クロスカップリング用高活性ボロン酸誘導体『有機トリオールボレート塩』
北海道大学大学院工学研究院
フロンティア化学教育研究センター
特任准教授 山本 靖典
従来技術とその問題点
既にクロスカップリング反応をはじめ触媒的有機合成には有機ボロン酸誘導体が多用されるが、 電子求引基を有するボロン酸や ヘテロ芳香族ボロン酸は加水分解による 脱ホウ素化が起こるため、塩基水溶液中行われる触媒反応において収率が極端に低下する問題があり、広く利用されるまでには至っていない。
ボロン酸誘導体の加水分解による脱ホウ素化の相対速度
Kuvila, H. G.; Reuwer, J. F.; Mangravite, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2666. Brown, R. D.; Buchanan, A. S.; Humffray, A. A. Aust. J. Chem. 1965, 18, 1521.
NB(OH)2 XAr+
NAr
B(OH)2ArH2O
B(OH)3Ar +k
パラジウム触媒
塩基
2-ピリジンボロン酸のクロスカップリング反応は進行しない。
立体障害や電子求引基によりボロン酸の安定性は低下する。
加水分解は2-ヘテロ芳香族 ボロン酸において顕著である。
B(OH)2S B(OH)2 O B(OH)2
F
B(OH)2S O
B(OH)2 B(OH)2OMe
OMe
B(OH)2
5,5001 7,050 550,000 910,00012577kAr/kPh
新技術の特徴・従来技術との比較 従来は、塩基水溶液中で行われるクロスカップリング等の有機ボロン酸の触媒的有機合成反応において、ボロン酸の脱水三量化や加水分解の点で2-ヘテロ芳香族ボロン酸の使用が限られていたが、「トリオールボレート塩」とすることで安定性および反応性が向上したため、触媒反応に使用することが可能となった。
O B-O
O
R
K+
R BOH
OH
OB
OBO
B
R
R
R
-3H2O
3H2Oトリオールボレート塩
R BOH
OH
OB
OBO
B
R
R
R -3H2O
KOHR B-
OH
OHOH
3H2O K+
R BO
OR B-
F
FF
K+
・ボロン酸は、脱水三量化しているため正確な量がわからない ・通常、塩基により有機基の反応性を向上させている。
改善例:ピナコールエステル、トリフルオロボレート塩 正確な量をコントロールできるが 塩基による活性化が必要。
2-ヘテロ芳香族誘導体は加水分解が 問題となり触媒反応に使用できない。
R BOH
OH
HO
HO
OH
KOHO B-
O
O
RO B O
HO
R
K+
O B-O
O
正確な量をコントロールでき 塩基による活性化が不要
安定性の向上
トリオールボレート塩のX線構造
問題点
トリオールボレート塩の開発
ボロン酸の問題点
O B-O
OLi+
OB- Li+
OBF3-K+
OOB
O OO
4
BO
NO
OB
O
NO
OO
SiMe3O SnBu3O
0 5 10
1.84 2.90 6.38 7.66 9.09 12.55
5.113.65
トリオールボレート塩の性質:有機基の求核性の向上
求核性(N)
