4 El SAR y QSAR enfoques para el diseño de fármacos

4.1 Estructura- relaciones de actividad.

Los compuestos con estructuras similares a una medicina farmacológicamente activa son a menudo biológicamente activos. Esta actividad puede ser similar a él del compuesto original, pero diferente en la potencia y efectos secundarios no deseados o completamente diferente a esto expuesto por el compuesto original. Estas actividades estructuralmente relacionadas son relaciones de actividad de estructura comúnmente llamadas (SARS). Un estudio de las relaciones de actividad de estructura de un compuesto de plomo y sus análogos puede ser usado determinar las partes de la estructura del compuesto de plomo que son responsables tanto de su actividad beneficiosa biológica, es decir su pharmacophore, como de también sus efectos secundarios no deseados. Esta información puede ser usada desarrollar una nueva medicina que ha aumentado la actividad, una actividad diferente de una medicina existente y efectos secundarios menos no deseados.

La estructura - las relaciones de actividad por lo general son determinadas por haciendo al menor se cambia a la estructura de un plomo para producir análogos (mirar la sección 2.3) y la evaluación del afectar estos cambios estructurales tiene sobre la actividad biológica. La investigación de numerosos compuestos de plomo y sus análogos ha hecho posible de hacer algunas amplias generalizaciones sobre los efectos biológicos de los tipos específicos de cambio estructural. Estos cambios convenientemente pueden ser clasificados como el cambio:

1. el tamaño y la forma del esqueleto de carbón (mirar la sección 4.2), 2. la naturaleza y el grado de substitución (mirar la sección 4.3), y 3. el estereoquímica del plomo (mirar la sección 3.2).

ÉL SAR Y QSAR SE ACERCA PARA DROGA DISEÑO

La figura 4.1 los Ejemplos de la variación de respuesta tuerce con el aumento de los números de grupos de metileno insertados. (a) un estudio por Dohme. sobre la variación de actividad

antibacteriana de resorcinols 4-alkyl substituido. (b) Inhibición de AS por análogos enalaprilat (Thorsett). Las figuras entre paréntesis son los valores de IC50 para aquel análogo.

La selección de los cambios requeridos para producir los análogos de un plomo particular es hecha por considerando las actividades de compuestos con estructuras similares y también la química posible y la bioquímica del análogo intencionado. Se cree que los cambios estructurales que causan análogos con el carácter de lípido aumentado pueden exponer la una o la otra actividad aumentada debido a la mejor penetración de la membrana (la Figura 4.1 (a); n ¼ 3-6) o actividad reducida debido a una reducción de su solubilidad de agua (la Figura 4.1 (b)). Sin embargo, independemente del cambio, su efecto sobre la solubilidad de agua, el transporte por membranas, la encuadernación de receptor, y el metabolismo y otras propiedades pharmacokinetic del análogo deberían ser considerados como lejos tal cual posible antes del emprender que podría ser una síntesis cara. Además, cambiando la estructura del compuesto de plomo podría causar un análogo que es demasiado grande para encajar su sitio intencionado objetivo. El ordenador ayudó al modelismo molecular (mirar el Capítulo 5) puede aliviar este problema, con tal de que saben la estructura del objetivo o puede ser simulado con algún grado de exactitud. Sin embargo, es acentuado que aunque sea posible predecir el efecto de cambios estructurales habrá numerosas excepciones a las predicciones, y entonces todos los análogos deben ser sintetizados y probados.

4. 2 tamaño que se Cambia y forma

Las formas y los tamaños de moléculas pueden ser modificados de muchas maneras, como el cambio del número de grupos de metileno en cadenas y toques, aumento o disminución del grado de instauración e introducción o quitar un sistema de toque (la Mesa 4.1). Estos tipos de cambio estructural por lo general causan análogos que

exponen potencia diferente o un tipo diferente de actividad al plomo.

4. 3 Introducción de nuevo sustituyentes

Nuevo substituents puede u ocupar una posición antes insubstituida en el compuesto de plomo (mirar la sección 4.3.1) o sustituya una existencia substituent (mirar la sección 4.3.2). Cada nuevo substituent impartirá su propio producto químico característico, pharmacokinetic y propiedades pharmacodynamic al análogo. Durante los años, mucha información ha sido recogida sobre los cambios causados a estas propiedades de un compuesto de plomo cuando nuevo substituent es incorporado en su estructura. Por consiguiente, es posible generalizar sobre algunos cambios causados por la introducción de un grupo particular en una estructura (mirar la Mesa 4.2). Sin embargo, la opción de substituent en última instancia dependerá de las propiedades que el equipo de desarrollo decide realzar en una tentativa de encontrar sus objetivos. Además, debería ser realizado que los resultados prácticos de un cambio tan estructural a menudo serán diferentes de las predicciones teóricas. 4.

