FABRICATION DES
MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
ET BONNES PRATIQUES
Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP
Université Paris Descartes
Les différents médicaments (CSP L5121-1)
1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à
l'avance de façon industrielle, présenté sous un
conditionnement particulier et caractérisé par une
dénomination spéciale*
Développement industriel Stratégie de commercialisation
Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée
par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire
Homologation par le système de santé : remboursement et
prix
Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la
durée d’exploitation
* Nom fantaisie ou DCI + fabricant ou dénomination scientifique + fabricant
2
Les différents médicaments (CSP L5121-1) :
2. Préparation magistrale : tout médicament préparé
selon une prescription médicale et destinée à un
malade déterminé … extemporanément…;
3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé
selon les indications de la pharmacopée et en
conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en
raison de l'absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage
intérieur d'un établissement de santé, ou par
l'établissement pharmaceutique de cet établissement
de santé….
3
Les différents médicaments :
4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement
- Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur
- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.
5. Hors AMM et Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)
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STATUT DES MEDICAMENTS
Médicament en cours de développement
Médicamlent enregistré et commercialisé
ATU de cohorte (= pré-AMM)
ATU nominative ( = « usage compassionnel »)
Préparation hospitalière
Préparation magistrale
Médicament expérimental (ME)
OU Médicament non expérimental (MNE)
DEFINITION DU MEDICAMENT
EXPERIMENTAL
« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. »
(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, GMP Annexe 13 glossaire, BPF LDP 13
Glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)
Conséquences de cette définition
Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la
directive 2001/20/CE + CSP)
Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)
Information dans la base de données Eudract
Vigilance spécifique (art. 16 et 17 de directive 2001/20/CE)
Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF
(art. 13 et 14 de directive 2001/20/CE)
Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de
l’observance selon BPC (art. 1.3. de la directive)
MEDICAMENT NON EXPERIMENTAL
« Tout médicament dont l’usage est protocolisé et ne
répondant pas à la définition de ME »
traitements de fond de prise en charge de la pathologie
(background therapy) : à sortir de la définition du
médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose
aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et
si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par
l’AMM.
Traitements « de secours » (EI+++, antidote)
médicament à visée diagnostique
Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation
plus complexe et à analyser au cas par cas
(cancérologie…)
MNE
Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = « surcout »)
Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)
Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMNE) et s’assure qu’ils sont d’une qualité appropriée pour un usage humain.
POSITION DE L’ANSM
Sont toujours des médicaments expérimentaux
le médicament étudié (avec /sans AMM)
le médicament de référence (Comparateur) et le Placebo
Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.N.E.)
les médicaments « réactifs » (challenge agents)
les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de
croissance…
Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits
« associées » quand :
- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)
- usage hors AMM
- Médicament sans AMM
ME : médicament expérimenté ou utilisé
comme référence, y compris en tant que
placebo, lors d'un essai clinique
Médicament Auxiliaire: médicament utilisé
pour les besoins d'un essai clinique
conformément au protocole, mais non comme
médicament expérimental
Règlement 536/2014
MODALITES D’OBTENTION /
CONTRACTUALISATION /
RESPONSABILITES
AMM en France
- Forme commerciale disponible
- Modification forme/présentation / masquage
AMM hors France
- Europe
- Pays tiers (reconnaissance mutuelle / non)
Pas d’AMM
chaine de responsabilité pharmaceutiques à
construire et à décrire dans DAE
Fabrication des ME
Les référentiels européens
1. Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14) : Principes de fabrication - importation et étiquetage :
- par établissement autorisé
- sous la responsabilité d’une personne qualifiée
- selon les BPF
libre circulation entre les EM
2. Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15) : Conditions d’obtention de l’autorisation de fabrication et d’importation
3. Directive 2003/94/CE : principes des BPF
4. Annexe 13 des GMP
Textes transposés en France
Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé
publique
notamment L.5121-1-1 (définition du ME)
Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux R.B.M.
