Andrea Prati 16-12-2010

DIABETECi sono varie forme con importanze cliniche diverse, unica caratteristica comune è lo zucchero alto nel sangue.

CLASSIFICAZIONE: il pediatra ha la fortuna di veder tante forme di diabete, il diabetologo per adulti invece vede l’80% di DM2.1-DM1: è il 99,9% degli esordi pediatrici

2-DM2

3-DIABETE MONOGENICO A CARATTERE EXTRA-PANCREATICO: sono sindromici quindi hanno

Altre manifestazioni:a) Mitocondrialeb) S. Wolfranc) Leprecaunismo (da leprechaun: gli gnomi della mitologia irlandese, piccoli e pelosetti): grandissima insulino resistenza per una mutazione del recettore, i soggetti hanno insulinemia altissima (anche 3000 mU/L invece normale è 30-50 mU/L)

4-DIABETE MONOGENICO A ESORDIO NEONATALE (non autoimmuni):posson esser le disomie uniparentali di un cromosoma, eccezionali ma esistono, posson esser transitorie o permanenti in caso di mutazioni al recettore KIR e SUR (non rispondono a insulina ma alle sulfoniluree)

5-MODY: sembra il DM2 però viene nei giovani. Ne esistono molti tipi (1, 2, 3, 4…) ognuno con caratteristiche e prognosi diverse. Esso è a trasmissione autosomica dominante e la sua prevalenza è 0.4-10% nella popolazione; è molto più diffuso delle stime attuali e lo devo sospettare quando in una famiglia c’è nonno, papà e figlio con la glicemia alta perché questa è assolutamente una trasmissione dominante. A questo punto dovrei mandare il soggetto in un centro che fa la genetica per il MODY (ma effettivamente sono pochi e la procedura è molto lunga). Epidemiologia: in Italia è più frequente il MODY2, che non ha complicanze, seguito dal MODY3, che invece potrebbe aver complicanze; nel nord Europa invece è più frequente il MODY3

LIBERAZIONE INSULINA DA BETA CELLULA:entra glucosio nella cellula e va a far la glicolisi che produce ATP il quale serve da energia per le 2 subunità dei canali del potassio KIR e SUR (una si attiva, l’altra viene disattivata) e ne permette la chiusura causando la depolarizzazione della membrana che permette l’apertura dei canali del calcio il quale entrando va ad accrescere il pool di calcio intracellulare causando la liberazione per esocitosi delle vescicole preformate di insulina; è ovvio che se ci sono mutazioni a carico di KIR O SUR tutto ciò non può succedere, anche se i soggetti hanno molte vescicole di insulina.

N.B. se io tratto un neonato diabetico con queste mutazioni con insulina, faccio un grave errore!!Devo somministragli le sulfoniluree che si attaccano proprio a SUR e permettono la chiusura dei canali del K+.Avere laboratori che ti fanno analisi genetiche sui soggetti diabetici è molto utile sia per il trattamento che per la prognosi. Per esempio io so che un mody2 non mi da complicanze ma un mody3 sì e quindi dovrò esser più aggressivo nel secondo caso.

DM2: inizia a esser frequente anche nei bambini perché fanno sempre meno movimento e ingrassano sempre di più (l’Italia è al 3° posto in Europa per obesità infantile), noi infatti sappiamo che i fattori di rischio per questo tipo di diabete sono: obesità, poca attività fisica, stile di vita, etnia e familiarità. Qualche dato: in Italia dal 1990 al 2000 è raddoppiata la frequenza dell’ obesità tra i 3 e i 6 anni, il 25% dei bambini ha segni di sindrome metabolica (anticamera del DM2), anche se può succedere che esordisca con la chetoacidosi, tipica del DM1. Sembra comunque che in Italia siamo ancora un po’ più protetti di altri stati come per esempio gli USA, forse perché mangiamo meglio o ci muoviamo un po’ di più.

DM1: fa indubbiamente la parte del leone nel bambino. Nel mondo circa mezzo milione di bambini sotto i 14aa ne son affetti, la sua prevalenza è in aumento come per tutte le altre patologie autoimmuni ma la statistica più impressionante e da notare è che l’età d’esordio è sempre minore e ciò ha riscontri notevoli sulla cura perché la gestione del diabete è una auto-gestione dopo i consigli del medico e si capisce bene quanto sia importante l’età in questo tipo di cura perché un bambino di 2-3-4 anni ha bisogno di 5 iniezioni al giorno ma non si sa gestire, invece un bambino di 8-10anni che sa già farsi le iniezioni da solo è più autosufficiente. In Italia non si sa bene quanti siano gli insulino dipendenti in età pediatrica perchè abbiamo solo dati di incidenza nella varie regioni in cui si vedono grosse differenze da regione a regione con un picco massimo in Sardegna (32 su 100.000 all’anno). La Finlandia è il primo paese in Europa per incidenza del DM1 ( 34-36 su 100.000 all’anno) ed essendo uno stato piccolo son stati effettuati molti studi e ricerche su tutta la popolazione che purtroppo non hanno portato dei buoni risultati. Da ricordare che il LADA è un diabete di tipo1 che viene dopo i 40anni per una lenta distruzione autoimmune delle beta-cell.

Fattori di Rischio: Genetica (HLA): la maggior parte dei soggetti diabetici hanno HLA DR3-DR4 e in particolare nella

molecola DQ dell’ HLA hanno degli amminoacidi diversi dalle persone normali. Per esempio: omozigosi dell’ Arg in posizione 52 nel picco alfa(DQA) oppure un amminoacido diverso dall Ac. Aspartico in posizione 57 (DQB). Al contrario il DQ2 o il DQ6 sono protettivi per la malattia diabetica. Tuttavia questi HLA non danno la certezza di sviluppare il diabete ma danno una predisposizione.

Ambiente: è il fattore scatenante in soggetti predisposti. Non si sa ancora bene quali siano i veri fattori, si parlava di virus lenti ma non è stato dimostrato.

Sistema Immunologico (ICA, IAA, GAD, IA2): nel diabetico troviamo una serie di auto-anticorpi che posson esser l’espressione dell’ aggressione immunitaria da parte dei linfociti e delle plasmacellule contro le insule pancreatiche .

ICA: i più vecchi, trovati già negli anni ’80 ma ancora oggi son i più significativi di malattia! Se li trovo nel siero di una persona non diabetica è sicuro che in 1-2-3-4-5 anni esordisca la malattia

anti-GAD: trovati per la prima volta in una malattia neurologica perché son anticorpi contro un enzima presente nel tessuto neuroendocrino ed è direttamente correlato con l’età nel senso che è difficile trovarlo nel bambino piccolo ma è facile trovarlo nelle persone più grandi. È il secondo marcatore di predittività.

IAA: unico anticorpo specificatamente rivolto contro un fattore fondamentale del diabete: l’Insulina! In laboratorio a Padova non si dosano, son inversamente correlati all’età: più significativi nel bambino piccolo che nei soggetti grandi, li troviamo nel 40% dei diabetici all’esordio, son associati nel 20-30% dei casi con ICA, più presenti in soggetti con un determinato HLA

IA2: anti tirosina fosfatasi che è un enzima della membrana delle vescicole preformate contenenti insulina nella beta cellule pancreatiche. Si trovano nel 60%dei diabetici all’esordio e son associati frequentemente con HLA DR4. Son predittivi di rapida progressione di malattia!! Da ricordare che la morte delle beta-cell è una morte lunga e progressiva, dura anni.

Per interrompere questa progressiva distruzione si può effettuare uno screening basato su:-determinazione HLA-ricerca autoanticorpi-test di carico in vena di glucosio: perché è più veloce e non è influenzato da fattori quali l’assorbimento gastro-intestinale. Da ricordare che la prima alterazione metabolica che c’è nel diabete è la perdita della fase precoce della secrezione di insulina!! Esistono delle curve che paragonano la fase precoce di secrezione insulinica con la normalità. Quindi gli esami per dire se un soggetto è a rischio di diventar diabetico ci sono.

Cosa si può fare per interrompere l’inesorabile progressione della malattia?Immunosoppressione: è stata fatta ed effettivamente blocca la progressione ma va fatta tutta la vita e quando viene abbandonata il processo di distruzione delle beta-cellule continua, per questo non è più usata.

L’ unico vantaggio di sapere se un soggetto è a rischio di diventare diabetico è fare una diagnosi precoce! Devo istruire il paziente sui primi sintomi del diabete (poliuria, polidipsia, dimagramento, fatica cronica, piccole infezioni) e attraverso controlli seriati più frequenti evito la CHETOACIDOSI la quale è potenzialmente molto grave.

Domanda: capitano dei ragazzi che omettono la terapia e tornano in cheto acidosi?..si ma non è molto frequente, anzi, la prof racconta di averne visti massimo 5 i 30anni di servizio.

Domanda: com’è la percezione della malattia da parte delle famiglie?...le famiglie hanno ruolo fondamentale perché son loro che decidono la malattia dopo le istruzioni e i consigli dei medici, sono quindi i capi saldi della terapia che è una terapia a vita, variabile nella dose e ripetuta nell’arco della giornata (la prof fa un paragone con l’ipotiroideo che prende solo una pastiglia al mattino)Il diabetologo pediatra deve curare tutte le età dal neonato ai 18aa e seguire un paziente di 3-4 anni non è la stessa cosa di seguire un paziente di 14-15.