4. 3. 1 la introducción de un grupo en una posición insubstituida:

La incorporación de cualquier grupo siempre causará análogos con un tamaño diferente y formará al compuesto de plomo. Además, esto puede introducir un centro quiral, que causará la formación de estereoisómeros, que pueden o no poder tener actividades diferentes farmacológicas (la Mesa 2.1). O bien, esto puede imponer restricciones de conformación contra algunas obligaciones en el análogo (la Figura4.2). La introducción de un nuevo grupo puede causar una tarifa aumentada de metabolismo, una reducción de la tarifa de metabolismo o una ruta alternativa para el metabolismo (mirar el Capítulo 9). Estos cambios también podrían cambiar la duración de acción y la naturaleza de cualquier efecto secundario. Por ejemplo, mono - y la diortho-metilación en lo que concierne al grupo fenólico hydroxy de paracetamol produce análogos

Tabla 4.1 Ejemplos de los caminos de los cuales el tamaño y la forma de los esqueletos de carbón de compuestos de plomo pueden ser cambiados para producir nuevos análogos.

Tabla 4.2 Ejemplos de algunos grupos comúnmente usaba como nuevo substituents en la producción de análogos

4. 3. 2 la introducción de un grupo por substituyendo un grupo existente

Los análogos formados por substituyendo un grupo existente por un nuevo grupo pueden exponer estereoquímica general y cambios metabólicos perfilados en la sección 4.3.1. La opción de grupo dependerá de los objetivos del equipo de diseño. A menudo es hecho usando el concepto de isosteres. Isosteres son los grupos que exponen algunas semejanzas

Daños de la figura 4.2 et al. sugiera que la falta de actividad de antihistamínico en el análogo de ortho-metilo de diphenyhydramine sea debido al grupo de ortho-metilo que restringe la rotación sobre la obligación de C-O. Se cree que esto impide a la molécula adoptar la conformación necesaria para la actividad de antihistamínico redujo hepatotoxicity. Se cree que esta reducción es debido a los grupos de metilo que previenen

La posición de substitución es crítica. En una posición el nuevo grupo conducirá a un realce de actividad, mientras en otra posición esto causará una reducción de actividad. Por ejemplo, el antihypertensive clonidine con su o, o '-dichloro la substitución es más potente que su m, p-dichloro el análogo (la Figura 4.3).

Tabla 4.3 Ejemplos de isosteres. Cada fila horizontal representa un grupo de las estructuras que son isosteric. Isosteres clásico al principio fue definido por Erlenmeyer como átomos, iones y moléculas con las cáscaras idénticas de electrones. Bioisosteres son grupos con estructuras similares que por lo general exponen actividades similares biológicas

En sus propiedades químicas y/o físicas (Mesa 4.3). Por consiguiente, ellos pueden exponer pharmacokinetic similar y propiedades pharmacodynamic. En otras palabras, el reemplazo de un substituent por su isostere con mayor probabilidad causa la formación de un análogo con el mismo tipo de actividad que el plomo que el totalmente la selección hecha al azar de una alternativa substituent. Sin embargo, la suerte todavía juega una parte, y un análogo isosteric puede tener un tipo totalmente diferente de actividad de su plomo (mirar la sección 2.3 y la Figura 4.4). Un número grande de medicinas ha sido descubierto por isosterico intercambia (la Figura 4.4).

La figura 4.3 Clonidine y su m, p-dichloro análogo. Se cree que los grupos voluminosos chloro imponen una restricción de conformación contra clonidine, que probablemente representa su actividad mayor

4. 4 relaciones de actividad de estructura Cuantitativas (QSARS)

