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1
Q.F. IGNACIO EMILIO CHICA ARRIETAe-mail: [email protected]
FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
FUENTE: Curso teórico práctico de postgrado Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada. Facultad de
Química Farmacéutica – Universidad de Antioquia. Dra. Edda Costa
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2
MEDICAMENTOS
Objetivos diseño forma farmacéutica:
Administración por la vía más adecuada y en la dosis exacta.Asegurar la estabilidad del producto durante un tiempo perfectamente estudiado y establecido (tiempo de caducidad o de periodo de validez).Posibilitar una administración cómoda y lo menos desagradable posible (mejorar características organolépticas del fármaco), con el fin de favorecer el mantenimiento de la pauta terapéutica.
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3
MEDICAMENTOS
Posibilitar la administración segura de principios activos utilizados en dosis muy reducidas, asegurando una homogeneidad de dosis en las distintas unidades.Proteger el fármaco de los agentes externos, tanto medio ambientales (oxígeno, humedad…) como fisiológicos (jugo gástrico…).Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos.Optimizar acciones farmacológicas y reducir efectos colaterales (sistemas terapéuticos).
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4
MEDICAMENTOS
La forma farmacéutica tiene que entregar la dosis en forma eficiente, disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general).
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5
MEDICAMENTO
Fase biofarmacéutica
Fase farmacocinética
Fase farmacodinámica
Fármaco disponible para la absorción
Fármaco disponible para la acción
Efecto farmacológico
(terapéutico/tóxico)
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6
BIOFARMACIA
Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos
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7
MEDICAMENTOS-BIOFARMACIA
Medicamento: fármaco + excipientes + tecnología
Dispersión sólida del principio activo
Dispersión molecular del principio activo
Sangre
LIBERACIÓN
DISOLUCIÓN
ABSORCIÓN
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8
BIODISPONIBILIDAD
OMS: Velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración en función del tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina.
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9
BIODISPONIBILIDAD
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10
BIODISPONIBILIDAD
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11
FORMAS FARMACÉUTICAS LIBERACIÓN CONVENCIONAL
Formas farmacéuticas que permiten la disolución del principio activo en los fluidos del tracto gastrointestinal sin retardar o prolongar la disolución o la absorción.
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12
FORMAS FARMACÉUTICAS LIBERACIÓN CONVENCIONAL
Liberan mediante disolución el fármaco en un tiempo de 45 minutos.
Se administran varias veces al día dependiendo de su vida media.
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13
FORMAS FARMACÉUTICAS LIBERACIÓN CONVENCIONAL
Concentración plasmática
Tiempo
Nivel tóxico
C.M.E.
Efectos adversos
Sin efectos
Vía extravascular
Vía intravenosa
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14
FORMAS FARMACÉUTICAS LIBERACIÓN CONVENCIONAL
Concentración plasmática
Tiempo
Nivel tóxico
C.M.E.
Efectos adversos
Sin efectos
DOSIS MÚLTIPLES
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Formas farmacéuticas convencionales
Fármaco en partículas
Fármaco disuelto
Absorción
Disolución
Liberación
Fármaco en sangre
kl
kd
ka
Eliminación
kl >>> ka
FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONVENCIONAL
Absorción paso limitante
de la liberación
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Formas farmacéuticas liberación controlada
Liberación
FACTORES BIOLÓGICOS
kl <<< kaLiberación paso limitante
de la absorción
Fármaco en sangre
Eliminación
El desarrollo de un sistema de liberación controlada está dirigido a modificar la
velocidad de liberación (kl).
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17
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
Formas de dosificación que liberan uno o más fármacos de forma continua, bajo una pauta preestablecida, en un lugar concreto y durante un periodo de tiempo determinado.
Especialidades farmacéuticas diseñadas con el objetivo de modificar el lugar o la velocidad con la que se libera el principio activo.Plataforma o soporte que contiene a la sustancia activa y que modula su liberación y localización.
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18
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
1950 – 1970: Se extiende el período de liberación sostenida de fármacos. Uso de polímeros hidrófobos y plásticos. 1970 – 1990: Liberación controlada de fármacos, comprensión de las barreras para variadas vías de administración. 1990 a la fecha: Optimización de fármacos, desarrollo de polímeros biocompatibles transportadores poliméricos, etc.
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19
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
OBJETIVOModular y controlar la liberación del fármaco para conseguir niveles plasmáticos óptimos durante todo el tratamiento.Disminuir la intervención del paciente. Disminuir efectos colaterales.Disminuir o prevenir la degradación (química o enzimática) del P.A.
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20
VENTAJAS
Reducción de la frecuencia de la administración (simplificación posología).
Disminución de la fluctuación de los niveles plasmáticos (eficacia y seguridad).
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21
VENTAJAS
Efecto terapéutico más uniforme.
Reducción de la irritación del tracto gastrointestinal.
Menos efectos adversos
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22
DESVENTAJAS
Riesgo de acumulación (farmacocinética).Peligro de liberación abrupta de toda la dosis (biofarmacia). Dificultad de ajuste de la dosificación (fármacos que requieren monitorización).Mayor costo en el diseño y producción.Efecto de primer paso y disminución de la biodisponibilidad.
![Page 23: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/23.jpg)
23
DESVENTAJAS
Tiempo de tránsito gastrointestinal.Correlaciones in vitro / in vivoimpredecibles.Problemas asociados a la manipulación
incorrecta. (romper, masticar o abrir)Interacciones farmacológicas con los alimentos.
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24
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
Cubierta entérica o sensible al pH: la formulación consta de un polímero cuya solubilidad es pH-dependiente.
El P.A. es liberado en un momento distinto al de la administración, pero no se prolonga el efecto terapéutico. Son las formas gastrorresistentes enterosolubles puras, en las que el P.A. es liberado en un lugar concreto del intestino delgado.
1. RETARDADA
TIPO DE FORMULACIÓN
DESCRIPCIÓNTIPO DE LIBERACIÓN
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25
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
TIPO DE LIBERACIÓN
2. CONTROLADA:
El P.A. se libera escalonadamente en el tiempo (la velocidad deliberación es limitante en el proceso de absorción), alargando el efecto terapéutico.
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26
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
TIPO DE FORMULACIÓN
DESCRIPCIÓNTIPO DE LIBERACIÓN
Bombas osmóticas: El P.A. y el agente osmótico se integran en una membrana semipermeable. Cuando el agua penetra en la estructura, el P.A. disuelto se libera de forma constante a través de un pequeño orificio.
Son forma ideales desde el punto de vista terapéutico. La velocidad de liberación del P.A. es constante (cinética de orden cero), con el objetivo de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir la fluctuación de los niveles plasmáticos
2.1 Sostenida
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27
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
TIPO DE FORMULACIÓN
DESCRIPCIÓNTIPO DE LIBERACIÓN
Matrices inertes, lipídicas o hidrofílicas: Dispersiones moleculares o particulares del P.A. en un sistema generalmente polimérico que resiste la disgregación y regula la liberación.
Son las más empleadas. El principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para alcanzar su acción, y más tarde se libera de forma lenta a una velocidad no necesariamente constante. De este manera, se mantiene la concentración eficaz durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata.
2.2 Prolongada
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28
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
Mecanismos de absorción de los fármacos.
Caracterización biofarmacéuticas, farmacocinética y farmadinámica.
Avance en el campo de la tecnología de polímeros.
Mecanismo de liberación de los sistemas de liberación modificada.
![Page 29: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/29.jpg)
29
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
Concentración plasmática
Tiempo
Prolongada
Convencional
Nivel tóxico
C.M.E.
Efectos adversos
Sin efectos
Liberación Sostenida ( Orden Cero)
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30
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
![Page 31: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/31.jpg)
31
SISTEMAS LIBERACIÓN RETARDADA
Liberan el P.A. en un momento distinto del inmediatamente posterior a la administración. Contienen varias dosis del P.A., las cuales son cedidas por emisiones intermitentes (programadas) y repetidas. Tabletas y cápsulas de acción repetida y comprimidos de recubrimiento entérico en los que el tiempo de liberación se logra mediante la cubierta que actúa como barrera.
![Page 32: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/32.jpg)
32
SISTEMAS LIBERACIÓN PROLONGADA
Sistemas que permiten una reducción de al menos dos veces la frecuencia de administración en comparación con una forma convencional.
Mediante una modificación fisicoquímica del sistema, se prolonga la cesión de sustancia y por lo tanto su efecto.
