FF. de liberación prolongada
Tecnología Farmacéutica, 15 Diciembre
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FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Formas farmacéuticas de liberación modificada: controlled release dosage form.
Sistemas de liberación controlada: controled release drug delivery system.
¿Qué significa?
Términos utilizados para identificar sistemas de entrega de fármacos que han sido
diseñados para alcanzar un efecto terapéutico prolongado, mediante la cesión continúa de
un p.a en un período largo, después de la administración de una dosis simple.
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Tipos
Oral: vía oral
Parenteral: vía inyectable
Dérmico: vía transdérmica
Subcutáneo: implantes
Vaginal: vía uterina
Ocular: vía oftálmica
Nomenclatura
Liberación modificada: modified (USP)
Liberación controlada: controlled
Liberación retardada: delayed (USP)
Liberación prolongada: extended (USP)
Liberación sostenida: sustained
Liberación repetida: repeat
Depósito: depot
Nomenclatura - Definiciones
Liberación retardada: no hay liberación inmediata. (Ej. Recubrimiento entérico)
Acción repetida: dosis intermitentes (1°, 2°, 3°).
Liberación prolongada: el tiempo de absorción es mayor. Hay retraso en el comienzo de la
acción.
Liberación sostenida: dosis inicial seguida de liberación gradual en periodo extendido.
Liberación extendida (LE): liberación lenta del fármaco. La Cp se mantiene dentro del
rango terapéutico por tiempo prolongado (8 a 12 horas).
Liberación controlada (LC): FF que libaran el fármaco a velocidad constante con Cp
invariables en el tiempo.
Liberación modificada (LM): (USP). Son FF que liberan el fármaco en un tiempo o lugar
escogidos. Permiten lograr objetivos terapéuticos difíciles al mejorar el cumplimiento.
USP considera LP, LS y LC intercambiable con LE.
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Ventajas
Mejor control de niveles plasmáticos: no hay fluctuaciones
Reduce la incidencia y severidad de efectos secundarios (asociado a fluctuaciones)
Mejoran el cumplimiento: menos administraciones
Reduce la irritación en el lugar de absorción
Inconvenientes
Limitadas por el tiempo de tránsito
No adecuada para todos los fármacos
Peligro de liberación brusca: La forma farmacéutica se desarrolla en base a una membrana
de pH independiente para la entrega del fármaco. Lo que ocurre si la FF no lleva la
membrana, puede comenzar a entrar agua y se va a tender a… el comprimido; al hacer
esto probablemente lo va a romper y va haber una entrega brusca del principio activo. Esto
es lo que no debe ocurrir.
Interrupción de la terapia (según vía): si ustedes se toman un comprimido de liberación
prolongada no se puede interrumpir. En cambio si trabajamos con un parche, basta con
sacar el parche para interrumpir la terapia.
Mayor costo de diseño y producción
Objetivos
Disminuir la frecuencia de dosificación
Aumentar la duración del efecto.
Disminuir fluctuación de la concentración plasmática
Disminuir la cantidad de p.a administrado por día
Mejor aceptación y cumplimiento de la terapia (compliance).
Requisitos de los principios activos
Básicos
Fisicoquímicos
Farmacocinéticos
Características básicas
Dosificación relativamente baja. No más de 500mg, idealmente bajo 320mg.
Absorción a lo largo de todo el tracto G.I.
Margen de seguridad razonable: por el peligro de ocurra “dumping” o una cesión abrupta.
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Características farmacocinéticas
V1/2 entre 3 y 8 horas. Es decir, ni muy pequeña ni muy alta. Por ejemplo si tenemos un
fármaco con una vida media de 48 horas, ocurriría acumulación de fármaco porque no se
elimina rápido.
Ka intrínseca >> velocidad de liberación: la idea es que lo que se libere sea rápidamente
absorbido.
Concentraciones plasmáticas (Css) promedio: <Css y <Vd se requiere menor dosis.
Margen terapéutico: amplio.
Cuando se administra un
fármaco existe una dosificación
que esta compuesta por una
dosis de carga y una dosis de
mantención. Una vez que se
libera, entra a la sangre y se
distribuye a un compartimento,
finalmente se elimina.
Características físico-químicas
Tamaño de la dosis:
Actividad intrínseca del fármaco
Vida media
Duración del efecto que se desea lograr: Cuanto fármaco debo agregar para lograr el
efecto deseado considerando las características del fármaco, como las características
de las FF.