notamment R.5124-2 10° (définition du distributeur de ME), R.5124-
3-1 (circuit), R.5124-47 (sous-traitance), R.5124-53 (CQ), R.5124-57-1 à
R.5124-57-6 (sous-section Fabrication et importation de ME)
Arrêté « Etiquetage » du 24 mai 2006
BPF LD13 médicaments expérimentaux - 04 décembre 2013
EN FRANCE :
Etablissements pouvant être autorisés Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3,
R.5124-2)
P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11, R.5126-8 et R.5126-9)
Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité au conditionnement / étiquetage
Personne qualifiée Etablissement pharmaceutique : P.R. (L.5124-2,
R.5124-16 et suivants)
P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant (L.5126-5, R.5126-23 et suivants)
Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13)
Référentiel BPF
LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux
(correspond à la transposition en France de l’Annexe
13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de
Fabrication des médicaments destinés à des essais
cliniques).
CE TEXTE EST OPPOSABLE !
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : Application
- aux produits répondant à la définition du « médicament expérimental »
- aux structures ayant le statut d’établissement pharmaceutique (L.5124-1 du CSP) autorisés après inspection ANSM
- Aux lieux de recherche autorisés pour approvisionnement, conditionnement, stockage (L.1121-13) (centres de phase I)
RAPPEL
Le promoteur est le premier responsable de
l’essai clinique, et notamment de la qualité
des médicaments expérimentaux (étroite
collaboration avec le fabricant, formalisée
le cas échéant dans un technical
agreement).
La conformité aux BPF est soumise à
inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai
(fabricant, sites d’investigation, promoteur).
ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF
A LA FABRICATION DES ME
Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)
bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la
recherche (effectif pouvant être très large)
Fiabilité des résultats de la recherche
Justifier et documenter l’évolution du
ME au cours de son développement (changement d’échelle de production, évolution des
contrôles…)
BPF : QUALITE / SECURITE /
FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR
SON VERSANT « PRODUIT »
Particularité de la LD 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production
contrôle qualité
stabilité - péremption
randomisation - insu
expéditions
retours - destructions
réclamations produits / rappels
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS A LA FABRICATION
Principes actifs nouveaux +/- bien connus
Spécifications provisoires
Procédé de fabrication non totalement validé ou à ou petite échelle
Péremptions courtes +/- évolutives
Conditionnement particulier (coffrets patients spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, parfois double aveugle ...)
risques fabrication, expédition, dispensation, utilisation…
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former
Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement
Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs
Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)
ASSURANCE QUALITE (généralités)
Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant
Procédures écrites (à disposition du promoteur)
Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage,
Auto-inspection et audits extérieurs
PERSONNELS
Qualifié (formation initiale et continue)
Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots
LOCAUX ET MATERIELS
Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »
Flux matières, personnels, déchets
Procédures de nettoyage (limites…)
Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement
EXEMPLES DE RISQUES
DOCUMENTATION
Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis)
Dernier état des connaissances
Périodiquement réévaluées / actualisés
Références aux versions successives
Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…
DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de sous-traitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…)
Structure de dossier complexe
Les 2 !
1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)
1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?
CONTRÔLE QUALITE
Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament
exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP
« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit »
Cas particuliers
Fabrication des médicaments stériles RETENIR
Dès le premier essai clinique, la validation des
procédés de stérilisation répond aux mêmes
niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une
AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).
La validation des procédés aseptiques pose des
problèmes particuliers pour des lots de petite taille et
pour remplissage/scellage manuel (semi-
automatique):
simulation sur un nombre plus important d’unités
validation de chaque opérateur.
Etudes de stabilité
But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière
établir conditions de conservation et durée de validité des produits
Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique
CERTIFICATION DES LOTS
Rôle du PR (QP)
Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)
rapports d’audits
conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site
pertinence des méthodes et leur validations
résultats des contrôles
données de stabilité
résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés…
Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT
CONSERVATION D’ECHANTILLONS
1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)
chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de
conditionnement
Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé
2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)
des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)
Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai
La certification pharmaceutique
ANSM (Evaluation, inspection)
Référentiel
= partie « qualité » du DME
Environnement
= BPF
Matières
Procédé
ESSAIS COMPARATIFS :
QUALITE DU COMPARATEUR
MEDICAMENT « DE REFERENCE »
LE « COMPARATEUR »
OU « MEDICAMENT UTILISE COMME
REFERENCE »
Le plus souvent = spécialité commercialisée
dans le ou les états concernés par la
recherche : doit conserver intactes toutes les
propriétés décrites dans l’AMM (données
justificatives doivent être disponibles).
