Génétique 2 BOP – S4Génétique des populations
Génétique 2 BOP – S4Génétique des populations
Joël CuguenLaboratoire de Génétique et Evolution des Populations Végétales(UMR CNRS 8016), Bureau 101, Bâtiment SN2Université de Lille 159655 Villeneuve d'Ascq CedexTel: 03 20 43 40 24Fax: 03 20 43 69 79e-mail: [email protected]://www.univ-lille1.fr/gepv
Enseignements• 24 heures de cours• 26 heures de TD d'applications (exercices)
Supports de cours conçus par Xavier Vekemans, modifiés par Joël Cuguen (UMR 8016)03-2007
Ouvrages de référenceOuvrages de référence
Ouvrages spécialisés• Henry, JP et PH Gouyon 2003. Précis de Génétique des
Populations avec exercices corrigés, Dunod• Serre, JL 1997. Génétique des Populations, Nathan• Hartl, DL 1994. Génétique des Populations, Flammarion
Ouvrages généraux• Ridley, M 1997. Evolution Biologique, De Boeck• Gouyon PH et coll. 1997. Les Avatars du Gène, Belin
Eléments de génétique des populations
Eléments de génétique des populations
Qu'est-ce que la génétique des populations?La diversité génétique et son évaluation dans les populationsPrincipe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-WeinbergLes écarts à la panmixieLes forces évolutives:
Mutation, migration, sélection et dérive
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Définit° Génétique: discipline qui étudie la transmission de l'information héréditaire et son utilisation dans le développement et le fonctionnement des organismes– Comment et pourquoi l'information génétique évolue t'elle au cours
du temps au sein des espèces et des populations?Génétique des populations
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Historiquement une synthèse entre1. Application des lois de la génétique de la
transmission
2. Application de la théorie de l'évolution et de la sélection naturelle:– Évolution biologique– Évolution par sélection des individus les
plus adaptés
caractères à déterminisme simple
G. Mendel
Charles Darwin
caractères à distribution continue (quantitatifs: nbre graines, vigueur mâles )
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
• Information génétique →locus → plusieurs états alléliques distincts• Variation génétique s'exprime par les fréquences (proportions)
relatives des différents allèles• Evolution agit sur des populations d'individus (groupe d'individus
susceptibles de se reproduire entre eux à court terme)
• Evolution se traduit par une variation des fréquences alléliques dans les populations au cours du temps
• Forces évolutives: processus qui agissent sur les changements de fréquences alléliques
Les fondements de la génétique des populations: la diversitégénétique
Qu'est-ce que la génétique des populations?
Qu'est-ce que la génétique des populations?
Impact du système de reproduction: ouvert / ferméForces évolutives:• mutation• migration• sélection naturelle• dérive génétique: processus évolutif de fluctuations aléatoires des
fréquences alléliques résultant d'un échantillonnage aléatoireparmi les gamètes– processus important dans les petites populations– force évolutive car changement des fréquences alléliques
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
• Ronald Fisher: – Héritabilité des caractères quantitatifs →
compatibilité avec génétique Mendélienne– Grande population: inexorable de
fréquence des allèles favorisés par sélection naturelle
• J.B.S. Haldane:– Approche récursive: variation d'une
génération à l'autre des fréquences alléliques sous l'effet de différentes formes de sélection
• Sewall Wright:– Effets stochastiques dans petites populations
nouvelles combinaisons de gènes action de sélection naturelle
– Structuration de la diversité génétique et consanguinité
Théorie synthétique de l'évolution:1920-1930
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?Objectifs →génétique des populations:
(1) Mesurer la variation génétique dans populations naturelles + décrire patron d'organisation de variation
(2) Expliquer origine, maintien et évolution de la variation génétique par l'effet des forces évolutives• J. Gillespie: Great Obsession des généticiens des populations:
"Quelle force évolutive est responsable du patron observé?"
(drongo, Dicrurus paradiseus, Mayr & Vaurie, 1948)
Objectif 1: Mesurer variation génétiqueexple: Estimation des fréquences alléliques
Polymorphisme floral chez les Gueules-de-loup(Antirrhinum majus)
Corolle rouge: RRCorolle blanche: rrCorolle rose: Rr
• Echantillon de 400 plantes d‘une population:Rouges, n=165; Roses, n=190; Blanches, n=45
• P = fréquence de l'allèle R dans l’échantillon = (2x165+190)/800 = 0.65• Q = fréquence de l’allèle r dans l’échantillon = (190+2x45)/800 = 0.35
Vérification: P+Q = 0.65 + 0.35 = 1.00
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Objectif 1: Mesurer variation génétiqueDistinction entre paramètre et estimateur• Les modèles de génétique des populations décrivent l’évolution de quantités
décrivant la population dans son entièreté, quantités appelées paramètres • Les études empiriques mènent au calcul de quantités mesurées sur des
échantillons sensés représenter la population, quantités appelées estimateurs
Exemple des Gueules-de-loup:p = fréquence de l’allèle R dans la population = paramètre (valeur inconnue)<p> = estimateur de p = fréquence de l’allèle R dans l’échantillon =P = 0.65
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?Objectif 2: Expliquer maintien de la variation génétiqueexple: Anémie à cellules falciformes chez l’homme (drépanocytose)• Anomalie génétique quasi-létale à l'état homozygote• Expression très variable de la maladie• Variant génétique de la chaîne β−hémoglobine à expression récessive:
– allèle normal→A; – allèle muté→S; – individus atteints→génotype SS.