Pérdida pre-sistémica del fármaco. Sin metabolitos activos
Límites: 500 mg vía oral (ideal 125 a 325 mg), 2 cc vía IM, sin problemas vía ocular (por
gran actividad de principios activos.
Solubilidad acuosa del p.a.
Clasificación de fármacos (Amidon y cols., 1995). Los fármacos se pueden dividir de
acuerdo a su solubilidad y permeabilidad en 4 clases:
Alta solubilidad – Alta permeabilidad (Caso ideal): se refiere a que la mayor
dosis existente que se disuelve en 250mL de agua (mL que corresponden al
volumen del vaso de agua con el cual nos deberíamos tomar el fármaco.
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Aquí radica la importancia que los comprimidos se deben tomar con un
vaso de agua de 250mL) en un rago de pH que va de un pH acido a un pH
levemente básico (7.4) (simula el pH del tracto digestivo).
Una forma de hacer estudios de permeabilidad es hacerlo con células…
humanas (células caco2), las características de estas es que tienen
monocapa; lo que se hace es aplicar el fármaco y ver cuanto pasa. Los
límites son: sobre 90% de permeabilidad se clasifica alta permeabilidad.
Alta solubilidad – Baja permeabilidad
Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Baja solubilidad – Baja permeabilidad (Peor caso)
Coeficiente de partición
Estabilidad del p.a.
El pKa
Patrón cinético de liberación de fármaco en LM-LC ideal
Tenemos una dosis de carga y una dosis de mantención. Hay una liberación rápida del fármaco.
Luego el fármaco entra al organismo (constante de entrada), luego existe una liberación a través
de una cinética de orden 0 (es constante por unidad de tiempo).
¿Por qué se quiere una cinética de orden 0?
Porque ya aumento los niveles plasmáticos con la primera dosis por lo tanto con una cinética de
orden cero se logra mantener contacto.
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Mecanismos de liberación de fármacos
2 mecanismos: disolución del fármaco y difusión de fármaco disuelto y solubilizado.
Procesos:
Hidratación del vehículo (hidrocoloide o formador de canales).
Difusión del agua al vehículo
Disolución del fármaco.
Difusión del fármaco disuelto (o solubilizado) fuera del vehículo: aquí también
ocurren procesos de hidratación, no obstante hay excipiente que lo están
modulando.
Tipos de liberación de fármaco
Liberación constante: orden 0. Basados en difusión y osmosis del fármaco. Cp constante.
Liberación decreciente: función de la raíz cuadrada del tiempo (Higuchi) y orden 1. La Cp
no se mantiene constante.
Liberación bimodal: adecuada a las característica fisiológicas digestivas- velocidad de
absorción varía a lo largo del Tracto digestivo. (ideal: rápida, lenta, rápida).
FORMULACIÓN DE FF DE LIBERACIÓN MODIFICADA
Clasificación
Sistemas monolíticos (o de matriz)
Sistemas reservorio o controlados por membrana.
Sistemas de bomba osmótica, conocidos como sistemas poros. (el profe da el ejemplo de
un fármaco que tiene sistema poro: consiste en una membrana semipermeable a la cual se
le hace un agujero con un laser que posee un diámetro determinado, por lo tanto aumenta
la absorción al entrar agua; y por ese agujero se solubiliza el principio activo y sale el
fármaco por presión)
Otros
Principio básico: difusión de alta a baja concentración. El fármaco pasa de una zona de
alta concentración a una de baja concentración.
Componentes
Fármaco
Agente(s) controlador(es) de la liberación: un agente formador de matriz (puede ser
hidrofílica, lipofílica) o un sistema de membranas.
Solubilizante, modificador del pH.
Lubricantes y favorecedores del flujo: estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil
fumarato sódico, talco, dióxido de silicio coloidal.
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Revestimientos suplementarios: prolongar acción y disminuir liberación.
Modificadores de la densidad (si es necesario). Por ejemplo si queremos obtener un
producto que tenga mayor tiempo de retención gástrica o intestinal.
Sistemas matriciales monolíticos - excipientes
Excipientes inertes: al ser inertes, hay una serie de canales por los cuales van a entrar
líquidos y van a permitir la distribución y salida del fármaco. No obstante la matriz va a
permanecer relativamente alterada.
Fosfato cálcico dibásico
Etilcelulosa
Copolímero de metacrilato
Poliamida
Acetato de polivinilo
Excipientes lipófilos: estos generan deposiciones grasas
Cera carnauba
Alcohol cetílico
Ceras microcristalinas.