OM
H+
FGFG
+
FGFG
O
EN
k
G. Berionni, B. Maji, P. Knochel, H. Mayr, Chem. Sci. 2012, 3, 878.
特徴:他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高い
トリオールボレート塩
ボロン酸とトリオールボレート塩の反応性の比較
PPh2
Ph2PBIPHEP
立体的に混んでいる位置でのダブルクロスカップリング反応
パラジウム触媒
ArB(OH)2
Pd(PPh3)4 (10 mol%) 0%
Pd(PPh3)4 (10 mol%), K2CO3 33%
Pd(OAc)2/BIPHEP (10 mol%)CuCl (40 mol%)
O B-O
O
Ar
K+
77%
84%
88%0%収率の向上
N B(OH)2
NO
B-
O
OK+
Br
Br+or
N
NDMF, 80 °C
SBr
SBr
BS
S
B
SS NN
SN B+
パラジウム 触媒
Wako Organic Square 2013, 46, 8-9. 山口、若宮ら 特開2009-96809
高発光性固体合成への応用
収率の向上
2-チオフェンボロン酸誘導体は加水分解により不安定
Pd 触媒、配位子塩基, reflux, 7 h
Pd 触媒, CuI
DMF, 80 °C, 1.5 h
0% (THF/H2O)31% (toluene/H2O)43% (toluene)
81%
SN B
SN
O
O
OB-
O
OLi+
ボロン酸ピナコールエステルとトリオールボレート塩の反応性の比較
OnC10H21
nC10H21O
BrBr B BnC8H17
nC8H17
+
nC8H17nC8H17
OnC10H21
nC10H21O
∗ ∗
n
Pd(OAc)2 (1 mol%)DPEphos (1 mol%)K2CO3 (4 equiv)CH3N(nC8H17)3ClCH2Cl2/H2O, 80 °C Ph2P
OPPh2
DPEphos
クロスカップリング重合への応用
分子量の増加
炭素-ホウ素結合 が切断されにくい
Mn Mw Mw/Mn yield/%
12,721 30,434 2.4 88
7,811 21,242 2.7 96
5,521 17,510 3.2 55
2,301 4,657 2.0 94
Ar
(HO)2BArB(OH)2
KF3BAr
BF3K
BAr
B O
OO
O
OB-
O
OLi+ O
B-
O
OLi+
2-3 eq. 0.5 mmol
Pd(OAc)2 / 2L(3 mol%)
DMF, 22 h
Li+
HetAr
96 (50 °C)S
89 (80 °C)
N
+ Ar X
X = BrL = JohnPhos
OPPh2 PPh2
XantPhosJohnPhos
PtBu2
HetAr Ar
product yield/%a (temp.)
O
99 (50 °C)S
X = BrL = XantPhos
OOMe
74 (50 °C)
NMeO
X = IL = JohnPhos(6 mol%)
O
X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)
CO2Me
63b (80 °C)
NS
X = BrL = JohnPhos
Ph
NNO2
88 (100 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)
N NO2
86 (100 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)
NH
O
99 (100 °C)X = Brdppp (5 mol%)CuI (20 mol%)
O B-O
OPPh2
PPh2
dppp
a Isolated yield.
ヘテロ芳香族トリオールボレート塩のクロスカップリング反応 従来合成困難な様々なヘテロ芳香族誘導体が合成可能
63-99% 無水溶媒 塩基添加不要
2-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応① 加水分解のため使用が制限されていた2-ピリジン誘導体が利用可能
74-99%
NO2
91b (80 °C)
N
OMeN
0.5 mmol
Pd(OAc)2 / 2L(3 mol%)
DMF, 22 h
Li+
N
N
+ Ar X
X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)
99b (80°C)X = IPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)
70 (80 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)
OPPh2 PPh2
XantPhos
Ar
product yield/%a (temp.)
75 (80 °C)
N
X = BrL = PPh3CuI (20 mol%)
O
CO2MeN
93 (80 °C)X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)
O B-O
OPPh2
PPh2
dppp
NO2
56 (88c) (80 °C)
N
X = ClPdCl2dpppCuI (20 mol%)
OMeN
99b (80°C)X = OTfPdCl2dppp (2 mol%)CuI (20 mol%)
OMeN
74 (100 °C)X = IL = XantPhosCuI (40 mol%)
a Isolated yield. b Yields were determined by 1H NMR. c NaI (2 equiv.) was used.
N
N
3 equiv
無水溶媒 塩基添加不要
無水溶媒 塩基添加不要
2-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング② ヨウ化物および臭化物と高収率で反応する。
67-90% 0.5 mmol
Pd(OAc)2 / 2L(3 mol%)
DMF, 22 h
Li++ Ar X O
PPh2 PPh2
XantPhos
Ar
product yield/%a (temp.)
N
77 (100 °C)X = IL = XantPhosCuI (40 mol%)
NO2
N
77 (120 °C)X = IL = JohnPhosCuI (120 mol%)
85b (80 °C)
78b (80 °C) 77b (80 °C)
CO2Me CO2MeN N
F Cl
CO2MeN
MeO
a Isolated yield. b Yields were determined by 1H NMR.
X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)
X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (20 mol%)
X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (20 mol%)
O B-O
OPPh2PPh2
BIPHEP
Ph2P PPh2 dppp
PCy2iPr iPr
iPrXPhos
67 (80°C)
CNN
MeO
X = ClXPhosCuI (20 mol%)
88 (80 °C)
N
X = BrBIPHEP (5 mol%)CuCl (10 mol%)
90 (80 °C)
N
X = BrBIPHEP (5 mol%)CuCl (10 mol%)
NN
MeO
JohnPhos
PtBu2
N
N
R
R
3 equiv
2-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応③ 入手容易な芳香族塩化物との反応も高収率で進行する。
0.5 mmol
PdCl2dcpp (3 mol%)CuI (20 mol%)N-Me EA (20 mol%)
DMF, 100 °C, 16 h
nBu4N+
+ Ar Cl Ar
product yield/%
O B-O
O
NN
1.25 mmol
dcppP P
NH OH
N-Me EA
Me
NNO2
NCN
NAc
NCO2Me
NCHO
NF
N NNHAc
NOPh
NMe
NtBu
NOMe
93% 95% 66% 67%
62%99%91%56%
88%92%95%94%
56-99% 無水溶媒
0.5 mmol
PdCl2dcpp (3 mol%)CuI (20 mol%)N-Me EA (20 mol%)
DMF, 100 °C, 16 h
nBu4N+
+ Ar Cl Ar
product yield/%
O B-O
O
NN
1.25 mmol
dcppP P
NH OH
N-Me EA
Me
N N N N
N
N
N
N
N
N
N
N N N N
93% 94%
81%83%83%R = H R = MeO
77%a64%a60%99%
FG
FG
R R
R
N
O
99%85%
R = Me R = MeO
90%99%
R = Me R = MeO
79%74%
OMe OMe OMe OMe
FMeO
a 40 mol% of CuI and N-Me EA were used
2-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング④ 様々なピリジン誘導体が合成可能
60-99% 無水溶媒
BXn HN+
1.5 mmol 1.0 mmol
NCu(OAc)2 (10 mol%)
MS4A, O2, toluene, r.t.
B(OH)2
BF3K
O B-O
OK+
アミンとのクロスカップリング反応
ボロン酸、 トリフルオロボレート に比べて 2~3倍の反応性
無水溶媒 塩基添加不要
反応性の向上
ピリジントリオールボレート塩とアミンとのクロスカップリング反応
ピリジン誘導体が 使用された例は 極めて少ない。
トリオールボレート 塩は高収率で反応が 進行する。
toluene, MS-4A, O260 oC, 20 h
NNNH
70%
O B OO
N
LiCu(OAc)2 (20 mol%)
+
1.5 equiv.
toluene, MS-4A, O260 oC, 20 h
NNNH
67%
O B OO
N
LiCu(OAc)2 (10 mol%)
+
1.5 equiv.
toluene, MS-4A, O240 oC, 20 h
NNNH
85%
O B OO
N
LiCu(OAc)2 (10 mol%)
+
1.5 equiv.
toluene, MS-4A, O240 oC, 20 h
NNNH
83%
O B OO
N
LiCu(OAc)2 (10 mol%)
+
1.5 equiv.
MeO
MeO
ON
MeO BX(2 equiv.)
[Rh(nbd)2]BF4 (3 mol%)(S)-BINAP (3.3 mol%)dioxane, 95 °C, 16 h
O
NOMe
0.5 mmol
yield/%
ee/%
*[Rh(nbd)2]BF4/(S)-BINAP (5 / 5.5 mol%) was used
Synlett 2009, 994.
ピリジンボロン酸誘導体のロジウム触媒不斉共役付加反応
トリオールボレート塩 のみが高収率、 高選択性で反応する。
無水溶媒 塩基添加不要
PPh2PPh2
(S)-BINAP
ヘテロ芳香族トリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応
81-97% ee
2-ピリジン誘導体は不斉配位子BIPAMを使用
67%, 93% ee(R,R)-Me-BIPAMKOH (20 mol%)
ON
OMe
dioxane, 95 oC, 16 hO B O
O
HetAr
Li
2 equiv.