Mic
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individu SS individu AA ou AS
(tiré
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2001
)
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Objectif 2: Expliquer maintien de la variation génétique exple: Anémie à cellules falciformes
• Répartition des fréquences de l'allèle S
>0.14
<0.02
(tiré
de R
idle
y, 1
997)
zones de forte fréquence de l'allèle S correspondent avec les régions d'endémisme de la malaria
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Objectif 2: Expliquer maintien de la variation génétique
exemple: Anémie à cellules falciformes
• Explication: Les individus hétérozygotes AS résistent mieux à la malaria (parasite des
globules rouges: Plasmodium falciparum) que les homozygotes AAéquilibre entre
– sélection en faveur de l'hétérozyg. AS fréq(S)– sélection contre l'homozyg. létal SS fréq(S)
Anopheles: vecteur du Plasmodium
• Difficultés conceptuelles de la génétique des populations– Discipline essentiellement quantitative: quantification de la
variation génétique; modélisation de l'effet d'une force évolutive sur les fréquences alléliques
– Changements évolutifs graduels :• Echelle de temps évolutive: les modifications des fréquences
alléliques se réalisent → échelle centaine ou milliers de générations• Avantages adaptatifs souvent très faibles: difficile à mettre en
évidence expérimentalement
– Paradoxe:• Evolution agit via la sélection sur des phénotypes à déterminisme
génétique complexe• Modèles théoriques simples → évolution de caractères à
déterminisme simple• Génétique des traits quantitatifs
Qu'est-ce que la génétique des populations?Qu'est-ce que la génétique des populations?
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
• Jusque dans les années 60: marqueurs phénotypiques(drosophile, couleur fleurs,…) ou sérologiques (ABO, rhésus,…)
• Années 60: découverte des allozymes– séparation électrophorétique des protéines– coloration histochimique des enzymes
(tiré
de H
artl,
199
4)
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
• Allozymes: formes moléculaires distinctes d’un enzyme chez un même organisme et ayant la même activité catalytique
• Origine des allozymes: mutations changement d’acide aminé qui affecte la charge totale de la protéine sans affecter le site catalytique (± neutre)
(tiré de Hedrick, 2000; Lap= Leucine amino-peptidase; 2 locus distincts Lap-1 et Lap-2)
Allozymes Gel obtenu après coloration histochimique
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
Allozymes: Relation phénotype génotype
• Phénotype = nombre/position relative des bandes• Isoenzymes ≡ codés par des locus différents• Allozymes ≡ différents allèles au même locus
f
s s−
f+
x
Génotype FF x SS FSPhénotype f s f s
codominance
f→"fast"s→"slow"
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
Allozymes: Calcul des fréquences alléliques
• Echantillon de 9 individus (18 copies d'allèles)– génotypes FF: 3– génotypes FS: 4– génotypes SS: 2
• Fréquence de l'allèle F: <p> = (3x2+4)/18 = 0.56• Fréquence de l'allèle S: <q> = (4+2x2)/18 = 0.44
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique• Années 70: outils moléculaires → ADN
– Utilisation des enzymes de restriction
Fréq. moy. coupure1/256 p.b. (=1/44)
1/4096 p.b. (=1/46)
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique• Années 70: outils moléculaires → ADN
– clivage de l'ADN par enzymes de restriction– procédure "Southern Blot"– hybridation avec sonde radioactive
Marqueurs RFLP ("Restriction fragment length polymorphism" = polymorphisme de longueur des fragments de restriction)
(tiré de Hartl, 1994)
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
Marqueurs RFLP