![Page 33: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/33.jpg)
33
SISTEMAS LIBERACIÓN PROLONGADA
Corresponden a aquellas formulaciones en que el medicamento se entrega inicialmente en la cantidad suficiente para la acción o en un exceso no dañino para el organismo.
El medicamento se libera luego, en forma lenta a una velocidad no siempre igual a la de eliminación.
![Page 34: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/34.jpg)
34
SISTEMAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA
En estos sistemas de liberación, el principio
activo, pese a estar presente por un largo
período de tiempo, no presenta patrones
cinéticos con oscilaciones en las curvas de
concentraciones plasmáticas en función del
tiempo.
![Page 35: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/35.jpg)
35
SISTEMAS LIBERACIÓN SOSTENIDA
Estos preparados entregan inicialmente el
fármaco en cantidad necesaria para alcanzar
la respuesta farmacológica, y luego en
cantidad adecuada para que la velocidad de
absorción sea igual a la de eliminación
durante un periodo prolongado.
![Page 36: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/36.jpg)
36
SISTEMAS LIBERACIÓN REPETIDA
Se designan con este nombre a formas
farmacéuticas que inicialmente
proporcionan una dosis simple del
fármaco y a un tiempo posterior otra
dosis similar.
![Page 37: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/37.jpg)
37
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
![Page 38: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/38.jpg)
38
CINÉTICA ORDEN CERO
Estos sistemas permiten que la forma farmacéutica ceda un número de miligramos de principio activo por unidad de tiempo.Una cesión de orden cero presenta una velocidad de cesión independiente de la dosis remanente en la forma farmacéutica.Velocidad de cesión: 5 mg/h
![Page 39: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/39.jpg)
39
CINÉTICA PRIMER ORDEN
Estas formas farmacéuticas liberan un
porcentaje de la cantidad total de
principio activo por unidad de tiempo.
Velocidad de cesión: 5%/ h
![Page 40: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/40.jpg)
40
PERFILES CURVAS DISOLUCIÓN
% disuelto % disuelto
TiempoTiempo
Orden cero Orden uno
![Page 42: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/42.jpg)
42
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
Características físico-químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco.Características anatómicas y fisiológicas del tracto gastrointestinal.Características físico-mecánicas y el mecanismo de liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica que se pretende diseñar.
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43
FACTORES INVOLUCRADOS LIBERACIÓN MODIFICADA
Factores físico-químicos.
Factores biológicos.
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44
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
Solubilidad acuosa
Coeficiente de partición
Estabilidad
Magnitud de la dosis
pH
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45
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
Solubilidad acuosa
- P.A. con poca solubilidad presentan una
baja biodisponibilidad.
- La absorción y la biodisponibilidad están
limitadas por la escasa solubilidad.
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46
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
Coeficiente de partición:
- A mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad).
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47
pH - La fracción no ionizada es la que mejor se
absorbe. - Se recomienda que aquellos P.A. que sean
inestables en el TGI sean administraciones por una ruta alternativa.
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
![Page 48: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/48.jpg)
48
ESTABILIDADLos fármacos administrados por vía oral pueden estar sujetos a hidrólisis ácido-base y a degradación enzimática.Se recomienda que aquellos fármacos que sean inestables en el TGI sean administrados por una ruta alternativa.
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
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49
MAGNITUD DE LA DOSIS
0,5 – 1 g es la máxima cantidad administrada en las formas farmacéuticas convencionales para una dosis única.El mismo valor se da en las formas de liberación controlada.
FACTORES FÍSICO-QUÍMICOS
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50
Forma de dosificación sólidaForma de dosificación sólidaGránulos Gránulos
o agregadoso agregadosPartículas Partículas finasfinas
Fármaco en Fármaco en soluciónsolución
((In vitroIn vitro o o in vivoin vivo))
Fármaco en la Fármaco en la circulación sistémicacirculación sistémica
DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración
DisoluciónDisoluciónDisoluciónDisolución
Absorción Absorción in vivoin vivo
Disolución Disolución MayorMayor
Formas de Formas de Dosificación Dosificación
sólidasólida
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51
Formas farmacéuticas
Fármaco en partículas
Fármaco disuelto
Absorción
Disolución
Liberación
Fármaco en sangre
Kl
kd
ka
Eliminación
kl >>> ka
FACTORES BIOLÓGICOS
Absorción paso limitante
de la liberación
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52
FACTORES BIOLÓGICOS
Liberación paso limitante de la absorción
Formas farmacéuticas liberación controlada
Liberación
kl <<< ka
Fármaco en sangreEliminación
El desarrollo de un sistema de liberación modificada está dirigido a modificar la velocidad
de liberación (kl).
![Page 53: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/53.jpg)
53
FACTORES BIOLÓGICOS
Características fisiológicas del tracto gastrointestinal y su influencia en la absorción de medicamentos.Mecanismos de absorción:
Difusión simpleDifusión facilitadaTransporte activo Filtración o Transporte convectivo (poros)PinocitosisTransporte por pares iónicos
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54
Localización de los mecanismos de absorciónEstómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo.
Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos.
FACTORES BIOLÓGICOS
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55
FACTORES BIOLÓGICOS
DISTRIBUCIÓN
Influencia de la concentración de principio activo en sangre o tejidos.
Ajuste de dosis.
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56
FACTORES BIOLÓGICOS
METABOLISMO
Capacidad de un fármaco para inducir o inhibir la síntesis enzimática: niveles sanguíneos fluctuantes en dosis crónica.
Metabolismo intestinal (o en otro tejido) o a través del primer paso hepático (niveles fluctuantes).
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57
FACTORES BIOLÓGICOSMETABOLISMO
Metabolismo intestinal: hidralazina, salicilamida, nitroglicerina, isoproterenol, clorpromazina y levodopa.
Fármacos con alto metabolismo hepático de primer paso: propoxifeno, fenacetina, propanolol, nortriptilina y lidocaína.
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58
FACTORES BIOLÓGICOS
ELIMINACIÓN
Metabolismo hepático y renal.Alternativas: otras zonas del organismo, p.ej. intestino, pulmones, piel.Eliminación: suma de todos los procesos, que incluyen metabolismo (para formar metabolitos), filtración renal, secreción renal, exhalación por los pulmones y secreción por la piel (generalmente por la glándulas sudoríparas).
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59
FACTORES BIOLÓGICOS
ELIMINACIÓN
Fármacos con vidas medias cortas requieren dosificaciones frecuentes. Buenos candidatos para formulaciones de liberación controladas.Fármacos con vidas medias menores de 2 horas no se debería usar porque estos sistemas requieren velocidades de liberación inaceptables y dosis grandes.
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60
FACTORES BIOLÓGICOS
ELIMINACIÓN
Ejemplos de fármacos con una vida media inferior a 2h: furosemida, levodopa. ampicilina, cefalexina, cloxacilina, penicilina G y propiltiouracilo.
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61
FACTORES BIOLÓGICOS
ELIMINACIÓN
Fármacos con vidas medias mayores de 8 horas no son necesarios de formular en un sistema de liberación controlada.
Ejemplos: digoxina, dicumarol, diazepam, digitoxina, guanetidina, fenitoína y warfarina.
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62
REQUISITOS FARMACOCINÉTICOS
Para fármacos con actividad farmacológica intrínseca baja, el volumen de distribución no debe ser demasiado elevado. El fármaco debe poseer una vida media no superior a las 12 horas. Los fármacos con una vida media entre 1-8 horas, serán los candidatos ideales para ser formulados en sistemas de liberación controlada.
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63
REQUISITOS BIOFARMACÉUTICOS
Debe determinarse la buena absorción del fármaco La absorción debe realizarse mediante difusión pasiva. La biodisponibilidad del fármaco en el sistema de liberación modificada debería ser completa. La influencia de la dieta normal en la absorción del fármaco debe ser pequeña y reproducible.
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64
CARACTERÍSTICAS DE FÁRMACOS NO NO APTOSAPTOS PARA LIBERACIÓN MODIFICADA
Vida media biológica corta o larga.
Índice terapéutico estrecho, que implica un mayor riesgo si se produce una liberación masiva no deseada del fármaco.
Actividad farmacológica intrínseca baja, que obligaría a utilizar dosis elevadas de fármaco, lo que tecnológicamente haría invariable la formulación.
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65
CARACTERÍSTICAS DE FÁRMACOS NO NO APTOSAPTOS PARA LIBERACIÓN MODIFICADA
Absorción deficiente del fármaco en el TGI.
Absorción del fármaco mediante un proceso activo.
Escasa solubilidad del fármaco o una velocidad de disolución muy lenta.
Fármacos que poseen un efecto de primer paso.
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66
SISTEMAS LIBERACIÓN MODIFICADA
Sistemas difusionales:o Sistemas reservorioo Sistemas matricialesSistemas controlados por disoluciónSistemas controlados por difusión y disoluciónSistemas controlados por osmosisSistemas de intercambio iónicoFormulaciones pH independientesFormulaciones con densidad alterada
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67
DISPOSITIVOS DE RESERVORIO
Reservorio de fármaco
Membrana polimérica insoluble en agua
Velocidad de liberación
Velocidad de absorción
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68
Permeación del fluido gastrointestinal
Disolución del fármaco
Difusión al exterior
ETAPAS DEL PROCESO LIBERACIÓN
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69
DISPOSITIVOS DE RESERVORIO
M = cantidad de fármaco liberada.A = superficie del dispositivo.D = coeficiente de difusión del fármaco.K = coeficiente de partición del fármaco entre la membrana y el núcleo.∆C = diferencia de concentración a cada lado de la membranad = espesor de la membrana = camino difusional.
dCADK
dtdM ∆
=
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70
DISPOSITIVOS DE RESERVORIO
Métodos: microencapsulación de partículas de fármaco, cobertura de comprimidos o partículas.o Polímeros orgánicos: o Gelatinao Metil y etilcelulosao Polimetacrilatoso Hidroxipropilcelulosao Polivinilacetatoo Ceras, etc.
![Page 71: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/71.jpg)
71
SISTEMAS MATRICIALES
Características:o Fármaco uniformemente distribuido en el
polímero (suspensión o disuelto).
o Liberación se produce por disolución, difusión y/o erosión.
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72
SISTEMAS MATRICIALES
Matrices inertes, plásticas o insolubles.
Matrices hidrofílicas.
Matrices lipídicas.
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73
MATRICES INERTES
Forman una red sólida porosa.
Constituida de sustancias no tóxicas, no digeribles e
insolubles en el tracto gastrointestinal.
Se eliminan en forma intacta junto con las heces.
Utilizan un amplio número de excipientes.
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74
MATRICES INERTES
Exigencias excipientes:
La formación de una red porosa no desintegrable
después de la compresión.
Insolubles en los fluidos del tracto gastrointestinal.
Compatibilidad con fármacos y otros componentes.
No tóxicos.
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75
MATRICES INERTES
Polímeros:
o Cloruro de polivinilo.
o Polietileno.
o Copolímeros de acrilato.
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76
MATRICES INERTES
Proceso de elaboración:
Fármaco se granula con los diferentes
excipientes (granulación seca o húmeda).
Disolución en la sustancia plástica.
Compresión.
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77
MATRICES INERTES
Liberación de fármaco ocurre por difusión a través de los poros de la matriz.Depende de la concentración del fármaco, su solubilidad, los aditivos y la naturaleza de los líquidos de la granulación. El tamaño de partícula del excipiente. La forma y área superficial del sistema matricial. La presión de compresión.
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78
LIBERACIÓN MATRICES INERTES
Matriz + Fármaco
Matriz vacía
Polímero
FÁRMACO
LiberaciónDifusión
El fluido GI penetra la red porosa por capilaridad. El fármaco se disuelve y luego difunde a través de los canales llenos de
líquido.
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79
MATRICES INERTES
t])CC)(2A(DQ ssετε
−=
Q: cantidad de fármaco liberado de la matriz por unidad de superficie expuesta a tiempo tD: coeficiente de difusión del fármaco en el medio de disoluciónA: cantidad de fármaco por unidad de volumen de matriz (concentración en la matriz)Cs: solubilidad del principio activo en el medio de disoluciónε: porosidad de la matrizτ: tortuosidad de la matriz
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80
LIBERACIÓN SISTEMAS MATRICIALES
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81
MATRICES HIDROFÍLICAS
Compresión de una mezcla que contiene un principio activo y un polímero no digerible (gelificante).El polímero se hidrata e hincha en presencia del fluido gastrointestinal.Formación de una capa gelificada, cuyo espesor aumenta con el tiempo. Difusión del fármaco a través de esta capa gelificada.