QSAR es una tentativa de quitar el elemento de suerte del diseño de medicina por estableciendo una relación matemática en forma de una ecuación entre la actividad biológica y parámetros mensurables fisicoquímicos. Estos parámetros son usados para representar propiedades como lipophilicity, forma y la distribución de electrones, que, como se cree, tiene una influencia principal sobre la actividad de la medicina. Ellos normalmente son definidos de modo que ellos sean en forma de números, que son sacados de los datos prácticos que, como se piensa, son relacionados con la propiedad que el parámetro representa. Esto lo hace posible a medir o calcular estos parámetros para un grupo de compuestos y relacionar sus valores con la actividad biológica de estos compuestos mediante ecuaciones matemáticas que usan métodos estadísticos como el análisis de regresión (mirar el Apéndice 6). Estas ecuaciones pueden ser usadas por el químico medicinal hacer una opción más informada en cuanto a cuales análogos prepararse. Por ejemplo, es a menudo posible usar datos estadísticos de otros compuestos para calcular el valor teórico de un parámetro específico para un compuesto aún insintetizado. Substituyendo este valor en la ecuación apropiada que relaciona la actividad a aquel parámetro, es posible calcular la actividad teórica de este compuesto desconocido. O bien, la ecuación podría ser usada determinar el valor 'x' del parámetro 'y' que daría la actividad óptima. Por consiguiente, sólo los análogos que tienen los valores de y en la región de necesidad de x ser sintetizado. Las propiedades principales de una medicina que aparecen influir en su actividad son su, lipophilicity, los efectos electrónicos dentro de la molécula y el tamaño y la forma de la molécula (efectos estéricos). Lipophilicity es una medida de la solubilidad de una medicina en membranas de lípido. Esto es por lo general un factor importante en la determinación como fácilmente una medicina pasa por membranas de lípido (mirar el Apéndice 5). Los efectos electrónicos de los grupos dentro de la molécula afectarán su distribución de electrones, que a su turno tiene tener que ver directo como fácilmente y permanentemente la molécula ata a su molécula objetivo (mirar el Capítulo 7). El tamaño de medicina y la forma determinarán si la molécula de medicina es capaz de conseguir enought cercano a su sitio objetivo para atar a aquel sitio. Los parámetros comúnmente suelen representar estas propiedades son coeficientes de partición para lipohilicity (mirar la sección 4.4.1), Hammett la s constants para efectos electrónicos (mirar la sección 4.4.2) y constants TaftMs estérico para efectos estéricos (mirar la

La figura 4.4 los Ejemplos de medicinas descubiertas por reemplazo isosterico

sección 4.4.3). Por consiguiente, este texto en gran parte será restringido a una discusión del empleo de estos constants. Sin embargo, otros parámetros mencionados en esto y otros textos normalmente son usados en una manera similar.

RELACIONES DE ACTIVIDAD DE ESTRUCTURA CUANTITATIVAS (QSARS)

QSAR ecuaciones sacadas toman la forma general:

actividad biológica ¼ función {parámetro (s)}

en el cual la actividad normalmente es expresada como el tronco [1 / (el término de concentración)], por lo general C, la concentración mínima requerida para causar una respuesta definida biológica. Donde hay una correlación pobre entre los valores de un parámetro específico y la actividad de la medicina, otros parámetros deben jugar una parte más importante en la acción de la medicina, y entonces ellos también deben ser incorporados en la ecuación QSAR.

QSAR estudios normalmente son realizados sobre los grupos de compuestos relacionados. Sin embargo, QSAR estudios sobre los juegos estructuralmente diversos de compuestos se hacen más común. En ambos casos es importante considerar una tan amplia gama de parámetros como posible.

4. 4. 1 lipofilicidad:

Dos parámetros se utilizan comúnmente para representar lipofilia, a saber, la coeficiente de reparto (P) y la constante de sustituyente lipofilia (p). El ex parámetro se refiere a toda la molécula, mientras que el último está relacionado con grupos sustituyentes.

Eficientes de partición (P)

A droga tiene que pasar a través de un número de membranas biológicas con el fin de alcanzar su sitio de acción. En consecuencia, los coeficientes de partición del sistema a medio / acuosa orgánicos se los parámetros obvios para utilizar como una medida de la facilidad de movimiento del fármaco a través de estas membranas. La precisión de la correlación de drogas actividad con coeficientes de partición dependerá del sistema de disolvente usado como un modelo para la membrana. Una variedad de disolventes orgánicos, tales como n - octanol , cloroformo y aceite de oliva , se utilizan para representar la membrana ( medio orgánico ) , mientras tanto agua pura y soluciones tamponadas se usan para el medio acuoso .El sistema de n - octanol-agua se elige con frecuencia , ya que parece ser un buen imitar de la polaridad de lípidos y tiene una extensa base de datos. Sin embargo, más precisa los resultados pueden ser obtenidos

si la fase orgánica se empareja con el área de la diversidad biológica actividad que está siendo estudiado. Por ejemplo , n-octanol generalmente da el más consistente los resultados para los fármacos de absorción en el tracto GI mientras que disolventes menos polares, tales como aceite de oliva con frecuencia dan correlaciones más consistentes para las drogas que cruzan la barrera sangre- cerebro barrera . Los disolventes más polares, tales como cloroformo dan valores más consistentes para absorción bucal (tejidos blandos de la boca).