L’approccio alla cura e gli obbiettivi glicemici sono pertanto diversi in base alle fasce di età:Bambini Piccoli:-diagnosi ritardata-NON manifestano ipoglicemia-hanno frequenti infezioni ricorrenti-hanno attività fisica imprevedibile-hanno un lungo sonno notturno (10-12h)Serve quindi un’ alleanza con i genitori e vanno fatte moltissime glicemie al giornoBambini in età Scolastica:-iniziano a leggere-hanno un miglior controllo glicemico-manifestano ipoglicemia-si auto-somministrano insulina-vita più standard che comporta 1miglior equilibrio glicemicoIl loro controllo quindi è più facile e aiutano anche di più il medicoAdolescenti:-pubertà: GH, che è un ormone ipoglicemizzante, ed Estrogeni danno un’ importante insulino resistenza,questo comporta un controllo glicemico più frequente per mantenere una glicemia accettabile ma l’adolescente è spesso restio e non vede di buon occhio questi controlli perché è la fase in cui si è arrabbiati col mondo.

In definitiva il diabete è una malattia che ti cambia totalmente la vita e molti pazienti si ricordano addirittura il giorno in cui essa viene diagnosticata. Non esiste guarigione, la terapia va fatta giornalmente per tutta la vita e purtroppo più si va avanti con gli anni più tende a peggiorare.In una famiglia ha ricadute anche sui fratelli perché vengono obbligati a mantenere regimi alimentari come il loro fratello malato. I genitori vengono caricati di responsabilità perché son loro a somministrare la cura ai figli e come si può ben immaginare è più difficile curare un figlio rispetto ad uno sconosciuto!

11/01/2011Prof. Scarpa

Claudia Santarossa

MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

E’ importante conoscere l’esistenza delle malattie metaboliche ereditarie rare, perché rappresentano uno degli spauracchi principali dei pediatri. Su queste malattie dal punto di vista terapeutico e di ricerca si stanno facendo molti passi avanti.Sono malattie per le quali ci sono poche popolazioni di studio, pochi pazienti al mondo, al massimo 1000-2000 bambini per ogni malattia. Ma sono molto studiate, anche perché ultimamente si è visto che terapie sviluppate su queste patologie potranno essere adattate anche a patologie molto più frequenti, soprattutto per la terapia di patologie con esiti neurologici.

Perciò è importante conoscere l’esistenza di queste patologie, in primo luogo perché chi volesse fare il pediatra, anche in un ospedale molto periferico, deve sempre tener presente che potrebbe trovarsi di fronte un bambino affetto da un patologia metabolica rara; infatti queste patologie sono rare singolarmente, ma raggruppate tutte insieme rappresentano un capitolo importante della medicina sociale. In secondo luogo, attualmente gran parte della conoscenza scientifica passa attraverso i mezzi di comunicazione e spesso si sente parlare di queste malattie, delle quali nessuno conosce il nome, ma non ce ne si cura più di tanto, perché si considerano patologie rare ed è un concetto estremamente sbagliato, perché buona parte della ricerca attuale in diversi ambiti è derivata da un’iniziale ricerca su patologie rare.

Sono definite patologie rare per la loro distribuzione nella popolazione, anche se di fatto la rarità non è poi così rilevante.Secondo l’organizzazione mondiale della sanità e la comunità europea, viene definita rara una patologia che colpisce meno di un bambino su 5000 nati. Nel Veneto nascono circa 40000-45000 bambini ogni anno, in Italia ci sono circa mezzo milione di nuove nascite all’anno, perciò circa cento bambini nascono con una di queste patologie.La più frequente fra queste patologie rare è la fenilchetonuria, che ha una frequenza di 1/12000 nati. Perciò in Veneto ne nascono 3 o 4 all’anno.Il problema è che alcune fra queste patologie sono sottostimate, proprio perché la loro non conoscenza porta a volte ad avere una mortalità nei primi giorni di vita assegnabile ad una malattia rara ma non diagnosticabile. Quindi la rarità di queste malattie è un dato in continua evoluzione, che con gli studi clinici orientati verso la terapia sta cambiando. Comunque rimangono malattie che al massimo possono avere una frequenza di 1/5000 nati vivi.

Sono patologie di per sé molto diverse fra loro, ma che possono essere ricondotte a tre grandi gruppi.Un gruppo è quello neurologico, per cui la maggior parte di queste patologie, circa l’80%, dà una compromissione neurologica grave, la quale può portare nel primo anno di vita, nel primo lustro oppure nei primi 10-20 anni alla morte per progressione del ritardo.La cosa importante è che sempre più si conoscono patologie che, se identificate precocemente, possono essere modificate, perché appartenenti a dei gruppi di malattie che coinvolgono vari tipi di metabolismo (glucidico, aminoacidico, degli acidi nucleici). Se immediatamente riconosciute, possono essere non normalizzate, ma migliorabili dall’impostazione di una dieta adeguata. Perciò la diagnosi diventa importante perché una terapia anche di tipo dietetico può diventare salvavita.

Il grande mondo delle malattie metaboliche ereditarie viene suddiviso in gruppi.Le malattie metaboliche sono principalmente causate da deficit enzimatici, cioè deficit di proteine che fanno parte di una catena metabolica di degradazione di molecole semplici, come parti di proteine ed aminoacidi, o complesse, come carboidrati e lipidi. Il deficit di queste proteine porta, indipendentemente dal tipo di materiale che viene ad essere accumulato, alla produzione di sostanze tossiche, le quali sono conseguenza come primo effetto dell’alterazione, nel 90% dei casi genetica, che possiamo avere in queste malattie.Queste sostanze accumulate possono poi essere tossiche per la cellula, perché la cellula si riempie di esse e non riesce ad eliminarle.Il fatto poi che ci siano degli enzimi che vanno a degradare proteine con degli importanti residui aminoacidici, fa sì che ci possa essere un’alterazione di tipo nutrizionale e metabolico importante, alla base della sintomatologia della malattia.Questi difetti spesso sono all’interno di cicli metabolici importanti, come il ciclo di Krebs o il ciclo dell’urea, presenti in tutte le cellule. Il deficit è perciò presente in tutti gli organi, anche se ci possono essere organi più o meno sensibili al difetto enzimatico, perciò la maggiore manifestazione fenotipica della malattia può essere multiorgano od organo specifica, a seconda della tossicità e della capacità di resistere alla tossicità da parte dei singoli organi.

Ci sono poi delle patologie che hanno un effetto clinico molto precoce, cioè nella perinatalità, mentre altre patologie si possono nascondere molto subdolamente nei primi anni di vita, per poi manifestarsi quando l’accumulo di sostanze raggiunge determinati livelli e quindi le conseguenze possono essere riconosciute più avanti negli anni.

Quindi le malattie metaboliche possono essere classificate in base all’esordio in precoci o tardive, a seconda che la sostanza accumulata sia immediatamente tossica per la cellula oppure diventi tossica solo quando accumulata in ingenti quantità.

Vedremo i presidi terapeutici possibili in questo tipo di malattie. La stragrande maggioranza di queste malattie non possono essere curate, si è in attesa che la terapia genica possa portare alla guarigione, inserendo nelle cellule l’enzima mancante. Per alcune malattie, soprattutto quelle che si manifestano in età perinatale, una terapia adeguata può essere soltanto una dieta particolare. Ad esempio in alcune malattie in cui il deficit riguarda il metabolismo di alcuni aminoacidi e/o proteine, l’eliminazione di essi dalla dieta fa sì che non si accumulino più in quantità tossiche all’interno della cellula, evitando così che i bambini affetti arrivino al coma e poi alla morte.Quindi è importante riconoscere queste patologie e sapere che esistono dei sintomi chiave, che permettono di far sospettare queste malattie già nelle prime ore o nei primi giorni di vita.

Questo è il caso, ad esempio, della fenilchetonuria, la malattia più frequente tra le malattie metaboliche, che sono circa 5000. La causa di questa patologia è il deficit di un enzima che causa accumulo tossico di fenilalanina nella cellula. E’ stato scoperto nel 1954 da un biochimico che aveva un figlio affetto da tale patologia, tramite una serie di test di laboratorio molto semplici. Il dottor Bickel si era accorto che il figlio stava gradualmente perdendo funzioni neurologiche ed aveva sospettato che ci fosse qualcosa di accumulato nel sangue del bambino. Essendo lui un biochimico e microbiologo, aveva preso i batteri con cui lavorava ed aveva stockato sulle piastre di crescita dei batteri alcune gocce di sangue del bambino. I batteri hanno iniziato a crescere in maniera alterata; andando a selezionare batteri che crescevano in ambienti particolarmente ricchi o poveri di aminoacidi, poiché aveva intuito che ciò che era tossico nel sangue era la presenza di una sostanza ben precisa, ha identificato il tipo di batteri che era sensibile alla presenza di fenilalanina. Per molti anni questo è stato il test utilizzato a livello neonatale per identificare la malattia. Questo accumulo, localizzandosi soprattutto a livello dei nuclei della base, portava nel tempo ad un ritardo mentale gravissimo che ora è del tutto evitabile, con pazienti che, identificati alla nascita, ora frequentano l’università e mantengono una dieta a basso contenuto di fenilalanina.