[Rh(nbd)2]BF4 (5 mol%)(S)-BINAP (5.5 mol%)
+
ON
OMe
73%, 93% ee(R,R)-Me-BIPAMKOH (20 mol%)
nC5H11
ON
OMe
63%, 81% ee(R,R)-Me-BIPAMKOH (20 mol%)
R1 R2
O
R1 R2
OHetAr
O NOMe
ON
OMe
ON
OMenC5H11
O
N
OMe
92%, 92% ee 96%, 97% ee 93%, 93% ee 97%, 91% eeOiPr
O
N
OMe
83%, 82% ee
OO
nC5H11
OS
S
S
90%, 94% ee 90%, 95% ee 97%, 91% ee
O
nC5H11
OS SOMe
MeO
63%, 88% ee63%, 90% ee
(R,R)-Me-BIPAM (X = O)(R,R)-N-Me-BIPAM (X = NMe)
O
O
O
OP P
XNMe2Me2N
56%, 55% ee(S)-BINAP
加水分解によりヘテロ芳香族ボロン酸を用いた例はほとんどない トリオールボレート塩の使用 ヘテロ芳香族誘導体の 高選択的付加反応が可能
Rh(nbd)2BF4 ( 3 mol%)
K2CO3 (20 mol%)
30 oC, 20 hdioxane / H2O = 16/1
(S)-BINAP (3.3 mol%)
2.5 equiv.
O BR
O O
OR
O B(OH)2O B O BF3K
O
O
0% 0% 0%
OO
B-
O
OLi+
82%, 98%ee
2-フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応
トリオールボレート塩を使用することにより反応が進行する。
他のボロン酸誘導体に比べトリオールボレート塩は 反応性が高い
Rh(nbd)2BF4 ( 3 mol%)
K2CO3 (20 mol%)
30 oC, 20 hdioxane / H2O = 16/1
BINAP (3.3 mol%)R1 R2
O
R1 R2
OO
R
2.5 equiv.
OO B-
OO
Li+
R
OO
83%, 91% eea
OO
82%, 98% ee
n-C5H11
OO
90%, 99% ee
OO
86%, 92% ee
OPh
OO
70%, 94% ee
OO
79%, 99% ee
OO OMe
52%, 94% ee
OO
61%, 95% ee
OO
43%, 93% ee
O O
92%, 91% ee
OO
65%, 95% ee
O O
O
51%, 82% eea
(5 mol%, 50 °C)
(dioxane, 100 °C) Chem. Asian J. 2011, 6, 932.
82-99% ee
PPh2PPh2
(S)-BINAP
PP
CH3
CH3
(S,S)-CHIRAPHOSCHIRAPHOS
CHIRAPHOS
フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応 高選択的に反応が進行する。
フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応
ボロン酸の反応は 収率、選択性が低い
トリオールボレート塩 無水溶媒、塩基無添加 高選択的に反応
B(OH)2
O
Rh(acac)(=)2DME (80 °C)
34%, 30% ee
Rh(acac)(=)2DME (80 °C)
Rh(acac)(=)2DME (80 °C)
O B-O
OLi+
OO B-
O
OLi+
O
Rh(acac)(coe)2toluene (100 °C)
71%, 65% ee 50%, 81% ee 62%, 99% ee
OO
PO
OP
N
N N
(R)-N-Me-BIPAM
Ts = SO
O
NTs
H
NHTs
Rh cat. (3 mol%)(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)Solvent, 16h
(2 equiv)O
BXMeO MeO
O
R
R
O3
MeOH-78 °C
NHTs
CO2HMeO
フリル基の酸化により光学活性アリールグリシン誘導体を合成できる
87%
+NTs
HAr
(2 equiv.)