LE COMPARATEUR (II)
En cas de modification (changement de
conditionnement primaire, masquage…) :
Responsabilité du promoteur : absence d'influence
sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de
dissolution, voire biodisponibilité…),
Péremption à ré-évaluer même si changement mineur
(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)
Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à
l’initiale
UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL
TRES PARTICULIER :
LE PLACEBO
LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)
Similitude aussi parfaite que possible :
Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces
critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)
Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,
seringues), gravures, impressions…
Innocuité totale : Formule excluant tout produit
ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,
amérisant…), qualité pharmaceutique des matières
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LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)
Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :
formes injectables
Tonicité, pH
stérilité,
apyrogènicité,
contamination particulaire
Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne
Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …
Placebo (III)
Situations particulièrement complexes :
lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)
Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)
Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)
Masquage possible mais avec limites / aveugle
M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 40
PLACEBO RETENIR
Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé.
Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle.
Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…
IMPORTATION (I)
PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale)
Cas général : l’importation est postérieure à l’autorisation de
l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.
Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.
IMPORTATION (II)
Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :
Statut du médicament (AMM ?)
Statut du fabricant (EP autorisé ?)
Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…)
Exemples d’impossibilité d’importation
CODE DE RANDOMISATION
Procédures écrites : élaboration,
diffusion/ sécurisation,
utilisation,
conservation,
décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence).
MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais
produits différents
Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.
Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque
unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit
Péremption : la plus courte
MISE EN INSU (II)
Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance »
Exemples
Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement)
Exemples
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)
1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)
Identification de l’essai :
protocole
promoteur
centre et/ou prescripteur (national)
Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)
Voie d’administration
n°lot Péremption
Posologie et modalités d’administration (si applicable)
Conditions et précautions de conservation
Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)
2. outils de traçabilité
Gestion physique des produits :
identification en vue de leur dispensation / de leur
administration :
• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle
• n°patient / n° traitement / période…
+/- vignettes détachables
Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)
En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour
le promoteur)
FABRICATION DANS LES PUI
BPF non opposables
Référentiel = BPPH,
Chapitre 8 (21 novembre 2007) :
« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »
Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques
LIMITES D’ACTIVITE DES PUI
PUI doivent être autorisées pour cette
activité optionnelle (après inspection
DRASS)
Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)
PREPARATION - CONDITIONNEMENT –
ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE
Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance
Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)
MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »
PAR UNE PUI
PERMET DE RENDRE «FAISABLES »
CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)
INTERET :
qualité – traçabilité – indépendance
limitation des contraintes de ressemblance
préparations « extemporanées » limitation des risques
stabilité – interactions
CONTRAINTES / LIMITES :
Organisations : globales (essai) et locales
Moyens (matériels, humains) et autorisations
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EXPEDITIONS
selon les instructions écrites du promoteur,
après : libération technique,
et libération réglementaire
sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable »,
gestion en lien étroit avec TEC/ARC des besoins / envois / accusés réception,
mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions.
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
Prescripteurs / Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former
Absence de substitution / forme disponible commercialement : rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement de patients inclus
Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs
Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)
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EXTENTION DE LA
DATE LIMITE D'UTILISATION
Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot
Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)
Selon procédures spécifiques et CdC si applicable
Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot
Extension de la date limite d’Utilisation :
anticiper les difficultés
Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :
péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site
péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)
TRANSFERT DE SITE A SITE
Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés)
Selon procédures opératoires spécifique :
sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),
avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage
précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…)
retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT).
Données enregistrées et conservées.
RETOURS
Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins)
Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies…
Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC
Zone de stockage dédiée,
Inventaires détaillés des médicaments retournés
DESTRUCTION
Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit
après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI)
certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés.
Anomalies / Réclamations
Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions
sur l'essai (développement du produit, poursuite de
l’étude, protection des personnes) ?
Enregistrement
Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction
anormale de l’offre » ?
Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.
Rappels
Procédures connues du promoteur, des investigateurs,
des ARCs, en plus de la structure responsable des rappels.
Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++ pour la recherche)
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Merci de votre attention