Sono circa 5000 malattie diverse, raggruppabili in circa 500 gruppi. Molte hanno caratteristiche in comune con altre, tanto da poter essere accumunate per fisiopatologia ed approccio terapeutico.E’ importante tener presente che per le malattie metaboliche è difficile avere un’anamnesi familiare positiva, e se anche ci fosse, a meno che la coppia non abbia avuto un altro figlio affetto da questo tipo di patologie, è difficile mantenerne memoria, proprio perché le patologie sono estremamente rare e magari ci sono stati soggetti affetti molti anni prima (2, 3, 4 generazioni), la cui morte è stata attribuita a problemi neurologici o respiratori, poiché all’epoca non si conosceva l’esistenza delle patologi metaboliche.Le prime malattie metaboliche sono state identificate 50-60 anni fa; i primi trattati sulla malattie di Gaucher risalgono agli anni tra il 1950 ed il 1980. Tutti i pazienti deceduti per questo tipo di malattie prima di questo periodo sicuramente non venivano diagnosticati.Nessuna malattia metabolica ha una presentazione assolutamente specifica alla nascita; non sono come la sindrome di Down, in cui la diagnosi può essere posta immediatamente dopo il parto semplicemente guardando il bambino.Questi bambini solitamente nascono da coppie assolutamente sane, senza nessun tipo di storia patologica né alcun precedente gravidico; generalmente anche gli esami ematochimici e le ecografie eseguiti in gravidanza sono normali, è difficilissimo che si riscontrino alterazioni. Perciò la diagnosi viene posta solamente dopo la nascita.Il problema è che i segni di queste patologie possono essere molto sfumati, oppure possono essere così aggressivi da essere confusi con altri tipi di problematiche gravi.Sono bambini nati a termine, da gravidanze normali e hanno quasi sempre un periodo senza sintomi, generalmente fino a quando non cominciano ad alimentarsi con il latte materno, diventando più fragili e letargici. A quel punto possono essere sufficienti anche poche ore perché il bambino vada in coma e possa addirittura morire.Già questo tipo di percorso può dare l’idea di un’intossicazione: il bambino nasce sano, comincia a mangiare, ma anziché diventare più forte e crescere, manifesta i segni dell’intossicazione.

I sintomi primari sono assolutamente aspecifici:

Problemi respiratori, distress respiratorio: molti bambini, anche nati da parti normali, possono aver inalato qualche goccia di liquido amniotico; possono essere passati attraverso il canale del parto non sterile, sono frequenti le infezioni e la necessità di cure antibiotiche in epoca neonatale; perciò non è un segno distintivo di malattia metabolica

Ipotonia: è un segno presente in molti casi di patologia perinatale, soprattutto in caso di sepsi da infezione e setticemia del bambino appena nato

Suzione scarsa: è un meccanismo di difesa del bambino; se ha avuto un effetto tossico da parte del latte ingerito nei primi giorni o mesi di vita, il bambino non vuole più mangiare, perciò se viene attaccato al seno non succhia

Vomito: è un altro riflesso di liberazione dalla sostanza tossica

Disidratazione: è una diretta conseguenza del vomito e della scarsa alimentazione

Letargia: dipende dalla disidratazione

Convulsioni: dipendono dallo stato edemigeno cerebrale, conseguente all’alterazione elettrolitica da vomito e disidratazione.

Alcune malattie metaboliche danno solo poche ore per poter intervenire prima che sopraggiunga la morte, perciò questi segni, anche se non sono specifici, risultano estremamente importanti. Perciò nel caso in cui ci sia un bambino appena nato con suzione scarsa, vomito, letargia o altri sintomi di questo tipo, è fondamentale avviare sempre, in parallelo con un percorso diagnostico per la sepsi, un percorso diagnostico per l’identificazione di un’eventuale malattia metabolica. Le ore perse per escludere la sepsi, possono essere letali per un bambino con malattia metabolica non identificata.

Una cosa da valorizzare, considerando che la nostra società sta diventando sempre più mista (nella popolazione neonatale di Padova, più del 25% dei bambini nascono da genitori non italiani), è la consanguineità, piuttosto frequente nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo (Turchia, Tunisia, Algeria, ecc). La media della consanguineità può raggiungere anche il 60-70%, è normale sposarsi tra cugini. Questo fattore aumenta l’incidenza delle malattie metaboliche, perché sono tutte malattie genetiche.Di conseguenza un bambino che nasca con queste caratteristiche, per una coppia di italiani la frequenza di malattia metabolica è di 1:100000 (dato ipotetico), mentre per un bambino nato da una coppia del bacino del Mediterraneo il rischio di malattia metabolica aumenta della metà, se non di ¾. Perciò nel dubbio ci sia una malattia metabolica è molto importante chiedere se tra i genitori ci sia consanguineità.Nell’anamnesi va subito indagata la storia familiare. Ad esempio il professore cita il caso di 2 genitori tunisini con 5 figli, di cui 2 nati a termine, 2 morti dopo la nascita ed uno con diagnosi di malattia metabolica, che fa sospettare lo stesso tipo di patologia anche nei fratelli deceduti. Le malattie sono quasi tutte autosomiche recessive, per cui gli altri 2 fratelli sono verosimilmente portatori sani del gene malattia.I bambini affetti possono essere omozigoti o eterozigoti composti per la mutazione.Perciò è fondamentale che il sospetto di malattia metabolica venga posto immediatamente, in diagnosi differenziale con altre forme di intossicazione, nel caso in cui un bambino manifesti la suddetta sintomatologia.L’iter diagnostico iniziale non necessita di biopsie epatiche o muscolari, ma si avvale di esami biochimici su sangue ed urine, nei quali sono presenti le sostanze accumulate e non degradate a causa del difetto genetico. La definizione precisa di malattia si avvale poi di test più complicati e specifici.E’ fondamentale evitare l’acidosi metabolica. Ci si può trovare di fronte ad un problema di tipo respiratorio, di tipo metabolico, i quali si risolvono con la dieta o con la somministrazione tramite terapia genica dell’enzima mancante. Quando si arriva alla compromissione neurologica, dovuto ad edema cellulare da acidosi metabolica e produzione ed accumulo di sostanze particolarmente tossiche per la cellula cerebrale, non c’è nulla che possa migliorare il quadro. Nel 90% dei casi il bambino muore e, se il bambino invece sopravvive, avrà problemi rilevanti a livello neurologico.

E’ ovvio che anche chi si occupa di patologie metaboliche non può ricordare tutte le singole patologie e riconoscerle in modo specifico; è importante avere dei concetti ben chiari sui gruppi di patologie. Si può orientare la diagnosi già sulla base dell’esordio della malattia.

Se una malattia ha un esordio precoce, entro poche ore o pochi giorni dalla nascita, ci deve essere una sostanza tossica non soltanto per piccoli distretti cellulari, ma per l’intera cellula, quindi dev’essere qualcosa che non è localizzato negli organelli (lisosomi, perossisomi, fagosomi), ma dev’essere qualcosa che si accumula nel citoplasma ed è importante per più di una sede. Gli acidi grassi, i carboidrati, gli aminoacidi sono importanti per generare vita, per la crescita dell’organismo, per la produzione di energia e di sostanze necessarie al benessere della cellula. Acidi grassi, proteine e zuccheri sono ciò che normalmente introduciamo con la dieta; se accumulate a causa di difetti enzimatici danno una sintomatologia molto acuta, generalmente successiva all’alimentazione con latte materno, costituito da zuccheri, acidi grassi, sali e proteine. La quantità introdotta nel bambino normale è funzionale alla crescita e allo sviluppo, ma nel bambino con patologia metabolica diventa presto eccessiva a causa dell’incapacità a metabolizzarla. Di conseguenza nel giro di poco tempo si sviluppano problemi di tipo respiratorio e neurologico.Diverso è quando invece abbiamo a che fare con difetti metabolici in comparti che, all’interno della cellula, servono soltanto al riciclo di sostanze; ad esempio i mucopolisaccaridi, indispensabili per le membrane cellulari soprattutto nel tessuto connettivo, che vengono prodotti dal ciclo carboidratico ma non in continuo. Tutto ciò che nella cellula viene riciclato in seguito al processo di crescita viene accumulato nei lisosomi, dove gli enzimi lisosomiali metabolizzano queste sostanze e riciclano i vari gruppi funzionali in esse presenti. Questi piccoli organelli, lisosomi e perossisomi, sono dei piccoli comparti in cui c’è un’attività importante dal punto di vista metabolico e degradativo, ci sono circa 50 enzimi (una volta venivano considerati i “cassonetti della spazzatura” della cellula). Questi organelli non partecipano come i mitocondri a processi immediati di produzione di energia, di respirazione o di beta-ossidazione; prima di arrivare ad avere dei grossi problemi a causa del deficit enzimatico in questi comparti, è necessario che si accumuli un’ingente quantità di sostanza. Questo tipo di patologie non avrà mai un esordio acuto neonatale, ma verrà diagnosticato soltanto dopo anni, perché, pur essendo i lisosomi presenti in tutte le cellule dell’organismo ad eccezione dei globuli rossi, queste sostanze sono accumulate in un tempo estremamente lungo. Il che vuol dire che i lisosomi devono espandersi al punto tale da creare danni ai mitocondri, al nucleo, al reticolo endoplasmatico, al Golgi per dare sintomi evidenti.Quindi nel sospetto di un deficit a livello metabolico, l’esordio di malattia è fondamentale nel definire il tipo di deficit: patologie ad esordio acuto coinvolgono un deficit a livello citoplasmatico o mitocondriale, patologie ad esordio più tardivo coinvolgono un deficit a livello di organelli. Ci sono circa 200 patologie di questo tipo.

Perciò le patologie vengono suddivise in due gruppi: Il primo gruppo contiene malattie

che danno presenza di acidosi organiche, e quindi tutte le malattie derivanti da difetti del metabolismo degli aminoacidi e malattie legate al metabolismo degli acidi grassi. Producono sostanze tossiche che sono prevalentemente acidi, con radicali che abbassano il pH; il pH dell’organismo è molto delicato, quando scende al di sotto di 7,3 si hanno sintomi via via più gravi a seconda dell’entità dell’alterazione. Nelle aminoacidopatie quello che viene accumulato è un aminoacido particolare, ad esempio la

fenilalanina nella PKU, che è un acido forte ed è estremamente tossico per i nuclei della base. Difetti nel

metabolismo dei carboidrati, invece, sottraggono energia alla cellula e quindi comportano l’impossibilità di sostenere la cellula nelle sue attività. Perciò queste sono malattie da tossicità, più che da accumulo.

Lisosomi, perossisomi, reticolo endoplasmatico, trasportatori non sono così importanti nell’alterare funzioni fondamentali quali il pH o l’energia della cellula. Il secondo gruppo comprende perciò le vere e proprie malattie da accumulo, le quali sono ad esordio tardivo, perché la sostanza tossica non è una sostanza che altera l’ambiente, bensì occupa spazio, mettendo così in difficoltà la cellula.

A metà fra i due gruppi si collocano le malattie mitocondriali. Il mitocondrio è il residuo di una coabitazione opportunistica batterica a livello cellulare e ha una molecola piccolissima ricchissima di geni, ma è in parte regolato dal nucleo. Perciò le malattie mitocondriali non sono soltanto il risultato di alterazioni del genoma mitocondriale, ma possono anche derivare da un deficit genico nucleare. Il mitocondrio si trova perciò a metà fra la malattia metabolica acuta e la malattia metabolica tardiva. Malattie metaboliche acute sono dovute principalmente a deficit di geni mitocondriali, perché tutta la catena respiratoria è codificata da DNA mitocondriale; hanno importanza fondamentale nella respirazione cellulare. Tra il citoplasma ed il mitocondrio ci sono il ciclo di Krebs ed il ciclo di detossificazione dell’urea, di conseguenza nella processazione dello ione ammonio nel ciclo dell’urea che è per metà citoplasmatico e per metà mitocondriale, il mitocondrio rappresenta una fase di link tra patologia intra- ed extra-citoplasmatica.Queste patologie devono essere messe in diagnosi differenziale con altre patologie che possono dare sintomatologia simile, al di là della sepsi che abbiamo già visto essere la prima che va messa in diagnosi differenziale: Cardiomiopatia restrittiva

Insufficienza cardiaca congestizia(NB: un bambino ogni 1000 nasce con un difetto cardiaco; un difetto di pompa può portare ad ipotonia e disidratazione)

Epatiti

Edema polmonare

Ipoglicemia

Meningiti ed Encefaliti

Stenosi pilorica

Sindrome di Reye

Apnee

SIDS: c’è un caso ogni 100 bambini circa, in alcuni casi si è visto che la causa è di tipo metabolico su base genetica, con alterazione della degradazione degli acidi grassi essenziali

Gastroenterite, soprattutto per infezioni da Rotavirus

Infezioni Vie Urinarie e Sepsi

Pielonefriti.

La diagnosi si può fare in maniera molto semplice, perché le sostanze accumulate sono presenti o all’interno della cellula, o nel plasma, o nel siero, e quindi con una goccia di sangue è possibile valutare la presenza di tutta una serie di sostanze, oppure la sostanza può essere rilasciata nelle urine, per cui esse possono essere analizzate in caso di eventi patologici con sintomatologia dubbia.

In alcuni Paesi è obbligatorio sottoporre i neonati a questo spot, cioè una cartina sulla quale vengono “spottate” una serie di gocce di sangue prelevate dal tallone.Con questa tecnica in 3 minuti possono essere testate una quarantina tra le più frequenti patologie metaboliche note, che possono portare a morte nella perinatalità.

Qui sono rappresentate, divise per gruppi, tutte quelle malattie che possono essere screenate mediante tanden massa: Difetti legati all'ossidazione degli acidi grassi

Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a corta catena (SCAD)

Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a media catena (MCAD)

Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a lunga catena (LCAD)

Deficit multiplo di acil-CoA deidrogenasi (MADD)

Deficit di 3-OHacil-CoA deidrogenasi (LCHAD)

Deficit di carnitina palmitoil transferasi (CPT-II)

Deficit di 2,4-dienoil-CoA redattasi Deficit di traslocasi

Difetti legati al catabolismo degli amminoacidi ramificati

Deficit di propionil-CoA carbossilasi (PA)

Acidemia metilmalonica (tutti i tipi) (MMA)

Deficit di isovaleril-CoA deidrogenasi (IVA)

Deficit di metilcrotonil-CoA carbossilasi (3-MCC)

Deficit di beta-chetotiolasi (beta-KT)

Deficit di glutaril-CoA deidrogenasi (GA-I)

Deficit di 3OH-3metilglutaril-CoA liasi (HMG).

Questo tipo di tecniche si stanno mettendo a punto per identificare alla nascita anche deficit organellari, non perché riconoscendo la malattia nelle prime ore di vita si possa evitare la morte del bambino, ma perché c’è la possibilità di sintetizzare in laboratorio la proteina deficitaria e di somministrarla al paziente una volta alla settimana, con supplementazione terapeutica per il bambino che permette di evitare la manifestazione di malattia. Perciò una diagnosi precoce si accompagna ad una terapia precoce, con modificazione della gravità e della storia naturale della malattia.

FENILCHETONURIAE’ una malattia autosomica recessiva, la fenilalanina è neurotossica; pur non essendo una patologia che porta a morte il bambino nei primi momenti di vita, se non riconosciuta precocemente, entro 3-4 mesi di vita il sistema nervoso del bambino risulta talmente alterato che sopraggiunge la morte per compromissioni neurologiche. Perciò è importante riconoscere questa patologia non perché sia una causa di morte nelle prime ore, ma perché un accumulo precoce di questa sostanza porta ad un’importante demenza.

La patologia è dovuta alla mancanza di una idrolasi che normalmente converte fenilalanina in tirosina; l’accumulo di fenilalanina risulta neurotossico.Nella popolazione ci sono dei pazienti che hanno la fenilalanina elevata, ma non per alterazione delle fenilalanina idrolasi, quanto per la mancanza di un sistema collaterale basato sulla conversione di tetraidrobiopterina in diidrobiopterina, che è fondamentale perché tutto il sistema funzioni. Quindi la fenilchetonuria ha 2

origini, una dovuta al deficit di idrolasi ed una dovuta all’alterazione del sistema della diidrobiopterina.Questo è importante perché, se noi sappiamo che questa malattia è data dall’alterazione della idrolasi, dobbiamo fare in modo che la fenilalanina non venga accumulata, e siccome la fenilalanina è uno dei 3 aminoacidi che vengono introdotti solo con gli alimenti e non viene generata dall’organismo, è sufficiente modificare la dieta del bambino, trasformandola in una dieta povera di fenilalanina (perché comunque la fenilalanina non può essere eliminata al 100% dall’alimentazione, perché fa parte degli aminoacidi fondamentali per la vita della cellula). Perciò bisogna portare l’alimentazione del bambino a livelli di fenilalanina minimi, sufficienti per non creare il danno. Successivamente, quando nel bambino si saranno stabiliti livelli di fenilalanina abbastanza bassi, si procederà a reintrodurre gradualmente piccole dosi di fenilalanina, necessaria per la crescita dell’organismo. Questo ha permesso a pazienti riconosciuti precocemente di frequentare corsi universitari come medicina ed ottenere buoni voti.Se però il deficit è della reduttasi della diidrobiopterina, avremo sempre la fenilalanina aumentata, però con idrolasi normale. Il riconoscimento di questo è importante anche per il tipo di terapia, perché l’eliminazione della fenilalanina dalla dieta non risulta altrettanto efficace.Mentre il deficit di idrolasi obbliga i pazienti ad una dieta ferrea, che anche dal punto di vista organolettico non è assolutamente adeguata, il deficit di reduttasi può essere trattato con la somministrazione orale di tetraidrobiopterina.

DIFETTI DEL CICLO DELL’UREASono più complessi da trattare. Il ciclo dell’urea è costituito da una parte mitocondriale e da una parte extramitocondriale ed è fondamentale nell’organismo normale per assicurare la detossificazione dello ione ammonio in ammoniaca, la quale viene eliminata attraverso le urine ed il respiro.Questo ciclo metabolico è costituito essenzialmente da 4 enzimi, ognuno dei quali è importante nella degradazione delle proteine e ognuno con lo scopo di ridurre la tossicità dello ione ammonio. Se qualcuno di questi enzimi viene ad essere alterato per motivi genetici, tutto il ciclo si blocca e la degradazione delle proteine operata da questo ciclo non prosegue. Di conseguenza non si ha detossificazione dello ione ammonio, il quale si accumula nel sangue e, essendo molto piccolo e molto tossico per le cellule particolarmente attive, diffonde nel cervello e causa un’encefalopatia metabolica.Dal punto di vista della sintomatologia, anche questa malattia non ha alcun segno che la caratterizzi fin da subito. Dà problemi di respirazione, il fatto che lo ione ammonio si trovi in circolo porta l’organismo a tentare di eliminarlo aumentando la respirazione, poiché esso è molto volatile. Ovviamente essendo una sostanza ubiquitaria, viene prodotta ed assorbita attraverso il circolo ematico dalle cellule del cervello, dove provoca una letargia pressoché immediata, fino ad arrivare al coma e alla morte. Siccome viene prodotto in seguito all’ingestione di latte, dà vomito, disidratazione ed alterazioni elettrolitiche.Le caratteristiche principali dal punto di vista diagnostico sono molto semplici, è sufficiente una goccia di sangue in cui si ritrovano quantità enormi di ione ammonio. Nella maggior parte dei casi queste patologie sono caratterizzate dall’accumulo di citrullina, per deficit di carnitasi, e dalla mancanza di arginina, per una mancanza di sintetasi dell’arginina.Dal punto di vista terapeutico l’unica cosa da fare è identificare la presenza dello ione ammonio nel sangue, portare il bambino in terapia intensiva e metterlo in emofiltrazione, per eliminare lo ione ammonio in maniera artificiale attraverso dei filtri e la circolazione extracorporea, dare arginina e completare artificialmente il ciclo, in modo tale che l’organismo possa produrre ciò che, a causa dei deficit nel ciclo, non è in grado di produrre autonomamente. Se questo viene fatto nelle prime ore di vita, dal punto di vista prognostico il bambino ha una buona risposta, ma per tutta la vita il bambino dovrà seguire un’alimentazione

estremamente ferrea, cosa abbastanza facile nei primi mesi di vita, ma molto più difficile quando il bambino cresce ed anche il semplice uscire a cena può diventare un problema sociale e psicologico non da poco.

MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D’ACEROIl nome stesso dice che viene identificata dalla presenza di questo colore delle urine, dato dalla presenza degli aminoacidi valina, isoleucina e leucina, che sono non degradati a causa di uno qualsiasi di questi enzimi di cui vedete questa lunghissima catena metabolica (vedi slide sul ciclo dell’urea).Viene fatta diagnosi attraverso un'analisi dell'urina e qualificato il deficit dell’accumulo della sostanza attraverso la purificazione chimica degli amminoacidi in laboratorio.Questa è una malattia che porta ad un accumulo di amminoacidi essenziali, valina, isoleucina e leucina, che vengono degradati in tutta una serie di sostanze che producono acidi (metilmalonico, isovalerico e mevalonico) e questo tipo di presenza di accumulo di acidi ha chiaramente delle conseguenze. Quindi questa è una malattia drammatica, dall'esordio precoce e che va ad alterare l’omeostasi cellulare.Dal punto di vista clinico questa potrebbe essere una fotocopia della malattia precedente, perché è autosomica recessiva, dà problemi di nutrizione, ipotonia, letargia, epilessie croniche, ipoglicemie, problemi di tipo respiratorio e ha un accumulo di sostanze nelle urine che ne altera il colore, ma dà anche un odore molto particolare.Anche questa è una malattia che può essere in qualche maniera aiutata da un regime dietetico (nessuna di queste malattie è curabile definitivamente), che diminuisce la presenza di questi tre amminoacidi, come per

la fenilchetonuria e i disordini del ciclo dell’urea.

Quelle che invece sono, sempre dall'esordio precoce, le due malattie più importanti per il metabolismo dei carboidrati sono la galattosemia e i disordini del glicogeno.

GALATTOSEMIAIl latte è l'alimento principale del neonato. Natura ha voluto che ci fosse un'altra malattia generata proprio dal fatto che al bambino manchi un enzima che degrada il galattosio, che è lo zucchero fondamentale del latte.Questa è una malattia importante perché il galattosio non viene degradato e diventa intossicante per la cellula, poichè il galattosio ha dei residui acidici e di conseguenza acidifica il citoplasma

cellulare, ma ha anche un effetto urente nei tessuti entro i quali viene accumulato, particolarmente nel fegato.Questo è il fegato di un bambino affetto da una galattosemia. Ci sono dei vacuoli (naturalmente a livello istologico è stata fatta una colorazione che ha disciolto il contenuto per cui si vede solo bianco, non è grasso, ci sono anche i vacuoli) nei quali prima della colorazione era presente il glucosio.Anche questa è una malattia che ha dei sintomi molto simili a quelli precedenti e il fatto che ci siano adesso dei tipi di latte totalmente privi di galattosio ha portato questa malattia a non avere più problemi di insufficienza epatica, che prima era letale in assenza di possibilità di trapianto, e ha permesso di portare al bambino un nutriente adatto per crescere.Questa di fatto è una delle prime malattie che noi sappiamo diagnosticare, perché è una malattia che pur avendo la stessa serie di sintomi delle precedenti non ha ammonio presente nel sangue. Quindi un bambino con vomito, acidosi metabolica, suzione scarsa e alterazione degli enzimi epatici, oltre ad avere possibilità di sepsi, deve essere messo in una terapia priva di lattosio in maniera tale che si faccia poi un’analisi enzimatica e si veda che c'è un deficit di galattosio-6-fosfato-deidrogenasi.

DISORDINI DELL’ACCUMULO DI GLICOGENOAltre malattie importanti sono le malattie da glicogeno, perché la nostra cellula ha bisogno di energia sotto forma sia di carboidrati, amminoacidi e acidi grassi come già trattato, ma noi mangiamo non quello che ci serve per il metabolismo del nostro organismo bensì di più, e tutto quello che mangiamo viene inglobato parte in grassi, parte in glicogeno. Quando noi abbiamo fame non sveniamo, nonostante l’ipoglicemia, perché il nostro fegato ha accumulato una quantità di glicogeno che è sufficiente a fornirci circa 1000 calorie, equivalenti ad un pasto medio/abbondante; in questa maniera la nostra ipoglicemia viene compensata dalla mobilizzazione di glicogeno che rappresenta una riserva di zuccheri.

Questi bambini sono in grado di formare glicogeno a partire dagli zuccheri nel fegato, ma mancano degli enzimi che mobilizzano il glicogeno sotto stress. Quando questi bambini non mangiano per 2 o 3 ore vanno in ipoglicemia, perché non sono capaci di mobilizzare le riserve di glicogeno. Queste sono malattie importantissime che vengono messe in diagnosi differenziale con la galattosemia. Il fatto di avere un bambino che deve continuamente mangiare, deve far sospettare questo tipo di malattie. Sono malattie subdole, perché generalmente per avere un’ipoglicemia importante questi bambini non devono mangiare per più di 4 ore. Normalmente i neonati mangiano ogni 2,5-3 ore, perciò nei primi giorni di vita è difficile fare diagnosi di queste malattie.Pur essendo malattie che potrebbero manifestarsi in epoca neonatale, vengono di solito diagnosticate o durante le visite, perché hanno un’epatomegalia importante da accumulo esagerato di glicogeno, oppure da ipoglicemie che si manifestano generalmente con lo svezzamento, quando cioè dai 7-8 pasti giornalieri il bambino comincia a mangiare quasi come un adulto, 4-5 volte al giorno, aumentando l’intervallo di tempo tra un pasto e l’altro ed iniziando ad avere la necessità, prima del pasto successivo, di mobilizzare glicogeno. Il bambino non ce la fa e quindi cade per terra a causa di una crisi lipotimica da ipoglicemia. A questo punto c’è bisogno di sostenere i bambini con pasti frequenti e con alimenti che non accumulino glicogeno, ma siano di immediata utilizzazione, quindi sostanze derivate dal ??? che non hanno glicogeno.

Questo ad esempio è il fegato di un bambino con un deficit di glicogeno, è molto simile al quadro della galattosemia, solo che invece di esserci galattosio nei vacuoli ci sono molecole di glicogeno, che non viene utilizzato.Queste malattie della glicogeno sintesi sono 9 e sono tutte a manifestazione epatica; ce n’è una (malattia di Pompe) che è sempre una malattia da alterazione di glicogeno, ma non ha nulla a che vedere con l’ipoglicemia, nel senso che il glicogeno che viene accumulato in questa malattia è normalmente degradato da una maltasi, che

viene attivata esclusivamente nelle cellule muscolari del cuore per fornire energia alla pompa cardiaca, ovvero ai mitocondri del cuore.Questa maltasi è particolarmente espressa a livello del muscolo cardiaco ed ovviamente anche a livello del muscolo scheletrico, ma l’assenza di questa maltasi è particolarmente importante nel cuore, perché l’accumulo di glicogeno in questo organo porta le fibrille del tessuto muscolare cardiaco ad essere modificate da una sostanza che inibisce la normale contrattilità della cellula cardiaca, o comunque si frappone alle fibrille..E quindi tra tutte le glicogenosi questa è una malattia che ha importanza a livello neonatale, perché i bambini affetti nascono con delle miocardiopatie dilatative da sostituzione di muscolo cardiaco con accumulo di glicogeno; di conseguenza hanno una mobilità muscolare molto limitata, perciò muoiono entro i primi mesi o anni di vita.Questa malattia attualmente è curabile, a differenza delle altre glicogenosi, non attraverso una dieta particolare, ma attraverso la somministrazione enzimatica della maltasi.La maltasi è stata prodotta con tecniche di DNA ricombinante e la somministrazione precoce dell’enzima porta alla degradazione di queste sostanze e alla normalizzazione delle cellule cardiache, quindi ad una contrattilità adeguata del muscolo. Quindi adesso ci sono pazienti affetti da malattia di Pompe che vengono curati con la semplice somministrazione di enzima ogni 2 settimane.

MALATTIE LISOSOMIALI

Fra tutte le malattie degli organelli sono le più importanti perché sono le più frequenti e sono circa una cinquantina. Essendo malattie organellari hanno un’insorgenza molto tardiva; sono dovute a deficit di enzimi lisosomiali che degradano macromolecole come oligosaccaridi e polisaccaridi. Questi enzimi sono localizzati a livello endocellulare nei lisosomi. Il lisosoma è l’unico comparto con acidità inferiore a 7 in tutta la cellula, ha un pH di circa 5, e all’interno di questo organello vengono introdotte tutte le sostanze che devono essere degradate, quindi proteine derivate da capsidi virali, tossine da batteri, pezzi di batteri, ecc; ogni membrana di qualsiasi elemento naturale, che sia la cellula eucariote o

un batterio, è formata da questo tipo di sostanze.Tutto quello che viene importato nei lisosomi viene degradato come macromolecola e riciclato per essere poi riutilizzato.Le malattie più importanti che sarebbe bene conoscere sono: malattia di Gaucher

malattia di Tay-Sachs

malattia di Niemann-Pick

sindromi di Hunter e Hurler

La malattia di Gaucher è la più frequente tra queste malattie nella nostra nazione, con un frequenza di 1 affetto ogni 30-40000 neonati; insieme alla malattia di Tay-Sachs è particolarmente frequente nelle popolazioni ebraiche ashkenazite. In Italia la malattia di Tay-Sachs ha una frequenza di 1/130-150000 bambini; queste due malattie insieme nelle popolazioni ebraiche raggiungono una frequenza di 1/3000, fino a raggiungere in alcuni villaggi 1/1500 soprattutto per la Gaucher.Adesso, siccome si sa tutto di queste due malattie, in quelle popolazioni si è attivata, come è stato per noi per la talassemia, tutta una serie di screening neonatali basati su screening genetico e adesso la mortalità per queste malattie molto tossiche è diminuita.Le malattie tipo la Hunter e Hurler sono mucopolisaccaridosi, mentre le malattie di Gaucher e Tay-Sachs sono sfingolipidosi e la malattia di Niemann-Pick è una malattia da deficit di colesterolo. Questo perché nei lisosomi vengono degradate macromolecole, compreso anche il colesterolo.

La malattia di Gaucher è estremamente importante per la sua frequenza, è uno sfingolipide, un nucleocerebroside, che è degradato da una nucleocerebrosidasi e anche questa è una malattia che adesso, se riconosciuta precocemente, può essere curata perché è possibile somministrare una volta ogni 20 giorni l'enzima attraverso endovena; questo enzima andrà traghettato nei lisosomi, comincerà a degradare le

sostanze enzimatiche e la cellula tornerà ad avere normale dimensione. Se non viene curata, la prima manifestazione è una manifestazione degli organi più attivi dal punto di vista metabolico, e quindi fegato e milza, ma essendo i lisosomi presenti in tutte le cellule dell'organismo, un po' alla volta vengono interessati tutti gli organi: polmone, cuore e scheletro. Questi sono, come vi avevo mostrato prima, alcuni residui di cellule; come vedete hanno il nucleo schiacciato e questi sono i lisosomi giganti e questo è il Gauchoma, ovvero una

cellula con infiltrati di questi cerebrosidi.

Se li coloriamo con una colorazione di Alcyan blu si possono riconoscere anche nel sangue, e quindi uno striscio è più che sufficiente per la diagnosi di questa malattia. Una volta vista una cellula di questo tipo si fa un aspirato midollare e si conferma la diagnosi di malattia.

Queste malattie sono subdole; vengono mostrati un po' più in dettaglio i diversi fenotipi possibile. Sono malattie dovute a difetti genetici, che pur essendo presenti nella stessa maniera nella stessa famiglia, possono dare malattie completamente diverse; alcune famiglie hanno nei figli le stesse mutazioni, ma un bambino ha una forma molto severa e un bambino è asintomatico. Resta da dire soltanto perché questo succede: essendo malattie dall'esordio piuttosto tardivo, guardando un po' le fotografie, si evince che a differenza delle malattie da difetto citoplasmatico che sono tipiche del neonato o del lattante, queste malattie possono essere riconosciute “per strada” solo perché producono dei difetti somatici caratteristici.

Questa è ad esempio la malattia di Gaucher di tipo primo, si vede l’addome batracico dovuto alla presenza di ipersplenismo ed epatomegalia importante. Il bambino nella forma di tipo uno è risparmiato da un punto di vista neurologico (bambino cinese), e non avendo un buon metabolismo di queste sostanze è un bambino piuttosto esile da un punto di vista somatico, perché la maggior parte della sua energia viene assorbita dagli organi interni.

Quest'altro bambino potrebbe avere la stessa situazione precedente, ma viene definito come Gaucher di tipo 2; è un bambino che nasce molto compromesso, è una malattia molto severa, con visceromegalìa, il bambino ha uno strabismo, è neurologicamente coinvolto in maniera molto severa. Questa è una delle poche malattie che ha un esordio così precoce a livello neonatale, che può essere considerata

una malattia di urgenza, in quanto la visceromegalìa è talmente immediata, che se non viene riconosciuta e trattata con terapia enzimatica, porta a morte il bambino nei primi 7-8 mesi. Il brutto di questa malattia è che gli enzimi che finora possono essere introdotti per via endovenosa sono di dimensioni talmente grandi, nell’ordine di 70-100 kDalton, che non sono in grado di passare la barriera emato-encefalica. Perciò le terapie enzimatiche somministrate per questo tipo di malattie sono estremamente importanti perché cambiano la qualità di vita dei pazienti nei bambini che non hanno coinvolgimento neurologico, ma non per i Gaucher tipo 2, perché anche somministrando al bambino la terapia è possibile migliorare il quadro dalla testa in giù, ma non dal punto di vista neurologico. Si sta lavorando perché questi enzimi possano raggiungere il cervello e risolvere anche il problema neurologico.Questa malattia è estremamente importante, specialmente in questa fase, perché l’accumulo di queste sostanze è tale e talmente veloce a livello del midollo osseo, che porta ad un deficit di serie bianca e serie rossa praticamente immediato, oltre al fatto che essendoci un ipersplenismo importante, la milza fa da blocco

per tutte quelle che sono le cellule circolanti. Perciò oltre ad esserci un progressiva forma di aplasia midollare, vi è un sequestro cellulare da parte della milza notevolmente ingrossata.La malattia porta il bambino a non assumere cibo in maniera adeguata, ad avere un progressivo e abbastanza grave coinvolgimento neurologico, ad una forma cachettica che difficilmente permette la sopravvivenza. Una forma intermedia ha le stesse caratteristiche somatiche e periferiche della malattia, ma con una forma di coinvolgimento neurologico intermedia, è la Gaucher di tipo 3.Potrebbe avere le stesse mutazioni genetiche delle due forme precedenti; viene curata dalla terapia enzimatica sostitutiva e può essere compatibile con la vita come la Gaucher di tipo 1.

Dal punto di vista terapeutico, la terapia enzimatica sostitutiva è stata, soprattutto in pazienti con Gaucher di tipo 1, una forma radicale di trattamento. Questo è un paziente adulto; i macrofagi all’interno del suo osso

possono formare delle lacune, degradandosi, morendo e lasciando sfingolipidi presenti non degradati.

Questi pazienti possono andare incontro anche a fratture spontanee dovute a forme necrotiche per accumulo e presenza di questi ammassi di Gauchomi, ovverosia di cellule con accumuli lisosomiali.

Facendo una risonanza, l’osso si può presentare estremamente mal composto e degradato. E’ un osso che può rompersi in modo molto facile.Assume la forma cosiddetta a fiasche di Erlenmeyer, e la somiglianza con le fiasche utilizzate in laboratorio per le colture di batteri.C’è soltanto una porzione necrotica.

Il danno dell’osso è generalizzato, non è soltanto nelle ossa lunghe ma può essere anche a livello delle ossa più corte, con alterazioni strutturali della colonna, forme di distrofia vertebrale e quindi condizioni di debolezza statica della colonna.

Per quanto riguarda l’accumulo a livello dei polmoni ci sono delle trabecolature che col tempo possono portare a delle forme di disfunzione polmonare.

Questo fegato e questa milza sono enormi, di conseguenza possono anche intrappolare cellule ed essere causa di deficit cellulare.