La naturaleza de la relación entre la actividad del fármaco P y depende de la gama de valores de P para obtener los compuestos utilizados. Si este intervalo es pequeño los resultados se pueden expresar como una ecuación de la línea recta que tiene la forma general:

Log (1=C) ¼ k1 log P þ K2

Donde k1 y k2 son constantes. Esta ecuación indica una relación lineal entre la actividad de la droga y de su coeficiente de partición. Más de rangos más grandes de los valores de p de la gráfica de log 1 / C frente al log P a menudo tiene una forma parabólica (Figura 4.5), con un valor máximo (log P0). La existencia de este máximo valor implica que existe un equilibrio óptimo entre acuosa y lipídica solubilidad para la actividad biológica máxima. A continuación P0 la droga se muestran reacios para entrar en la membrana, mientras que por encima de P0 la droga se muestra reacia a abandonar la membrana. Iniciar P0 representa el coeficiente de reparto óptimo para biológica actividad. Esto significa que los análogos con coeficientes de partición cerca de este óptimo valor es probable que sean la mayor investigación más activos y valor. Hansch et al. Mostró que muchas de estas relaciones parabólicas podrían representarse razonablemente con precisión por ecuaciones de la forma:

log (1=C ) ¼ _k1( log P)2 þ k2 logP þ k3

donde k1, k2 y k3 son constantes que se determinan normalmente mediante regresión

análisis.

Constantes de sustituyentes lipofílicos (p) constantes de sustituyentes lipofílicos son también conocidos como sustituyente hidrófobo constantes. Representan la contribución que un grupo hace que la partición coeficiente y se definieron por Hansch y compañeros de trabajo por la ecuación:

Una parcela parabólica para log (1 / C) frente al log P

p ¼ log PRH _ log PRX

donde PRH y PRX son los coeficientes de partición del compuesto estándar y su derivado monosustituido, respectivamente. Sin embargo, cuando varios sustituyentes están presentes, el valor de p para el compuesto es la suma de los valores de p de cada uno de los sustituyentes separados.

El valor de p para un sustituyente específico variará con el entorno estructural del sustituyente ( Tabla 4.4 ) . Por consiguiente, los valores medios o los los valores pertinentes para el tipo de estructura que se está investigado se pueden usar en la determinación de las relaciones de actividad . También depende del sistema disolvente utilizado para determinar los coeficientes de partición. Los valores de p dependerán también el sistema disolvente utilizado para determinar los coeficientes de partición utilizados en su cálculo. La mayoría de los valores se determinaron utilizando el sistema n-octanol/agua. Un valor de p positiva indica que un sustituyente tiene un mayor lipofilia de hidrógeno y así probablemente aumentar la concentración del compuesto en la capa de n - octanol y , por deducción, su concentración en el lípido materiales de los sistemas biológicos . Por el contrario, un valor de p negativo indica que la sustituyente tiene un carácter lipófilo menor que el hidrógeno y por lo que probablemente aumenta la concentración del compuesto en el medio acuoso de los sistemas biológicos. Además, las relaciones biológicas actividad -p que tienen alta regresión constantes (Anexo 6 ) y bajas desviaciones estándar demuestran que el sustituyentes son importantes en la determinación del carácter lipófilo de la droga.

Constantes lipófilos, se utilizan con frecuencia cuando se trata de una serie de análogos en el que sólo los sustituyentes son diferentes. Este uso se basa en la suposición de que el efecto lipófilo de la parte sin cambios de la estructura es similar para cada uno de los análogos.

4. 4. 2 Efectos electrónicos:

La distribución de los electrones en una molécula de fármaco tiene una influencia considerableen la distribución y la actividad de un fármaco. En general, no polares y polares drogas en su forma no ionizada se transportan más fácilmente a través de las membranas que los fármacos polares y las drogas en sus formas ionizadas. Además, una vez que el fármaco alcanza su sitio diana de la distribución de los electrones en su estructura se controlar el tipo de enlace que forma con ese objetivo, que a su vez afecta a su actividad biológica. El primer intento de cuantificar la electrónica afecta de grupos sobre las propiedades fisicoquímicas de los compuestos fue realizada por Hammett (ca. 1940).

4. 4. 2. 1 La constante de Hammett (s):

La distribución de los electrones dentro de una molécula depende de la naturaleza de la de retirada de electrones y la donación de grupos que se encuentran en esa estructura. Hammett utilizado este concepto para el cálculo de lo que ahora se conoce como constantes de Hammett (SX) para una variedad de ácidos benzoicos monosustituidos (ecuación (4.5)). Usó estos constantes para calcular el equilibrio y constantes de velocidad de las reacciones químicas. Sin embargo, ahora se utilizan como parámetros electrónicos en las relaciones QSAR.Constantes de Hammett (sX) se definen como: