de la mucosa gástrica de las PGs), por lo que si se inhibe la producción de PGE2 va a aumentar la secreción de HCl a nivel gástrico.

Las PGs contraen el músculo liso uterino, por lo que los AINES han sido utilizados en amenaza de parto prematuro.

PGs similares a la PG2α facilitan la evacuación uveoescleral del humor acuoso, así que análogos de las PGs son tratamiento para el glaucoma.

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Función Tipo de PGRelaja el músculo liso vascular PGE2, PGF2α, PGI2

Agregación Plaquetaria TXA2

↓Agregación Plaquetaria PGI2

↓producción de leucotrienos (al inhibir a la lipoxigenasa) PGE2

↑flujo sanguíneo renal PGE2 ,PGI2

↑secreción de moco gástrico PGE2 ,PGI2

↓secreción gástrica de HCl PGE2

Contrae el músculo liso uterino PGE2, PGF2ɑ

Modula presión intraocular PGF2ɑ


Grupos terapéuticos de AINESEsta división de los AINES se basa en clasificarlos según su estructura.

Casi todos los grupos de AINES están en el país, por lo que todos hay que saberlos. Las estrella en Costa Rica es el Diclofenaco.

El Dexketoprofenos (en el grupo de ácido propiónico) es el isómero del Ketoprofeno.

Dentro del grupo de los Indol acéticos (que no se ve muy bien en la fotografía) están: la indometacina, el sulindaco y la acemetacina.

El Clonixinato de lisina (en el grupo de ácido nicotínico) también es muy popular en el país.

El ácido mefenámico es conocido como Ponstan y es un AINE muy viejo.

A continuación se discutirá un poco acerca de cada grupo de AINES:

1) Salicilatos Ácido acetil salicílico (Aspirina). COX-1 la inhibe irreversiblemente y la COX-2 de forma pseudo-

irreversible. Salicilato de sodio (Donabid) que casi no se usa. Sulfazalazina (Azulfidine) este no es un AINE, no tiene efectos analgésicos ni antiinflamatorios agudos, es

un fármaco de acción lenta para artritis reumatoide

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Ácido acetil salicílico (aspirina)Se diferencia de los demás AINES por el ácido acético que Felix Hoffmann agregó a la molécula de ácido salicílico.

La aspirina es el ácido acetilsalicílico que en agua se hidroliza y libera ácido salicílico, que es el metabolito activo, y ácido acético.

La vida media del ácido acetil salicílico es de 20min.

¿Por qué la aspirina hace lo que no hacen otros AINES en protección cardiovascular?

Porque el ácido acetil salicílico entra al canal de la COX-1 y reacciona con el hidroxilo del sitio activo en la serina 529, agregándole un grupo acetato de forma IRREVERSIBLE, bloqueando el canal. En la COX-2, que tiene un canal más ancho, el ácido acetilsalicílico entra y acetila a la serina 516 de forma PSEUDOIRREVERSIBLE. Al bloquear los canales de las COX, al ácido acetil salicílico impide la entrada de ácido araquidónico por lo que no puede convertirse en PGs→ esto es cierto para la COX-1 y parcialmente cierto en la COX-2, pues en ésta ultima por las dimensiones del canal y del bolsillo lateral el ácido araquidónico logra “colarse” e introducirse un poco.

Lo que sucede es que el carbono 13, que originalmente reacciona con la tirosina 385 de la estructura de la COX para ciclar, no llega hasta alcanzar a la tirosina 385, en cambio es el carbono 15 el que reacciona con la tirosina y no produce PGs, si no que produce HETEs (ácidos hidroxieicosatetraenoicos) como el 15- HPETE (ácido hidroperoxi-eicosatetraenoico) que es la base para generar lipoxinas por acción de otras enzimas.

A las lipoxinas se les conoce por su función vasodilatadora y cuando se producen por acción del bloqueo parcial del ácido acetil salicílico en la COX-2 se les conocen como: lipoxinas generadas por aspirina o disparadas por aspirina.

AINES y la acción vascular

La próxima imagen permite recordar que 2/3 de la prostaciclina (PGI2) de origen endotelial se produce por la COX-2 endotelial y sólo 1/3 por las COX-1. El TXA2 en cambio viene de las plaquetas y su origen se da únicamente por la acción de las COX-1.

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La prostaciclina es un antiagregante plaquetario, mientras que el TXA2 favorece la agregación plaquetaria.

Otras acciones de la prostaciclina y del TXA2 se muestran en la siguiente imagen:

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Entonces ¿por qué si yo administro a una persona aspirina se reduce su riesgo cardiovascular?

Por que inhibe irreversiblemente a la COX-1 plaquetaria que es la que produce principalmente TXA2, y al no producirse el tromboxano se reduce una vía de posibilidad de que se dé agregación plaquetaria en personas de riesgo. Esto suponiendo que se están dando dosis bajas de aspirina, de forma que no se afecte demasiado las COX-1 endotelial que produce prostaciclina (recordar nuevamente que 1/3 de la prostaciclina se produce por la acción de la COX-1 endotelial), habiendo así un balance positivo hacia la prostaciclina y por ende una reducción en el riesgo de agregación plaquetaria y de trombosis.

Pero ¿qué pasa si más bien administro un COX-2 selectivo?

Bloquearía la producción de prostaciclinas que son antiagregantes y dejaría intacta la de TXA 2→ aumenta el riesgo de trombosis.

Esto quiere decir que dependiendo de cual AINE se administre, puede estar actuando de forma que inhibe la agregación plaquetaria y reduce el riesgo cardiovascular o bien, favoreciendo ambos factores=hay AINES “buenos” y otros “malos”.

La aspirina es 170 veces más potente inhibidor de la COX-1 que de la COX-2, pues tiene más selectividad por la COX-1. Lo anterior es por lo que algunos aseguran que la aspirina inhibe la COX-1 plaquetaria y no la COX-2 endotelial, pero se debe tener claro que entre las personas y en la cinética del medicamento hay mucha variación.

Si se aumenta la dosis de aspirina además de bloquear a la COX-1 podrían ejercer efecto sobre la COX-2, y como ya se vio pueden generarse lipoxinas que al ser vasodilatadoras reducen el riesgo cardiovascular, por lo que tenemos que la aspirina en dosis bajas y en dosis altas disminuye el riesgo cardiovascular de igual forma.

Los primeros estudios realizados con aspirina utilizaron 501g del fármaco y funcionó, pero al ser una dosis alta puede que la selectividad por las COX-1 se haya perdido, sin embargo el medicamento funcionó bien, y a partir de esto algunas personas han afirmado que la aspirina debe tener otro efecto que aún no se conoce, pues la variabilidad de la genética y la cinética de los individuos en muchos casos va a hacer que se inhiba el efecto de la COX-2, por lo que debe tener otros efectos para que aún afectando a la COX-2 reduzca el riesgo cardiovascular.

Al inicio se utilizaban dosis de 1g o 500mg y actualmente se han disminuido a 81, 100 o 160mg que son igualmente efectivas para disminuir el riesgo cardiovascular.

Prevención cardiovascular

Hay diferencias entre prevención primaria y secundaria. La aspirina es más eficaz en prevención secundaria.

La aspirina en prevención cardiovascular primaria: ↓ eventos cardiovasculares (IM, AVC y muerte vascular) en un 12%. Sin embargo, la mayoría de ese 12% es por reducción de infartos no fatales en profilaxis primaria.

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En la profilaxis primaria los que se benefician son los que tienen más riesgo, pero un gran grupo no se beneficia pues se expone más a afectos adversos que a la reducción del riesgo cardiovascular.

En el HOT (Hypertension Optimal Treatment Trial, 1998) se administró a personas 75 mg de aspirina como prevención primaria y concluyó que previene 1,5 infartos por cada 1000 pacientes por año y si son pacientes diabéticos 2,5 infartos por cada 1000 pacientes por año.

En prevención secundaria la aspirina: duplica sus cifras de reducción de riesgo cardiovascular. Tenemos entonces que entre “más mal” esté el paciente o más riesgo tenga de morirse, más se beneficia del uso de la aspirina en profilaxis secundaria. Se logra un 20% de reducción de la mortalidad cardiovascular y aunque la cifra parece pequeña, se trata de millones de personas alrededor del mundo que no se mueren si utilizan aspirina, la cual además reduce el riesgo de recurrencias de infartos del miocardio.

A grandes rasgos, la efectividad de la aspirina se duplica en prevención secundaria.

A la izquierda se presenta la valoración de la acción de la aspirina mediante la medición de la proteína C reactiva (PCR), que es un marcador de inflamación→ entre más alta la PCR más le funciona la aspirina al paciente, mientras que entre más baja esté la PCR y menos riesgo tenga, menos le funciona el fármaco.

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Inhibición de la COX-1 plaquetaria con aspirina

Para tener un buen grado de inhibición plaquetaria (efecto antiagregante plaquetario) por la vía de la bloquear a la COX-1 (y por ende disminuyendo la producción de TXA2) se requiere de una inhibición de la COX-1 plaquetaria de al menos un 95% y para tener cifras óptimas la inhibición debe ser >97%.

Como ya se mencionó la aspirina logra bloquear de forma irreversible a la COX-1 al acetilarla, efecto que no tiene ningún otro AINE, por lo que su efecto NO es dosis dependiente y aún con dosis bajas logra una inhibición de la COX-1 muy exitosa.

La vida media de la aspirina es de 20min, no obstante la acetilación irreversible de la COX-1 plaquetaria dura hasta 8-10 días, ¿por qué?: Porque las plaquetas no tienen la capacidad de regenerar la COX-1. Una vez que se inhibió la enzima, la plaqueta muere con esa COX-1 inhibida.

Recordar que sólo el 10% de las plaquetas se regeneran por día.

Como se verá más adelante el Naproxeno imita un poco el efecto de la aspirina, pero las dosis de Naproxeno necesarias para tener un efecto similar, ni si quiera igual, son de 1g al día (tomando 500mg cada 12 horas), mientras que de aspirina se utilizan 81, 100 o 160mg. El Naproxeno asegura un bloqueo de la COX-1 de más o menos 24 horas, al tener una vida media larga (12-17 h).

La siguiente imagen muestra como el TXA2 se metaboliza y forma TXB2 que es un poco más estable que el A2 (al ser más inestable es más difícil de medirlo directamente). El TXB2 se puede metabolizar a 2,3-dinor- tromboxano B2 o a 11-dihidro-tromboxano B2 que es la forma en la que se excreta en orina, por lo que se utiliza como marcador en vez del TXA2 que es más inestable.

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El efecto de los COXIBS en la inhibición de la COX-1 plaquetaria no es muy importante (de 0 a 20%), tal y como se muestra en la imagen de la izquierda, ya que son más selectivos para la COX-2.

Hay algunos fármacos que tienen mayor selectividad por la COX-2, sin llegar a ser COXIBS, que logran inhibir la agregación plaquetaria por bloqueo de la COX-1 entre un 20 y 50%, mientras que el resto de AINES tradicionales logran inhibir a la COX-1 entre un 50 y un 90%.

En la próxima imagen el gráfico de la derecha muestra concentraciones de TXB2 en orina y en suero como medidas de la inhibición de la COX-1 y de la inhibición de la agregación plaquetaria. Conforme aumenta la inhibición de la COX-1 hasta el 97% la curva se comporta en realidad como una recta, pero al superar ese porcentaje (>97%) la inhibición se dispara, lo que quiere decir que es a partir del 97% de la inhibición de la COX-1 que se dispara la inhibición de la agregación plaquetaria.

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Si yo tengo con los demás COXIBS inhibición de la COX-1 de máximo alrededor de un 20%, no tengo disminución del riesgo cardiovascular, porque la inhibición que dan no es suficiente para bloquear la agregación plaquetaria.

Se sabe entonces, que con sólo que se tenga un 5% de COX-1 plaquetaria activa (inhibición menor al 97% de la COX-1), es suficiente para que se produzca TXA2 y se agreguen las plaquetas, por lo que si quiero un buen efecto antiagregante requiero un bloqueo de la enzima mayor al 97% y eso sólo lo hace la aspirina y a veces el Naproxeno, ningún otro AINE.

Inhibición de la COX 1 por parte de los Coxib

A pesar de la selectividad por la COX-2 en los Coxib, siempre hay una interacción con la COX-1, sin embargo la inhibición no es suficiente como para producir una reducción en la agregación plaquetaria.

Para que se dé un efecto de inhibición de la agregación plaquetaria es necesario un bloqueo igual o superior al 95% en la actividad de la COX-1, disminuyendo la síntesis de tromboxano A2; ya que con solo el 5% de la actividad de la COX-1 es suficiente para que se de producción de tromboxano A2 y así una inducción de la agregación plaquetaria.

Para que se dé un efecto antiagregante plaquetario, es necesaria una inhibición de la actividad de la COX-1 en más del 95% (alrededor del 97%) y este efecto inhibitorio solo lo ofrece la aspirina ya que los demás AINES aunque tienen cierto grado de inhibición de la COX-1, no es suficiente para dar el efecto antiagregante (97%).

A continuación se evalúan algunos AINES y sus diferentes capacidades sobre la inhibición de la actividad de la COX-1:

COXIB: producen una inhibición de la actividad de la COX-1 entre 0 y 20% Diclofenaco: produce una inhibición de la actividad sobre la COX 1 entre 20 y 50% AINES tradicionales no aspirina: inhibición de la COX-1 entre 50 y 90%

Ninguno de los fármacos mencionados anteriormente tienen un efecto antiagregante plaquetario, debido a que no alcanzan el 97% de inhibición de la actividad de la COX-1, como si lo hace la aspirina.

Resistencia a la aspirina.

La aspirina no ofrece la misma protección para todas las personas, es por eso que si se administra aspirina como profilaxis secundarias a un grupo de pacientes 20% tendrán beneficio, mientras que el otro 80% se van a infartar de todas formas; lo importante es que ese 20% de la población es desconocido.

Definición: presencia de eventos cardiovasculares en pacientes a pesar de la correcta administración de AAS.

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La resistencia a la aspirina se puede abordar desde 2 enfoques distintos:

Resistencia verdadera a la aspirina Resistencia clínica a la aspirina

Fracaso del AAS en dosis terapéuticas en la disminución de la agregación plaquetaria, debido a la incapacidad reducir la producción de Tromboxano A

Aparición de eventos cardiovasculares o tromboembólicos a pesar del tratamiento continuado con AAS en dosis terapéuticas

Causas de resistencia a la aspirina:

1. Alta tasa de recambio plaquetario en el paciente2. Mala adherencia al tratamiento3. Interferencia con otros AINES 4. COX-1 resistente: algunas Isoformas de la COX-1 son más resistentes a la reacción de acetilación en la

serina que otras, lo cual puede contribuir al fracaso terapéutico.5. COX-2 presente en monocitos y macrófagos: En las placas ateroscleróticas frecuentemente son

encontrados monocitos y macrófagos con COX-2 funcionando, la cual produce Prostaglandina H2. Con esto las plaquetas mismas pueden llegar a producir Tromboxano A2 utilizando como sustrato la prostaglandina, debido a que solo la COX-1 está inhibida, mientras que la tromboxano sintasa no.