Scintigrafia di fegato e milza.

La cosa interessante è che prima della terapia si venivano a formare queste lacune; successivamente alla terapia si comincia a vedere che l’osso è molto più omogeneo, molto meno sfrangiato e quindi queste zone necrotiche vengono ad essere sostituite; via via che le cellule riducono il loro accumulo si ha un’osteogenesi sempre più organizzata, tanto da arrivare ad una forma a nido d’ape, nelle forme iniziali, e poi ad una normalizzazione della costituzione ossea. La riformazione di tessuto osseo si ha in circa 2-3 anni di terapia.

Prima DopoLa malattia di Niemann-Pick è lo stesso una malattia di tipo neurologico importante, dovuta ad un accumulo di derivati del colesterolo nel fegato e nel cervello. Anche questa è una malattia di origine ebraica askenazita, molto rara nella nostra popolazione, in Italia ci sono circa una cinquantina di pazienti in totale. Può essere presente nelle stesse forme della precedente, ovvero nella forma dell’adulto e nella forma infantile che è molto più aggressiva. E’ una malattia metabolica a sviluppo molto veloce per cui il paziente muore in poco tempo, mentre nella forma dell’adulto la neurodegenerazione è molto più progressiva. Per questo tipo di malattia non c’è ancora un enzima purificato per la terapia genica, ma si è sviluppato un sistema di inibizione dell’accumulo del substrato, e di conseguenza può essere evitato il progressivo accumulo di derivati del colesterolo, perché si dà la possibilità ai residui minimi di enzima di poterlo degradare e così liberare la cellula dalla sostanza.Il prof invita a completare autonomamente lo studio delle slide fornite a lezione.

Anna MenegozzoSBOB. 13/01/11

Prof. Zulian-PediatriaDOLORE OSTEOARTICOLAREContinuiamo il discorso della lezione precedente considerando altri due aspetti che ci aiutano a delineare il dolore osteoarticolare: la stagionalità e l’entità del dolore.

StagionalitàVediamo un esempio: una bambina di 3 anni presenta dolore urente, intenso alle mani e ai piedi (tanto da chiedere alla mamma di “tagliarle le mani”) e strane lesioni a basso rilievo alle guance.La diagnosi è di protoporfiria eritropoietica : tale situazione è legata a un deficit dell’enzima ferrochelatasi che determina un accumulo di protoporfirina anomala nei tessuti: tale protoporfirina, se colpita da raggi di 420 nm, viene attivata e forma radicali liberi i quali stimolano le terminazioni nervose sensitive provocando forti dolori; ciò avviene in particolare da aprile a settembre, cioè quando i raggi solari hanno un’inclinazione tale da avere lunghezza d’onda pari a 420nm.Quindi la stagionalità è un elemento importante che può concorrere a determinare i dolori osteoarticolari nel bambino.

Entità del dolore sproporzionata all’obiettivitàSignifica che c’è una discrepanza tra ciò che il paziente avverte come sintomatologia e ciò che noi riscontriamo all’esame obiettivo.

Vediamo un esempio: un ragazzo di 13 anni presenta dolore al collo e atteggiamento antalgico. Gli indici di flogosi sono negativi. TAC e RMN sono nella norma. La risposta agli antidolorifici è scarsa. Il ragazzo presenta un atteggiamento “preoccupato” ma “distraibile”. La radiografia mostra una apofisomegalia della quinta vertebra cervicale (è una situazione parafisiologica, presente in molti soggetti e che non ha conseguenze patologiche particolari…).La situazione migliora dopo l’applicazione di una crema antinfiammatoria a base di canfora (Lasoreuma).Si capì in seguito che era un dolore di tipo funzionale, legato a un problema psicologico: il bambino infatti viveva assieme al nonno, morto poco tempo prima di neoplasia…Un giorno il bambino si era palpato per caso il collo a livello di C5, aveva sentito il rilievo e temeva di avere la stessa cosa che aveva avuto il nonno, ciò gli aveva provocato uno stato di ansia e paura. Questa ansia, non comunicata ai genitori, si era quindi estrinsecata in altri modi: attraverso la sintomatologia dolorosa che il ragazzo accusava!

Questo è un esempio di sindrome da conversione.

Nell’ambito dei disturbi psicogeni si possono avere fondamentalmente tre tipologie di disturbo :malattie da simulazione: un soggetto simula una malattia per attirare l’attenzione degli altri (i familiari o il medico)malattie psicosomatiche: sono manifestazioni organiche di uno stress o di un problema psicologico di cui noi siamo consci. Es. quando si è agitati, per es. prima di un esame, si ha diarrea, cefalea posteriore...malattie da conversione: è la situazione di più difficile interpretazione perché questo avviene in un ambito inconscio. Il soggetto non sa correlare il disturbo alla alterazione psicologica, è necessaria in questo caso la figura del neuropsichiatria infantile.

SINDROMI DOLOROSE DELL’ADOLESCENZA

Tali sindromi riguardano soprattutto soggetti di sesso femminile che presentano le seguenti caratteristiche:

perfezionismo: queste ragazzine sono brave sia a scuola che nello sport, tuttavia si pongono mete troppo alte rispetto alle loro effettive capacità, di conseguenza il non raggiungimento di tali obiettivi determina in loro frustrazione.

maternal enmeshment: significa relazione madre-figlia molto stretta, non si ha in questi casi la separazione dai genitori, la richiesta di maggiore autonomia che si ha normalmente nell’adolescenza.

ambizione e conseguente frustrazione (come già spiegato) .

N.B. : il dolore come sintomo principale ha un valore predittivo negativo per l’AIG: cioè chi presenta un dolore importante non ha quasi mai l’artrite idiopatica giovanile (la quale non dà un dolore importante).Mentre in queste sintomatologie legate alla sfera psico-affettiva c’è un dolore importante, sproporzionato rispetto all’obiettività.

ALGODISTROFIA ( O DISTROFIA SIMPATICA RIFLESSA ) L’algodistrofia è a cavallo tra una malattia organica e una di tipo psicogeno.Sono alterazioni di un arto, piede o mano ( interessamento a “calzino” o a “guanto”), il dolore avvertito è molto forte.Può esserci iperalgesia: il soggetto avverte un dolore importante dopo anche minima stimolazione, lo stimolo doloroso è cioè avvertito in modo amplificato (es. pungendo lievemente la cute con uno spillo).Talvolta si ha addirittura allodinia: uno stimolo che generalmente non è avvertito come doloroso ( es. una carezza ) provoca dolore.Sono più frequentemente coinvolte le estremità inferiori, spesso vi sono sintomi autonomici associati (es. mano fredda e sudorante), c’è una ridotta o aumentata captazione alla scintigrafia ossea.Generalmente vi è un trauma accidentale scatenante, ma sono implicati anche fattori psicosociali responsabili del prolungamento della sintomatologia dolorosa oltre il periodo previsto.La terapia è complessa, più figure professionali sono implicate (medico, reumatologo, riabilitatore) ma soprattutto in questi casi è importante la terapia antalgica (es. agopuntura) e un approccio psicodiagnostico (il soggetto non guarisce se non vengono risolte le problematiche psicologiche in atto).Anche in questo caso il dolore è sproporzionato all’obiettività (c’è in questo caso un’obiettività, ma non è quella tipica dell’artrite).

FIBROMIALGIAMolto diffusa nelle giovani adulte. Si caratterizza per dolore e dolorabilità diffusi, vi è lassità ligamentosa che però migliora con il tempo, vi sono sintomi associati (astenia, emicrania, disturbi del sonno, colon irritabile). In pediatria si vedono pochi casi, perché la fibromialgia non riguarda molto i bambini bensì gli adolescenti, se presente tuttavia è responsabile di disturbi del sonno e di frequenti assenze da scuola.

RACHIALGIAE’ sempre un sintomo sospetto in età pediatrica: la rachialgia nel bambino ha sempre una causa organica finchè non viene dimostrato il contrario.N.B. Non è mai associata a scoliosi (la scoliosi di per sé non provoca dolore).Bisogna invece porre attenzione se:

Si No

Artrite setticaOsteomielite

Dolore acutoTraumaCoxalgia benignaAlgodistrofia

Dolore cronicoOsteocondrosiLussazione epifisi femoreOsteoma osteoideFrattura da stress

Queste sono due flow-chart utili per orientare la diagnosi in caso di dolore agli arti:

Si No

tale sintomo è modificato dalla postura è associato a sintomi sistemici (sudorazione, febbre…) se gli indici di flogosi sono aumentati (es. in un processo infettivo, es. osteomielite acuta o

spondilodiscite) se questo sintomo è ingravescente durante la notte (es. osteoma osteoide)

Esempio: una bambina di 5 anni presenta rachialgia da 7 giorni, ingravescente, da 2 giorni ha febbricola e rifiuta di camminare. Gli indici di flogosi sono elevati.La RX mostra un assottigliamento dello spazio e una irregolarità dei margini tra L3 e L4, la RMN mostra un’alterazione del segnale delle vertebre e del disco intervertebrale tra L3 e L4 e anche la scintigrafia ossea mostra un’ipercaptazione a livello di L3-L4.La diagnosi è di spondilodiscite cioè un’infiammazione del disco e della vertebra.La cura è antibiotico per essere sicuri di debellare una possibile infezione da Streptococco o Stafilococco.

Esempio: un bambino di 12 anni ha una rachialgia da 2 mesi, che si acutizza in posizione supina. Non ha febbre. Gli indici di flogosi sono normali.La RX mostra un’irregolarità dei margini dei corpi vertebrali di T8 e T9. E’ una osteocondrosi delle epifisi vertebrali detta Malattia di Scheuermann.La terapia è antalgica ma soprattutto si avvale di ginnastica correttiva per tonificare i muscoli paravertebrali, bisogna evitare sport che comprendono salti che potrebbero danneggiare ulteriormente la conformazione di queste vertebre.

Altre cause di rachialgia: dolore muscolofasciale (causato per es. in estate dal passaggio da ambienti molto caldi ad ambienti con

aria condizionata) osteoporosi idiopatica giovanile: si valuta mediante una densitometria ossea (riduzione della massa

ossea nelle vertebre tra L2 ed L5). osteoma osteoide: tumore benigno. Si caratterizza per una rapida risposta all’aspirina, poi però è

necessario operare una radio-ablazione TAC-guidata per demolire il nucleo polposo. neoplasie: midollari, ossee, sistemiche (leucemie, linfoma, neuroblastoma). Queste neoplasie sono

caratterizzate da importanti sintomi sistemici (febbe, pallore, astenia).

Dolore agli arti

Unica sede

Febbre

.

Dolore agli arti

Sedi multiple

Dolore di crescitaACG (oligoarticolare)SILBPoliartralgie nddArtrite psicogena

Dolore acutoRAAArtriti viraliMiositi viraliVasculiti

Dolore cronicoACG (poliarticolare o sistemica)LESArtrite reattivaNeoplasie

Febbre

LA MALATTIA DI KAWASAKI

E’ la prima causa di cardiopatia acquisita in età pediatrica nei paesi occidentali (nei paesi in via di sviluppo la prima causa rimane la malattia reumatica).

Incidenza : - Giappone 11.2 casi / 10000 (b<5aa) molto elevata- USA 1.71 casi / 10000 (b<5aa) intermedia- UK 0.8 casi / 10000 (b<5aa) bassa- Spagna 0.15 casi / 10000 (b<5aa) bassa

A Padova ci sono stati 141 casi dal 1990 al 2004, con una media di 6-13 casi all’anno.L’età dell’esordio è 1-4 anni d’età, poi questa malattia diventa rara e sono per lo più forme atipiche.

Entità del problema: secondo una casistica del 2006 si è visto che il 50-60% delle malattie reumatiche croniche del bambino sono AIG. Una piccola componente (9%) è dovuta a LES, anche la sclerodermia è circa il 9% (però comprendendo anche i bambini stranieri che vengono curati in Italia), la dermatomiosite si aggira sul 7-10%. Il 14% sono vasculiti: tra queste la più frequente è la malattia di Kawasaki, poi Cogan, Wegener, Schlonein Henoch…

Modalità di presentazione della malattia di Kawasaki:1. presenza di febbre da almeno 5 giorni. E’ una febbre elevata e remittente (oscilla da valori elevati a

più bassi senza mai raggiungere la normalità)2. congiuntivite bilaterale bulbare non secretiva3. linfoadenopatia ( linfoadenopatia cervicale >1.5 cm di diametro perché sia diagnostica)4. rash (spesso chiazze confluenti al podice, è però un rash polimorfo, che può variare da caso a caso)5. mucosite chelite (es. labbra rosse, lingua lampone)6. alterazione delle estremità (estremità spesso rigonfie, a volte dolenti con artrite in fase acuta. Poi in

fase subacuta c’è il “pilling”, cioè desquamazione a larghe falde. Inoltre nelle unghie si vede una linea bianca trasversale che dimostra l’avvenuto insulto della malattia a livello del microcircolo e che quindi può darci un’idea di ciò che è successo un mese prima.)

Tra queste caratteristiche la più frequente è la febbre (presente nel 100% dei pazienti).

Il bambino appare sofferente, marcatamente astenico: questo distingue la malattia di Kawasaki dall’Adenovirus, il quale per il resto si presenta con caratteristiche abbastanza simili ma, appunto, non provoca una tale compromissione dello stato generale.

Manifestazioni cliniche associate: 1. gastrointestinali (diarrea, vomito, idrope della cistifellea, dolore addominale)2. CV precoci (miocardite, pericardite)3. respiratorie (tosse, infiltrazioni polmonari)4. osteoarticolari (artralgie, artrite)5. urogenitali (uretrite, piuria sterile) 6. neurologiche (meningite asettica, irritabilità)7. chirurgiche (ostruzione da ischemia intestinale)

L’idrope della cistifellea è un elemento patognomonico (visibile con una ecografia). Tra le varie manifestazioni associate le più frequenti sono le gastrointestinali (60%).

Laboratorio:

Aumento degli indici di flogosi, delle transaminasi, dei leucociti, delle piastrine.Le piastrine di solito sono aumentate(>500000 mm³) in fase subacuta, la piastrinosi è abbastanza tipica di questa malattia e quindi si fa una profilassi con aspirinetta per evitare fenomeni di aggregazione piastrinica.Gli autoanticorpi sono assenti.

E’ una malattia di cui non sappiamo molto, probabilmente è multifattoriale, colpisce pazienti predisposti in presenza di un fattore scatenante (virus, batteri, tossine). E’ più frequente in inverno-primavera.

Diagnosi differenziale: La malattia di Kawasaki dà un esantema di tipo polimorfo, con disposizione su mani, piedi e con edema al podice; l’evoluzione è centripeta. Può esserci chelite, lingua a fragola e altre caratteristiche e sintomi associati di cui abbiamo già parlato. La febbre è solitamente elevata e persistente. L’età tipica in cui si contrae questa malattia è dai 6mesi ai 6 anni. L’incidenza è maggiore in inverno e primavera.La diagnosi differenziale viene fatta con la scarlattina, il morbillo, con l’Adenovirus, con la Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (o SSSS, è una patologia rara legata alle tossine stafilococciche), con la Sindrome da Shock Tossico Stafilococcico, l’eritema polimorfo, la V malattia, la AIG sistemica, l’eritema da farmaci.

La Scarlattina si caratterizza per un esantema maculo-papulare con elementi piccoli (1mm circa) leggermente rilevati color rosso scuro e per la presenza di tonsillite. Il morbillo è molto importante da considerare, poiché nelle nostre zone ci sono molti bambini che non sono stati vaccinati. Si presenta con un eritema maculo-papulare soprattutto al volto. A livello del palato molle si possono riscontrare le macchie di Koplik che sono patognomoniche. La febbre è elevata. Il bambino con morbillo spesso ha tosse (oltre che adenopatia, congiuntivite…). L’età dei pazienti è 1-15 anni circa, la stagionalità è, come nella malattia di Kawasaki, il periodo inverno-primavera.L’Adenovirus, come già detto, non comporta astenia e debolezza. Causa faringite e spesso congiuntivite.La SSSS si distingue perché l’esantema è di tipo eritematoso con disposizione diffusa ed evoluzione centrifuga. I soggetti presentano spesso faringite. L’esordio è tra gli 0 e i 2 anni. La cute sembra scottata, ustionata. Mentre nella malattia di Kawasaki la desquamazione avviene in fase tardiva, in questo caso avviene già in fase acuta. La Sindrome da shock tossico stafilococcico si caratterizza per un eritema centrifugo, per presenza di mialgia e l’età di insorgenza è 10-20 anni. L’emocoltura è positiva per S. aureus.L’eritema polimorfo presenta lesioni a coccarda, spesso vi è una precedente storia di infezione da Herpes simplex. Non c’è febbre.La V malattia (causata dal Parvovirus B19) si caratterizza per un eritema maculo-papulare che coinvolge il volto detto eritema infettivo o megaloeritema.La AIG sistemica si caratterizza per una febbre intermittente, assenza di esantemi e non c’è un particolare periodo dell’anno più favorevole per la sua comparsa.L’eritema da farmaci generalmente non provoca né febbre né interessamento articolare. Spesso c’è prurito e, ovviamente, un’anamnesi positiva per l’assunzione di farmaci.

Terapia: Prevede il trattamento con immunoglobuline ad alte dosi (2g / kg in un’unica somministrazione) e terapia antinfiammatoria con acido acetilsalicilico (40mg / kg / die). Poi, dopo che la malattia si è spenta, viene data anche una terapia antiaggregante fino a 8 settimane dall’esordio, perché è il tempo massimo all’interno del quale si possono sviluppare aneurismi coronarici. Se non si manifestano entro questo periodo la terapia antiaggregante viene sospesa e il paziente farà controlli semestrali, altrimenti si prosegue con una terapia antiaggregante a lungo termine, verrà fatto un follow-up cardiologico e verso i 10 anni il bambino farà dei test da sforzo per vedere se c’è stato un qualche danneggiamento del cuore. I pazienti che hanno aneurismi coronarici vanno seguiti nel tempo, sono infatti dei cardiopatici.

Ci possono essere recidive, ma spesso sono meno gravi del primo episodio poiché i genitori, sapendo giàdi che si tratta, portano subito il bambino dal medico e quindi il trattamento è precoce.