Mono y triglicéridos
PEG
Excipientes hidrófilos: son lejos los más populares.
Alginatos
Carbopol
Gelatina
HPC
HPMC
MC
MATRICES LIPÍDICAS
Se basan en compuestos de tipo graso que se erosionan en fluido intestinal.
Esto provoca la liberación del p.a + tortuosidad. En el caso de las matrices lipídicas hay
erosión, pero para que puedan ingresar líquidos tienen que hacerlo a través de canales que
tiene la matriz; también se le pueden agregar agentes formadores de canales. No es lo
mismo que ingrese agua de manera recta hasta el centro del comprimido a que lo haga
dando vueltas y vueltas como si fuera un rio, a mayor cantidad de vueltas (donde se
generan canalículos al interior del comprimido) se dice que la tortuosidad es mayor y la
entrega del fármaco también será mas difícil porque el ingreso de liquido va a ser mas
dificultoso.
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Problema: compuestos lipídicos sufren transiciones polimórficas (variaciones en la forma
en la cual cristalizan, en algunos casos estas variaciones van a generar durezas en la
matriz por lo tanto costará mas la interacción con líquidos) que los endurecen.
Liberación del p.a es por difusión y erosión. Difunde liquido y además la matriz se esta
erosionando por efecto de enzimas digestivas.
Difusión por porosidad, por canales que están dentro de la matriz
Erosión colabora: lipólisis enzimática, simple hidrólisis o solubilización por ionización.
Se puede adicionar lipasa pancreática y carbonato de calcio.
Se agregan tensoactivos o polímeros hidrofílicos para aumentar erosión y velocidad de
liberación.
Fabricación por compresión directa o compactación con rodillos
Formulación típica:
Fármaco
Formador de matriz de cera
Agente formador de canales. Imaginemos que tenemos una pelota de manteca
con la cual haremos comprimidos… dejamos la pelota de manteca en agua
¿entrará agua al interior de la pelota de manteca? No. Ahora, tenemos la misma
pelota de manteca pero le agregaremos un agente muy soluble como lauril sulfato
de sodio cloruro de sodio; y volvemos a comprimir ¿Qué ocurrirá ahora cuando
pongamos la pelota de manteca en agua? Se va a favorecer la formación de
canales y por ende la interacción del fármaco.
Solubilizante y modificador de pH
Antiadherente/deslizante
Eventualmente lubricante.
Formadores de matriz: materiales hidrófobos sólidos a T° ambiente y que no fundan a T°
corporal. Cera carnauba y microcristalina. 20 a 40% de la formulación.
Agentes formadores de canales: Solubles en tubo digestivo, deben escurrir hacia afuera
dejando capilares tortuosos. NaCl, azúcar, polioles. 20 a 30% de la formulación.
Solubilizantes y modificadores del pH: facilitan disolución de fármaco. PEG, polioles,
surfactantes. Si fármaco es ionizable se incluyen tampones o contraiones.
Si tenemos un fármaco de naturaleza cationica ¿Qué ventaja tendrá la incorporación de un
contra-ion dentro de la formulación? Que se neutralice, por lo tanto se absorbe mejor.
Antiadherentes/ deslizantes: el calor generado por la compresión puede fundir matriz.
Para evitarlo se usa talco (4-6%) y dióxido de silicio coloidal (0,5-1%). Se utilizan para
prevenir problemas asociados al calor de la compresión.
Lubricantes: rara vez necesario, tendría que haber un problema de flujo grotesco dentro
de la formulación para utilizarlos. Ejemplo: Estearato de magnesio.
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MATRICES DE POLÍMEROS INSOLUBLES
Fármaco incrustado en polímero inerte insoluble.
La liberación es semejante al escurrido de una esponja.
La liberación ocurre por una red de capilares entre las partículas compactadas del
polímero.
Problemas: las Matrices se eliminan intactas por las heces/presencia en heces
Influencia de fuerza de compresión y sales y solutos formadores de poros. ¿Por qué son
importantes los agentes formadores de poros? Por la entrada de agua. Si se mezcla una
matriz inerte con fármaco y se comprime no ocurrirá nada, porque no entrará agua, lo
único que se va a liberar es lo que esta en la superficie.
Liberación de fármaco (formas según matriz):
Fármaco disuelto en matriz cuya difusión es a través de solución-difusión.