Rh(acac)(coe)2 (3 mol%)(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)
toluene, temp, 16 h
NHTs
Ar OMe
NHTsO
Me
NHTsO
MeMeO
NHTsO
MeMeO
NHTsO
Me
MeO NHTsO
MeF3C
NHTsO
MeBr
NHTsO
MeCl
NHTsO
Me
Cl
NHTsO
MeMe
51%, 96% ee (70°C)
62%, 93% ee (100°C)
56%, 89% ee (90°C)
49%, 93% ee (70°C)
62%, 99% ee (100°C)
44%, 96% ee (100°C)
64%, 96% ee (100°C)
45%, 94% ee (70°C)
44%, 98% ee (70°C)
*OMe
O B-
O
OLi+
フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応
89-99% ee
高選択的に反応が進行する
まとめ
トリオールボレート塩により加水分解のため使用が制限されていた ヘテロ芳香族ボロン酸誘導体が触媒反応に利用できるようになった。
O B-O
O
N
O
O B-O
O
FG
Li+
Li+
N NN
90%
R1 R2
OO
89-99% ee
R1 R2
O
NTs
HAr HNTs
Ar ON
N
70%
パラジウム触媒
82-99% ee
O
N OMe
93% ee
O
ロジウム触媒
銅触媒
NH
O B-O
ONa+HN
O
99%
ロジウム触媒
ロジウム触媒
パラジウム触媒
クロスカップリング反応 不斉付加反応
トリオールボレート塩
想定される用途
有機ボロン酸を用いた触媒反応において使用するホウ素試薬の量を正確に測ることができ、加水分解による収率低下が問題となる場合、収率が向上する。 また、達成された成果に着目すると、創薬やエレクトロニクス材料といった分野に展開することが可能と思われる。
実用化に向けた課題
実際の医農薬品合成中間体や有機エレクトロニクス材料中間体など具体的な標的分子合成の応用事例が少ない。 2-ヘテロ芳香族以外の2級アルキル誘導体やトリフルオロメチル化物に関しては未解決である。
企業への期待
有機合成の技術を持つ、企業との共同研究を希望。 また、医農薬品を開発中の企業、有機エレクトニクス分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。 特許実施にあたっては和光純薬工業㈱と調整が必要 トリオールボレート塩は特許権者である和光純薬工業㈱より調達することを想定
本技術に関する知的財産権 発明の名称 :有機トリオールボレート塩を 含んでなる有機合成用試薬 出願番号 :PCT/JP2008/051208 出願人 :和光純薬工業株式会社 発明者 :宮浦憲夫、山本靖典 発明の名称 :有機トリオールボレート塩の 製造方法 出願番号 :PCT/JP2012/062906 出願人 :和光純薬工業株式会社 発明者 :山本靖典
Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 928-931. Chem. Asian J. 2008, 3, 1517-1522. Synlett 2009, 994-998. Heterocycles 2010, 80, 359-368. Chem. Asian J. 2011, 6, 932-937. Aust. J. Chem. 2011, 64, 1447-1453. Synlett 2011, 1769-1773. Tetrahedron 2011, 67, 6804-6811. Molecules 2013, 18, 430-439. Org. Lett. 2013, 15, 4308-4311. Org. Synth. 2011, 88, 79-86. Chem. Lett. 2011, 40, 702-704.
本技術に関する非特許文献
Wako Organic Square 2007, 27, 2-4. 和光純薬時報 2008, 76(2), 2-5. Organmetallic News 2010, 72-77. Heterocycles, 2012, 85, 799-819.
総説
トリオールボレート塩の合成
触媒反応に関して
2005年-2008年 JST研究成果活用プラザ北海道育成研究 (宮浦憲夫代表)に採択(分担者) 2006年-2009年 和光純薬工業株式会社と共同研究実施 トリオールボレート塩を試薬として販売(現在41種類) 2010年-2013年 科学研究費補助金 基盤研究Cに採択 「トリオールボレート塩を用いる革新的炭素―炭素結合形成反応の開発」 2013年-2014年 JST A-STEP探索タイプに採択 「医薬品合成試薬2-ピリジントリオールボレート塩の開発」
産学連携の経歴
お問い合わせ先 北海道大学 産学連携本部
産学連携コーディネーター 須佐 太樹
TEL 011-706-9559
FAX 011-706-9550
e-mail [email protected]
北海道大学大学院工学研究院
フロンティア化学教育研究センター
特任准教授 山本靖典
TEL・FAX 011-706-6560
e-mail [email protected]