6. Peroxidación lipídica de ácido araquidónico: mediante esta reacción se producen prostanoides independientes de la vía de la ciclooxigenasa, los cuales son vasoconstrictores y agregantes plaquetarios.

7. Cubierta entérica: la cubierta hace pasar de una Tmax de 30-40 minutos a una de 3-4h, por lo que en estudios se ha observado que en ciertas ocasiones se disuelve muy lento y no se alcanza la biodisponibilidad esperada.

8. Volumen de distribución: entre más masa tenga la persona, menor será el efecto de la aspirina.9. Edad: entre más joven es la persona, menor efecto tendrá la aspirina.

Aspirina en la profilaxis de accidente Cerebro-vascular

Aunque el efecto en la prevención de accidente cerebro-vascular es mucho menor en comparación con los eventos cardiovasculares, es un tratamiento que se utiliza desde hace mucho tiempo.

Se recomienda administrarse aspirina sola en prevención primaria cuando el riesgo se encuentra entre el 6 y 10%

¿A quien administrarle aspirina y a quien no?

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Debido a la gran variabilidad existente entre pacientes a la hora de consumir la aspirina, se han realizado estudios para ver a quien se le debe administrara aspirina como profilaxis y a quien no; siendo el estudio más sobresaliente el realizado en Framingham, donde se estableció el riesgo necesario para que el beneficio neto brindado al paciente con el tratamiento sea mayor que los efectos secundarios observados.

Administración de aspirina de acuerdo al riesgo

Riesgo menor de 6% a 10 años(0,6% de riesgo por año)

No se beneficia

Riesgo entre 7 y 14% a 10 años Dependiendo del paciente Se beneficia si presenta:

Diabetes Hipertensión Obesidad Sedentarismo Daño a órgano blanco

No se beneficias si: No presenta estos factores de riesgo

Riesgo mayor a 15% a 10 años Si se beneficia

Es muy importante recordar que los estudios, calculadoras, tablas y nomogramas realizados para la evaluación del riesgo/beneficio de la administración de la aspirina fueron realizadas con poblaciones distintas a los costarricenses, por lo que hay que tomar esto en cuenta al momento de analizarlas.

Uso de la aspirina en pacientes infartados.

La aspirina se usa frecuentemente en pacientes con infarto, independientemente si se trata de un infarto con elevación del ST o sin elevación del ST, la forma de administración es:

1. Dosis de carga de aspirina, sin cubierta y masticable2. Posterior a la dosis de carga se continúa con dosis bajas constantes indefinidamente.

Riesgo en el tratamiento con aspirina.

El uso de aspirina conlleva un riesgo de úlceras, sangrados digestivos y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, incluso si se utilizan dosis bajas; por lo tanto, si se administra aspirina como profilaxis para un paciente que no tiene un suficiente riesgo, el resultado final será que el paciente se muera antes de poder observar el beneficio.

La prevalencia de sangrado digestivo en pacientes que no consumen aspirina es de 1 caso en cada 1000 personas, con una mortalidad del 5 al 14%; este riesgo se duplica en pacientes que consumen aspirina a dosis bajas (100mg), lo cual a gran escala representa una gran prevalencia de muertes por efectos adversos de la

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aspirina, reflejado en un estudio realizado en el Reino Unido donde 10 millones de personas consumen aspirina a dosis bajas, de los cuales se generan 10000 complicaciones extra de eventos hemorrágicos anualmente y con alrededor de 1000 muertes al año, a pesar que alrededor de 3000 personas se salvan de un evento cardiovascular.

Por lo tanto es necesaria la administración de aspirina solo a pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, entre más riesgo cardiovascular tenga un paciente, mayor será el beneficio con el tratamiento.

AINES tópicos

Según la asociación americana de Reumatología, los AINES tópicos son utilizados como primera elección para el tratamiento de osteoartritis tanto de manos como de rodilla en pacientes mayores de 35 años. Es una opción muy importante a tomar en cuenta dependiendo de la patología que se quiera tratar, debido a que su utilización traduce menos riesgo de complicaciones gastrointestinales que la presentación por vía oral, sin embargo la absorción es tan solo de un 15%.

Los AINES tópicos pueden utilizarse como complemento del tratamiento con AINES orales o sustituirlos completamente, sobretodo en lesiones externas.

Acetaminofén

El acetaminofén es un débil inhibidor de las COX, con una mayor preferencia por la inhibición de la COX-2. Se dice que es un inhibidor débil porque se requieren dosis muy altas para lograr el efecto deseado, ya que se necesita hasta 1g de acetaminofén para lograr inhibir la COX-2 en un 80%.

A diferencia de los demás inhibidores de las COX, el acetaminofén no tiene capacidad para desinflamar, debido a que en los sitios de inflamación se concentra una gran cantidad de peróxidos (12-HPETE), estos sobrepasan la acción inhibidora de la acetaminofén oxidando la porfina de la COX a protoporfirina, activándola.

Hepatotoxicidad de la acetaminofén.

El mecanismo por el cual la sobredosis de paracetamol desencadena la lesión hepatocelular y la muerte es la conversión del metabolito tóxico NAPQI mediante el CYP 2E1, el cual normalmente representa el 10% del metabolismo del fármaco, sin embargo al aumentar las dosis las otras vías se van saturando y el metabolismo desviado hacia la producción del NAPQI va aumentando.

El NAPQI normalmente se elimina con rapidez mediante la conjugación con Glutatión, a través de sus grupos sulfhidrilo, volviéndose inocuo. Sin embargo, al aumentar la ingesta y por lo tanto la producción de NAPQI se agota el glutatión hepático haciendo que el NAPQI quede libre, uniéndose covalentemente a las macromoléculas celulares, lo cual desencadena disfunción de los sistemas enzimáticos y desorganización estructural y

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metabólica. Además, el agotamiento de glutatión intracelular hace que los hepatocitos sean muy susceptibles a la lesión oxidativa y a la apoptosis.

En los adultos, la hepatotoxicidad puede surgir tras la ingestión de 10 a 15g, mientras que las dosis entre 20 y 25g pueden ser letales (recordar que la dosis máxima son 4g al día). Sumado a esto, factores que cursan con activación de algún citocromo (alcoholismo) o agotamiento de las reservas de glutatión (desnutrición o ayuno) pueden aumentar la susceptibilidad a la lesión hepática. En el caso del alcoholismo si bien es cierto induce el CYP 2E1 y esto contribuye a que se dé la intoxicación, esta no es la causa principal del mayor número de muertes por intoxicación con acetaminofén en pacientes alcohólicos, ya que viendo globalmente a un paciente alcohólico, este presentará: malnutrición, daño hepático y menos reserva de glutatión.

Antídoto: N-acetil cisteína, el cual por medio de su residuo de cisteína se une al NAPQI, formando un complejo más hidrosoluble al formar los derivados del ácido mercaptúrico; permitiendo eliminarlo más fácilmente. Por otro lado restaura las reservas de glutatión.

Dosis oral de N-Acetil-Cisteína: 140mg/kg de peso y después 70mg/kg cada 4 horas por lo menos por 3 días.

¿Por qué no se administraba el glutatión? Porque se descompone en glutamina, glicina y cisteína, quedando sin efecto.

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Ketorolaco.

Es un fármaco del grupo de los derivados del ácido propiónico, el cual es muy utilizado en el postoperatorio debido a su potente efecto analgésico, sin embargo se debe ser muy cuidadoso a la hora de utilizarlo, debido a que está fuertemente asociado a insuficiencia renal y múltiples reacciones alérgicas, por lo que no debe ser un fármaco de uso frecuente y su administración debe ser con un máximo de 5 días, con una dosis máxima de 40mg por día para prevenir los efectos adversos.

Metamisol (dipirona)

Es un fármaco muy popular por su efecto espasmolítico, analgésico y antipirético, sin embargo tiene poco efecto antiinflamatorio. Debido a su efecto espasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de síndrome de Colon irritable, sin embargo en tratamientos que exceden los 5 días hay un riesgo aumentado de agranulocitosis (1 caso por millón de habitantes) por lo que debe ser cuidadoso al utilizarlo. Por la recomendación es no administrarlo por más de 5 días.

Coxibs.

Características Parecoxib Etoricoxib CelecoxibUso Manejo del dolor postoperatorio

moderado a grave Artritis reumatoide Osteoartritis Artritis gotosa aguda

Artrosis Artritis reumatoide Espondilitis

anquilosante Dismenorrea

primariaCaracterísticas especiales

Es una prodroga derivada de la sulfonamida

Se hidroliza y se remueve el acetato, liberando el Valdecoxib que es la forma activa del fármaco

Solo se tiene en forma inyectable

Es una metil-sulfona Es una sulfonamida Metabolizado por el

CYP2C9 Inhibidor del

CYP2D6

Efectos secundarios

Aumento de episodios cardiovasculares proporcionales al riesgo inicial del paciente y el tiempo de exposición al fármaco

Reacciones cutáneas Suspender al primer signo de exantema

Aumento de riesgo de infarto y apoplejía

Menor daño gastrointestinal en comparación con otros Coxib

Aumento de riesgo de infarto y apoplejía, proporcional al riesgo inicial, la dosis y el tiempo de tratamiento

Trombosis Hipertensión Aterogénesis

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En el caso del Rofecoxib y el lumiracoxib, fueron eliminados del mercado desde hace años por su alta tasa de efectos secundarios cardiovasculares y muertes.

Riesgo en el uso de los Coxib.

Como se observa en el cuadro anterior, los Coxib tienen altos riesgos cardiovasculares, esto se comprobó mediante un estudio de 2 semanas en pacientes que venían saliendo de un bypass coronario; a estos se les administraron Coxibs para tratar el dolor postoperatorio, estos fueron los resultados al cabo de 7-10 días:

1. Mortalidad con placebo: 1,3%2. Mortalidad con Coxib 80mg: 2,6%3. Mortalidad con Coxib 40mg: alrededor de 2,5%

Conclusión: los Coxib duplican el riesgo cardiovascular en pacientes con bypass coronario.

Diclofenaco.

El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético y es uno de los fármacos más utilizados en Estados Unidos, este tiene varias vías de administración:

Oral Transdérmica Tópica

Sus efectos son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, y una de sus características especiales es su gran selectividad por la COX-2 que es comparable con la del celecoxib. Es muy utilizado en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria y migraña aguda.

En un estudio similar al del riesgo cardiovascular con los coxib mencionado anteriormente se utilizó una dosis de 150mg de diclofenaco, en el cual se observó que tenía un riesgo cardiovascular similar al de los coxib.

Ibuprofeno

El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico y es el AINE tradicional que más suele utilizarse en los Estados Unidos. Como derivado del ácido propiónico es un inhibidor no Selectivo de la COX que es utilizado para el tratamiento del dolor agudo, siendo frecuentemente encontrado en combinaciones con antihistamínicos, descongestivos, oxicodona e hidrocodona. En dosis altas se utiliza para el tratamiento del dolor en artritis reumatoide y artrosis, ya que aunque tiene una vida media de 2 horas, tiene un equilibrio lento en el espacio sinovial donde se queda después de que disminuyen las concentraciones plasmáticas.

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Efectos secundarios: al igual que en los estudios realizados para determinar el riesgo cardiovascular con los Coxib y el diclofenaco, se realizó un estudio para evaluar el riesgo del ibuprofeno, con una dosis de 2400mg, donde se observó que al igual que los otros medicamentos, el ibuprofeno aumenta considerablemente el riesgo cardiovascular (eso fue lo que dijo el Dr González en la clase, sin embargo en el libro dice que aumenta muy poco el riesgo cardiovascular en comparación con los inhibidores selectivos de la Cox 2).

También tiene mejor tolerabilidad gastrointestinal que la aspirina, y entre otros efectos secundarios poco frecuentes hay trombocitopenia, exantemas, cefalea, mareos y visión borrosa.

Naproxeno

El naproxeno es un derivado del ácido propiónico, utilizado para la artritis juvenil, artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, tendinitis, bursitis y gota aguda.

Efecto cardiovascular: después de la aspirina, el Naproxeno es el único que reduce el riesgo de evento cardiovascular, con una reducción del 48% con dosis de 1g (el libro dice que lo reduce un 10%). Sin embargo hay subpoblaciones que rondan el 35% donde el naproxeno puede más bien aumentar el riesgo cardiovascular.

Riesgo cardiovascular de la acetaminofén.

Se realizó un estudio para comprobar si existía riesgo cardiovascular a la hora de administrar Acetaminofén. El estudio muestra que a dosis bajas el riesgo es menor que los demás AINES, sin embargo cuando la ingesta de Acetaminofén sobrepasa las 15-21 tabletas al mes o 6-14 tabletas por semana, el riesgo aumenta; disparándose el riesgo cuando se toma más de 22 tabletas al mes o 15 tabletas por semana.

Uso de AINES después de un Infarto al Miocardio

Se realizó un estudio con pacientes infartados para evaluar la recurrencia a la hora de utilizar AINES, donde se observó que aumentaba el riesgo de recurrencia a diferentes intervalos de tiempo

Celecoxib: aumento de riesgo después de 14-30 días de uso Ibuprofeno: aumento de riesgo después de una semana de uso Diclofenaco: aumento de riesgo después de 1 día de uso Naproxeno: sin riesgo asociado.

Se observó una fuerte relación entre la frecuencia de IM y la edad, con más riesgo después de los 80 años.

En pacientes de alto riesgo (ya tuvo un infarto) siempre va a tener riesgo cardiovascular aumentado por uso de AINES, sea 1 año o 5 años después. En pacientes que tuvieron un infarto, AVC, angina inestable, bypass coronario, procedimiento de revascularización NO SE RECOMIENDA DAR AINES (principalmente Diclofenaco y

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Coxibs), se recomienda aumentar dosis de aspirina o naproxeno. Si se intenta combinar, se le da un COX2 baja el efecto de la aspirina.

Efectos adversos

Muertes por año por en EEUU (para comparar):

Leucemia: 20.000 SIDA: 17.000 AINES: 16.500 (principalmente por sangrados gastrointestinales)

Muertes en Reino Unido:

Cáncer de ovario Accidentes de tránsito AINES

Gastrotoxicidad

Puede ser de 2 tipos, dependiente e independiente de la COX, el más importantes es el dependiente.

Dependiente de la inhibición de la COX2: el más importante es la inhibición sistémica y no la local. En la inhibición sistémica, porque las prostaglandinas aumentan la cantidad de muco, bicarbonato, reducen un poco el HCL y aumenta el flujo sanguíneo y la cantidad de nutrientes a las células, la mucosa está más vital y es más resistente a los factores agresores, pero al utilizar AINES todo este efecto se reduce y por lo tanto presentan más riesgo ante los factores agresores que pueden generar la gastrotoxicidad. El efecto local de algunos que son derivados de ácido, los cuales pueden difundir y generar irritación en la mucosa.