Fármaco dispersado en matriz cuya difusión se produce, tras la disolución, por
solución-difusión.
Fármaco disuelto en matriz que difunde a través de poros con agua en la matriz.
Fármaco dispersado en matriz que, tras disolverse, difunde a través de poros con
agua en la matriz. Obviamente va a estar mediado por las características del
fármaco.
Imagínenselo todo como una esponja: tenemos el fármaco, tenemos agentes formadores
de canales que permiten el paso de agua. Entra el agua, puede disolver o dispersar el
fármaco, y se elimina a través de los canales. ¿Cómo a través de este sistema se produce
una liberación del fármaco de orden cero? Hay una cantidad finita de canales formados,
por lo tanto la cantidad de fármaco que se puede entregar va a estar mediada por la
cantidad de canales que se forman; en algún momento esos canales se van a saturar y van
a mantener la entrega constante de fármaco.
MATRICES HIDROFÍLICAS
Utiliza polímeros hidrofílicos de elevada capacidad gelificante.
Al encontrarse con agua se hidratan macromoléculas de interfase S-L. Recordemos que los
geles cuando se hidratan forman interfases entre el solido y liquido, básicamente lo que
ocurre es que se forma un lecho viscoso y a través de ese lecho viscoso va a ocurrir la
disolución o difusión del fármaco.
Se forma un lecho viscoso.
Hay dispersión de estratos exteriores en proceso de erosión.
Liberación del p.a es por:
Difusión (p.a solubles)
Erosión (p.a insolubles). Cuando se desarrollan este tipo de productos
(recordemos que se hacen mezclas fármaco excipiente) lo que queda en la
superficie no va a estar protegido por la matriz, el fármaco va a estar en
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contacto directo con los líquidos intestinales; por lo tanto una vez que eso este
en contacto con liquido se va a disolver y va a permitir una entrega rápida.
Después de esto la matriz va a interactuar con el líquido y va a permitir
difusión del fármaco.
Tipos de matrices hidrofílicas
Geles verdaderos: fase continúa interacciona
con agua formándose fase continua atrapada
en intersticios de la red. Semejante a la
tortuosidad. Ej: Gelatina, ácido algínico en
presencia de cationes +2 y +3
Matrices viscosas: son soluciones viscosas. La
viscosidad aumenta al enredarse cadenas
poliméricas adyacentes sin puentes entre ellas.
Estructura móvil. Ej. HPMC y alginato de sodio.
Componentes de un sistema matriz hidrofílica:
Fármaco
Coloide(s) hidrofílico(s)
(modificador de la matriz)
(Solubilizante o modificador del pH)
Facilitador de la compresión
Lubricante
(Deslizante)
Formadores de matriz hidrofílica:
HPMC, CMC Na+, Alginatos, Goma Xanthan, goma xanthan/goma algarrobo,
carbopol. La hidratación y el hinchamiento son claves en su funcionamiento.
20 a 80%. La composición p/p puede llegar hasta el 80%
Modificador del gel de la matriz:
Potencia la difusión (y la liberación) del fármaco al facilitar hidratación de la
matriz.
Solubilizante o modificador del pH: mejoran solubilización del fármaco. Ej. PEG, polioles,
surfactantes.
Lubricantes: se prefiere los lipófilos por sobre los
hidrófilos. La homogenización excesiva no es
crítica.
**Tabla de lubricantes usados en matriz hidrofílica.
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Mecánica de liberación del fármaco
Disolución de fármaco superficial. Si es hidrosoluble hay un efecto explosivo.
Recordemos que lo queda en la superficie interactúa primero con líquido, por lo
tanto se disuelve primero.
Hidratación de polímero y formación de capa gel externa, que forma una barrera
al paso de agua y fármaco.
Si el fármaco es soluble se libera por difusión. Si es insoluble lo hace por erosión-
disolución. Recuerden que en este caso el comprimido va a ir cediendo,
hidratando, rompiendo y lo que se erosione va a interactuar con líquidos y va a
permitir la disolución.
Post erosión se forma una nueva capa gel.
Polímeros utilizados
Naturales o semisintéticos: de origen vegetal (agar agar o alginatos) o procesados
(chitosanos, almidones modificados)
Éteres de celulosa: derivados semisintéticos de celulosa. Se substituyen H de –OH
por Me, hidroxietilo, hidroximetilo o carbometilo)
Polímeros del ácido acrílico: Carbopol (carbomer)