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82
Matriz + Fármaco
FÁRMACO
Polímero Hidrofílico
LiberaciónDifusión
LIBERACIÓN MATRICES HIDROFÍLICAS
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83
MATRICES HIDROFÍLICASPolímeros gelificantes (origen natural o semisintético):
Agar-agar.Alginatos.Quitosanos.Almidones modificados.Derivados celulósicos:
o Carboximetilcelulosa (CMC).o Hidroxietilcelulosa (HETC).o Hidroxipropilcelulosa (HPC).o Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).o Metilcelulosa (MC).
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84
MATRICES LIPÍDICAS
“Matrices insolubles” o “matrices
céreas” a causa de su apariencia, o
“matrices erosionables”.
El principio activo queda suspendido o
disuelto en el excipiente lipídico.
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85
MATRICES LIPÍDICAS
Excipientes están constituidos: Glicéridos, principalmente saturados (mono-, di- y tri-glicéridos). Ácidos y alcoholes grasos, Ésteres de ácidos grasos y de alcoholes de bajo peso molecular.Ceras, constituidas principalmente por ésteres de alcoholes y de ácidos grasos superiores.
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86
PREPARACIÓN MATRICES LIPÍDICAS
Primera etapa: polvo o granuladoo Inclusión por fusión y congelamiento. o Disolución y evaporación del disolvente.o Congelamiento por atomización (Spray
congealing).o Secado por atomización (Spray drying).Segunda etapa: compresión.
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87
LIBERACIÓN MATRICES LIPÍDICAS
Matriz + Fármaco
FÁRMACO
LiberaciónDifusión
Matriz erosionada
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88
SISTEMAS CONTROLADOS POR DIFUSIÓN Y DISOLUCIÓN
SISTEMA MEMBRANA MICROPOROSA
Cubierta gastrorresistente: copolímero de polivinilo y acetato de polivinilo con lauril sulfato sódico.
Variante para fármacos que se degradan en medio gástrico: polímero gastrorresistente pero soluble en el medio intestinal (por ejemplo, el acetoftalato de celulosa, etilcelulosa, o ftalato de hidroximetilcelulosa, entre otros).
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89
Solución de fármaco
SISTEMA MEMBRANA MICROPOROSA
Membrana porosa
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90
SISTEMAS CONTROLADOS POR DISOLUCIÓN
Fármacos con una velocidad de disolución lenta producen niveles constantes.Elaborar SLC por reducción de la velocidad de disolución de fármacos muy solubles en agua.Uso de sales o derivados.Revistiendo el fármaco con un material que se disuelve con lentitudComprimido que tenga un vehículo que tarda en disolverse.
![Page 91: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/91.jpg)
91
SISTEMAS CONTROLADOS POR DISOLUCIÓN
Membrana de polímero
Fármaco Matriz de fármaco y polímeroFormulación encapsulada Formulación de matriz
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92
SISTEMAS OSMÓTICOS
Funcionan bajo el principio de la función osmótica.
Bomba osmótica genérica.
Bomba osmótica elemental OROS (oral osmotic
system) y GITS (gastro-intestinal terapeutic
system).
Sistema “OROS push-pull”.
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93
SISTEMAS OSMÓTICOS
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94
SISTEMAS OSMÓTICOS
Bomba osmótica genérica.
Una membrana semipermeable recubre el reservorio con el agente osmótico separado del fármaco por una membrana móvil e impermeable.
Diferentes vías de administración: oral, rectal, vaginal o forma de pellets.
![Page 95: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/95.jpg)
95
Compartimento osmóticamente activo
Partición movible
Reservorio fármaco
Orificio salidafármaco
Membrana semipermeable
SISTEMAS OSMÓTICOS
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96
Capa adicional de fármaco de liberación diferida
SISTEMAS OSMÓTICOS
Compartimento osmóticamente activo
Partición movible
Reservorio fármaco
Orificio salida
fármaco
Membrana semi-permeable
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97
SISTEMAS OSMÓTICOS
El agua del medio de liberación atraviesa la membrana a una velocidad que depende de su naturaleza y espesor.El agua penetra dentro del núcleo y disuelve el principio activo. Se forma una solución saturada de fármaco en el interior del sistema, que genera una presión osmótica que será tanto mayor en función del número de moléculas o iones de la solución.
![Page 98: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/98.jpg)
98
SISTEMAS OSMÓTICOS
![Page 99: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/99.jpg)
99
SISTEMAS OSMÓTICOS
La presión osmótica generada por la solución saturada de fármaco impulsa al exterior, a través del orificio, una cantidad de fármaco igual a la que se disolvería en el volumen de agua que entra.
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100
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
La liberación de un fármaco a partir de una resina no recubierta es inmediata.A partir de sistemas recubiertos se retrasa, según el tipo y espesor de la cubierta. El mecanismo de liberación se basa en el intercambio iónico de la resina entre el fármaco que contiene y los iones del medio que penetran en el sistema.
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101
Resina [N(CH3)]+ ⋅ F- + Z- ⇒ Resina [N(CH3)]+ ⋅ Z- + F-
Resina [SO3]- ⋅ F+ + Y+ ⇒ Resina [SO3]- ⋅ Y+ + F+
F = fármaco (básico o ácido) Z e Y = iones del medio
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
![Page 102: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/102.jpg)
102
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
FÁRMACOS CATIÓNICOS
NaCl + Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-Na
HCl + Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-H
FÁRMACOS ANIÓNICOS
NaCl + Resina-N(CH3)3+- Fármaco ⇔ Fármaco-Na + Resina-N(CH3)3
+-Cl
HCl + Resina-N(CH3)3+- Fármaco ⇔ Fármaco-H + Resina-N(CH3)3
+-Cl
![Page 103: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.pdf](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022050711/55cf9e07550346d033b05c42/html5/thumbnails/103.jpg)
103
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Estructura de una matriz de liberación controlada por intercambio iónico.
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RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Polímeros de enlace reticulado. Resinas utilizadas: grupos ácidos o básicos libres. El sistema resina-fármaco puede recubrirse mediante una membrana.También se incorporan al sistema polímeros de impregnación a fin de retardar la liberación. Estos sistemas pueden incorporarse a cápsulas o administrarse en forma de suspensión.
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RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
Mecanismos involucrados en la liberación: solubilidad en el medio y su difusión a través de la resina y de la membrana (si el sistema está recubierto).Grado de polimerización del sistema: importante en la velocidad de disolución del fármaco.Tamaño de las resinas, las interacciones hidrofóbicas y la mayor o menor afinidad de unión del fármaco a la resina.
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SISTEMAS pH INDEPENDIENTES
pH 7
pH 1 a 4pH 5 a 7
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SISTEMAS pH INDEPENDIENTES
Mezclar fármaco, ácido o básico, con tampones (sales de ácido cítrico) y excipientes para formar gránulos.Recubrimiento con polímeros celulósicos semipermeables.Permeación del fluido gastrointestinal a través del polímero.Efecto del tamponante para lograr el pH óptimo para disolver el fármaco y permitir la difusión. La liberación del fármaco es independiente del pH del líquido que rodea la forma farmacéutica.
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SISTEMAS pH INDEPENDIENTES
Cubierta de polímero formador de película (permeable al agua)
Fármaco + agente regulador del pH + excipientes
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SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
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SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
Pellets de alta densidad: la forma de dosificación con una densidad superior a la del fluido gástrico (mínimo 1,4). Uso de sustancias inertes, como sulfato de bario, dióxido de titanio y óxido de zinc y recubrimiento con membrana de difusión controlada.
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SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
Pellets de baja densidad: el portador del fármaco es un armazón o estructura globular con menor densidad aparente que la del fluido gástrico. Recubrimiento por una mezcla del principio activo con polímeros como etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
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SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
Comprimidos flotantes: densidad inferior al jugo
gástrico.
Granulación de una mezcla de fármaco, excipientes
y un 20-75% de hidrocoloides.
Compresión de los gránulos.
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SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
Alternativas:
Incorporar en el sistema una pequeña cámara de flotación llena de gas, unida a otro compartimiento donde está el fármaco y está recubierto por una membrana semiporosa.
Elaboración de un comprimido formado por una bicapa, liberación inmediata y modificada.
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Hidrocoloides (20-75% p/p)
Barra de gel coloidal
Fluido gástrico (d >1)
Densidad < 1
SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA
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Cámara de flotación
Reservorio de fármacoPared microporosa
SISTEMAS DENSIDAD MODIFICADA