Independiente de la COX:

Interfieren con factores de crecimiento, principalmente TGFα y TGFβ Interfieren con la restitución epitelial y la protección adaptativa (péptidos familia trefoil) La Indometacina se conoce muy bien que es apoptótica. Es uno de los más gastrotóxicos.

Prevención

Se basa en la erradicación de la Helicobacter pylori, por lo tanto se deben dar junto con un inhibidor de bomba de protones para así disminuir el riesgo de recurrencia.

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Factores de riesgo para mayor susceptibilidad:

Adultos mayores de 65 años tienen mayor riesgo de gastrotoxicidad, son más sensibles porque tienen menores niveles de prostaglandinas, entonces tienen menor gastroprotección. Conforme aumenta la edad, la mucosa del estómago va cambiando y se asemeja más a un tejido conectivo con menor capacidad de protección y de recuperación. La edad es el principal factor de riesgo.

Antecedente de úlcera, principalmente si es complicada, sin embargo la no complicada también es un factor de riesgo.

Consumo de AINES: principalmente si se utilizan en dosis altas y/o más de un tipo a la vez

Aspirina en dosis bajas

Uso de glucocorticoides y anticoagulantes o inhibidores de la recaptura de serotonina.

Adulto mayor y riesgo de gastrotoxicidad: originalmente el blanco de los COX2 selectivos era ayudar a loas AM, sin embargo resultó que eran los más afectados, esto porque presentan menor secreción de muco y bicarbonato, además presentan altercación en microcirculación gástrica debido a que presentan bajos niveles de PGE2 y la mucosa gástrica es reemplazada por tejido conectivo.

Prevención de úlceras por AINES

Riesgo gastrointestinal

Riesgo cardiovascular Bajo Moderado Alto

Bajo Menos problemas. Uso el AINE menos gastrotóxico (los que tienen más afinidad por la COX2) y en la menor

Uso AINES más inhibidor de bomba de protones.

COX2 más inhibidor de bomba de protones o Terapia analgésica alternativa (opioide)

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dosis posible.

Alto + Uso AAS dosis bajas

Primero se inicia con un aumento de la dosis de AAS

Naproxeno con inhibidor de bomba de protones.

Naproxeno con inhibidor de bomba de protones.

Terapia analgésica alternativa (opioide)

La aspirinita es gastrotóxica hasta con 30mg. La forma de disminuir la gastrotoxicidad es dar el menos gastrotóxico en las dosis más moderadas y usar inhibidores de bomba de protones. La aspirinita junto con COXIB tiene menos riesgo de gastrotoxicidad que la aspirinita con AINES tradicionales.

Riesgo de complicaciones en estómago y duodeno (perforación o hemorragia)

Acetaminofén: su riesgo gastrointestinal es muy bajo, sin embargo si se consume diariamente puede aumentar, principalmente si la dosis diaria es la dosis máxima (4 g/día). Si se combina Acetaminofén + AINES se dispara el riesgo.

Dosis Acetaminofén Acetaminofén + AINES

< 2g/día Insignificante RR 13,2

> 2g/día RR 3,6

> 4g/día RR 6,5

Los COXIB son menos gastrotóxicos que los AINES tradicionales, pero no quiere decir que no son gastrotóxicos, sobretodo en personas adultas, por mucho tiempo y con alto riesgo de sangrados.

Cuál de los AINES es menos gastrotóxico?

El Ibuprofeno a dosis máximas analgésicas ≤ 1200 mg/día, se tolera bastante bien, principalmente si son recubiertos y se deben ingerir con alimentos y bastante agua.

Dentro de los más gastrotóxicos se encuentran: el Naproxeno, la Indometacina (es uno de los más gastrotóxicos) Quetoprofeno el, el Desquetoprofeno, el Piroxicam y el Quetorolaco (es el más gastrotóxico). Estos fármacos

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por lo general no se recomiendan, a menos que sea una persona joven, sin factores de riesgo y que necesite dosis bajas (2 dosis).

Protección gástrica con uso de AINES: Los que si funcionan son los IBP y Anti-H2 doble dosis protegen un poco contra las úlceras duodenales pero no gástricas. El Sucralfato no sirve y los AINES con cubierta entérica se toleran mejor inicialmente, pero si se toman por muchos días igual irritan.

El Vinovo es una combinación de naproxeno y esomeprazol que ya está aprobada para aquellos pacientes con riesgo cardiovascular alto, que requiere el uso de AINES y que tiene riesgo GI bajo.

Si se administra Inhibidor de la COX2 con un IBP o un AINE tradicional con un IBP, los efectos gástricos son similares.

Nefrotoxicidad

Si un paciente sano y joven consume AINES, la inhibición en la prostaglandinas renal es mínima, por lo que no afectan mucho el flujo sanguíneo renal. El problema son los pacientes con IRC, IRA, ICC, cirrosis, síndrome nefrótico, entre otros, la función renal esta mantenida en parte por el aumento en las prostaglandinas, vasodilatando la arteriola aferente para mantener la filtración y entre más grave esté el paciente, más depende de prostaglandinas; entonces al administrar AINES a estos pacientes se precipitan las insuficiencias renales agudas porque disminuye la TFG, además de que con la inhibición de las prostaglandinas aumenta la reabsorción de sodio y agua que puede llevar a IRA y pueden además presentar hipoaldosteronismo hiporreninémico, esto porque la COX2 es el estímulo para la producción de renina a nivel renal, entonces si hay hipoaldosteronismo puede causar hiperkalemia, y algunos hipertensivos como los diuréticos ahorradores de potasio y los IECAS también puede generar hiperkalemia, si estos 2 fármacos se combinan pueden causar arritmias.

La nefropatía por analgésicos fue descrita con un fármaco que ya no existe y que se tomó por años, se caracteriza por atrofiar el en riñón y calcificaciones en los riñones.

IRC y AINES:

Estado Descripción TFG (ml/min/1,73 m2) Uso de AINES

1 Daño renal y TFG normal

≥90 Se pueden utilizar a dosis bajas

2 Daño renal y ↓ leve TFG

60-89 Se pueden utilizar a dosis bajas

3 ↓ moderada TFG 30-59 Mejor no darle

4 ↓ severa TFG 15-29 NO25


5 Falla Renal <15 NO

En estadios tempranos de IR se pueden dar si realmente lo amerita. En estadio 4-5 de IR están TOTALMENTE contraindicados.

Presión arterial y AINES:

En general aumentan la PA y lo hacen entre 3-5 mmHg, esto puede ser manejado aumentando las dosis de los antihipertensivo.

Más aumentan la PA Menos aumentan la PA

Indometacina (retención de sodioIbuprofenoEtoricoxibPiroxicamNaproxeno

CelecoxibSulindacoNaproxeno

El naproxeno es controversial unos estudios dicen que es el que más aumenta, otros dicen que es el que menos aumenta. El Celecoxib a dosis bajas si podría aumentarla.

AAS interacción con AINES

La aspirinita a dosis bajas no aumenta la presión arterial, sin embargo no se ha demostrado que no la aumenta en el sentido de que pueda funcionar como protector CV, se dice entonces que a esas dosis no tiene efecto significativo.

Si se requiere un tratamiento agudo se pueden utilizar los AINES, siempre y cuando sea un paciente que tenga la PA controlada, esto porque el aumento de la presión se observa después de 7-8 días. Este aumento es reversible en el momento en que deja de tomar los AINES.

Efecto de los AINES sobre el AAS

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Inhibido No inhibido

IbuprofenoNaproxeno (controversial)Indometacina

AcetaminofénDiclofenacoCelecoxibSulindaco

Se dice que la disminución en la agregación plaquetaria es menor si se combina con Ibuprofeno, por lo tanto no se deben dar juntos. Si es dosis única se puede administrar primero el AAS y luego el ibuprofeno.

Interacción importante con los betabloqueadores y los IECAS.Los AINES son tratamiento de elección para colocar cierre de ductus arterioso (indometacina inyectado), por eso mismo recordar la contraindicación en embarazadas.

Alergias

Son de los fármacos más alergénicos que existen, junto con antiepilépticos y betalactámicos. Desde una manifestación leve hasta shock anafiláctico.

Existen las pseudoalergias (anafilactoides) y las reacciones alérgicas (IgE). Los mecanismos no están bien establecidas pueden ser de tipo 1, 2, 3 o 4 y se han relacionado con la patología de fondo del paciente.

Pseudoalergia:

- Tipo 1: Pacientes asmáticos y riníticos con pólipos nasales (triada clásica)- Tipo 2: Pacientes con urticaria crónica (AINES agravan la urticaria)- Tipo 3: Produce urticarias en pacientes sin estos antecedentes- Tipo 4: Síntomas tópicos y respiratorios en pacientes sin enfermedad previa

Alergias: Angioedema/urticaria

Anafilaxis: Angioedema/urticaria y síntomas respiratorios

Hay alergias selectivas y cruzadas: las selectivas son mediadas por IgE y son estructura específicas, si es alérgico selectivo al diclofenaco, lo más probable es que no sea alérgico a otros AINES. Si lo que tiene es una pseudoalergia puede que si presente reacciones a más de un AINE y estas pseudoalergias se han relacionado con la generación de leucotrienos y otras cosas.

Se dice que muchas de las pseudoalergias se asocian más con la inhibición de la COX1 que de la COX2.

Riesgo de reacción cruzada:

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30-100%: Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno, Ketorolaco, Indometacina, Sulindaco, Diclofenaco, Piroxicam, Ácido mefenámico.5-30%: Acetaminofén (aumenta el riesgo a 20-30% si la dosis es de ≥1g/día, Nimesulida, Meloxicam ≤1%: Celecoxib y Etoricoxib

La reacción alérgica a los AINES puede ser bastante severa e incluso mortal, como por ejemplo el Síndrome de Steven Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica.

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