Etapes expérimentales:1. EXTRACT° ADN NUCLEAIRE
2. DIGESTION PAR ENZYMEDE RESTRICTION
3. ELECTROPHORESE HORIZONTALESUR GEL D'AGAROSE
4. SOUTHERN BLOT(Transfert sur membrane de nitrocellulose)
5. HYBRIDAT° AVEC SONDE-ADN (Fragments d'ADN de la séquencerecherchée marqués par radioactivité)
6. AUTORADIOGRAPHIE(Exposition à un film X-ray)
Résultats:1. quelques longs fragments
(20-100 Kb)
2. nombreux fragments de taille variable
3. fragments séparés par leur PM (trop de bandes)
4. fragments d'ADN simple- brin aux positions correspondantes
5. seuls fragments avec séquence correspondante s'hybrident avec la sonde
6. fragments visualisés par présence de bandes
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
Marqueurs RFLP• Relation phénotype génotype
– Sonde-ADN: fragment d'ADN marqué (radioactif/fluorescent) simple-brincorrespondant à une séquence non répétée du génome (gène connu, ou anonyme)
– Polymorphisme de présence/absence d'un site de restriction (mutation du site de reconnaissance) polymorphisme du nombre et taille des bandes observée
– Plusieurs marqueurs différentes combinaisons enzyme/sonde
X X X
X X X
X
_
+
sites de restriction
ce fragment ne s'hybridepas à sonde
sonde-ADN
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
→ marqueurs co-dominants• Utilisés pour les 1ère cartes génétiques fines• Utilisés pour "DNA-fingerprinting": identification de criminels,…• Utilisés pour reconstructions phylogénétiques, estimation de variation génétique
(tiré
de H
artl,
199
4)
Marqueurs RFLP Relation phénotype génotype
Méthodes de détection de la variation génétiqueMéthodes de détection de la variation génétique
• Années 80-…: amplification PCR à partir d'ADN ou d'ARN (→ cDNA)– Marqueurs microsatellites (locus = répétition d'un motif simple)– Marqueurs AFLP ("Amplified Fragment Length Polymorphism")– Séquençage d'ADN SNPs ("Single Nucleotide Polymorphism")– …
Polymorphisme génétiquePolymorphisme génétique• Marqueurs génétiques (allozymes, RFLP) quantification du
polymorphisme génétique (= variation génétique)• Déf.: un locus est dit polymorphe dans une population si fréquence
de l'allèle le + commun < 0.95 (ou 0.99); sinon le locus est dit monomorphe
exclusion des allèles rares (fréq. < 0.005) souvent délétères et voués àdisparaître
• Quantification du polymorphisme:– <P> = proportion de locus polymorphes dans un échantillon– Fréquences alléliques pour les locus polymorphes– Indices de diversité basés sur les fréquences des allèles (par ex Indice
de Nei; He= 2pq)
Polymorphisme génétiquePolymorphisme génétique
important polymorphisme des allozymes• polymorphisme neutre? • surprise pour les "sélectionnistes" (sélect° naturelle censée éliminer variation)
(tiré
de H
artl,
199
4)
Polymorphisme des allozymes Synthèse de Nevo (1978)sur 243 espèces
Polymorphisme génétiquePolymorphisme génétiquePolymorphisme des allozymes• Effet de la "forme de vie" chez les plantes: étude comparée du
polymorphisme des allozymes chez 473 espèces végétales (Hamrick & Godt, 1989, in Plant population genetics, breeding, and genetic resources, Brown et al. ed., Sinauer, Sunderland)
Forme de vie Nombre d'espèces
P He
Annuelle 187 30.2% ± 1.9% 0.105 ± 0.008
Pérenne herbacée
159 28.0% ± 1.8% 0.096 ± 0.008
Pérenne ligneuse 115 50.0% ± 2.5% 0.149 ± 0.009
arbres = espèces végétales les plus variables génétiquement
Polymorphisme génétiquePolymorphisme génétique
Polymorphisme des allozymes• Polymorphisme fréquent mais pas universel: exemple du guépard
Acinonynx jubatus ("cheetah") - O'Brien et al. 1987 PNAS 84:508-511– Echantillon de 98 individus typés pour 49 allozymes
<P> = 0.02 et <He> = 0.0004goulot d'étranglement historique (10.000 B.P.)perte de variation génétiqueperte de sa capacité évolutive?
Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Modèle de population "idéalisée"
Principe de Hardy-Weinberg
Application du principe de Hardy-Weinberg
Liaison génétique et déséquilibre de liaison
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"• Hypothèses du modèle de population de Hardy-Weinberg
– organisme diploïde– reproduction sexuée– générations non chevauchantes– locus considéré possède 2 allèles– fréquences alléliques identiques chez les individus mâles et femelles– panmixie p/r locus considéré– population de très grande taille (∞)– migration entre populations négligeable– mutation négligeable– sélection naturelle n'agit pas au locus considéré
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"• déf. Population : groupe d'individus de la même espèce vivant dans une aire
géographique suffisamment restreinte pour permettre potentiellement à tout membre de se reproduire avec tout autre membre du groupe: unité de reproduction
• Exemples:– Les éléphants d'un parc national africain– Les chênes d'un massif forestier (pollen à large dispersion anémogame)– Les individus d'une espèce de parasite intestinal, présents chez un seul individu hôte
• Synonymes: population locale, dème, sous-population (→ "population" = espèce)
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"
• Hypothèse de panmixie:– lors de la reproduction, les croisements s'effectuent au hasard pour
les génotypes considérés– double hypothèse:
1. les couples reproducteurs s'unissent au hasard (panmixie sensu stricto)2. les gamètes produits s'associent au hasard (pangamie)
probabilité de se croiser avec un individu de génotype donné = fréquence de ce génotype dans la population
Exemple: locus Lap-1 chez les Lillois: 4% FF; 32% FS; 64% SSSi panmixie, en moyenne une Lilloise, indépendamment de son génotype Lap-1,
va choisir pour se reproduire (si elle choisit un partenaire Lillois):– partenaire FF avec 1 chance sur 25– partenaire FS avec 8 chances sur 25– partenaire SS avec 16 chances sur 25
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"
• Hypothèse de panmixie:– Panmixie relative au caractère considéré: une même population peut
se reproduire de manière• panmictique p/r à un caractère (locus Lap-1)• non aléatoire p/r à un autre caractère (couleur peau, taille, couleur fleur,…)
– écart à la panmixie consanguinité :• autofécondation: 2 partenaires génétiquement identiques• croisements entre cousins: 2 partenaires plus similaires génétiquement que 2
individus choisis au hasard
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"• Hypothèse de générations non chevauchantes (discrètes):
– cycle de reproduction simple: individus de chaque génération meurent avant la naissance des membres génération suivante
– exemple: plante annuelle (blé, plantes adventices, …); insectes; …– approximation souvent satisfaisante même pour des espèces à cycle reproductif +
complexe (Homme: évitement consanguinité, temps de génération moyen comme unité de temps)
(tiré
de H
artl,
199
4)
Modèle de population "idéalisée"Modèle de population "idéalisée"• Hypothèses du modèle de population de Hardy-Weinberg
(tiré
de S
olig
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et a
l. 19
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Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Modèle de population "idéalisée"
Principe de Hardy-Weinberg
Application du principe de Hardy-Weinberg
Liaison génétique et déséquilibre de liaison
Principe de Hardy-WeinbergPrincipe de Hardy-Weinberg• Formulé en 1908 indépendamment par:
– G.H. Hardy (1877-1947): mathématicien anglais– W. Weinberg (1862-1937): physiologiste allemand
• Si les hypothèses du modèle de Hardy-Weinberg sont respectées, on peut prédire exactement les fréquences génotypiques à partir des fréquences alléliques de la population– Fréquences alléliques: A (p); a (q = 1-p)– Fréquences génotypiques: AA (P); Aa (Q); aa (R)
H-W: AA→p2 Aa→2pq aa→q2
Clé: association des gamètes pour formation des zygotes = événements indépendants développement du binôme:
(p A + q a)2 = p2 AA + 2pq Aa + q2 aa
Principe de Hardy-WeinbergPrincipe de Hardy-WeinbergFréquences alléliques: A (→p); a (→q = 1-p)Fréquences génotypiques: AA (P); Aa (Q); aa (R)
H-W: AA→p2 Aa→2pq aa→q2
{(p A + q a)2 = p2 AA + 2pq Aa + q2 aa}
→ événementsindépendants!
(tiré de Hartl, 1994)
Principe de Hardy-WeinbergPrincipe de Hardy-Weinberg• Le principe de Hardy-Weinberg découle du fait que la reproduction
aléatoire entre génotypes est équivalente à l'union au hasard des gamètes
Les valeurs de P', Q' et R' ne dépendent pas de P, Q, et R !fréquences génotypiques de H-W atteintes en 1 génération!
(tiré de Hartl, 1994)
Principe de Hardy-WeinbergPrincipe de Hardy-Weinberg• Implications du principe de Hardy-Weinberg:
– Une seule génération de panmixie suffit pour atteindre les fréquences génotypiques de Hardy-Weinberg (en général)
– Selon les hypothèses du modèle de Hardy-Weinberg, les fréquences alléliques restent constantes absence d'évolution au locus considéré
maintien du polymorphisme génétique
fréq.(A): p' = P'+Q'/2 = p2+2pq/2 = p(p+q) = p
– Base pour élaboration de modèles + complexes: séparation en 2 phases• gamètes zygotes (fréquences génotypiques à naissance
déterminées par H-W si panmixie inchangé)• zygotes adultes (ajouter effet de sélection ou de la migration)
changement des fréquences alléliques
Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Organisation de la variation génétique: distribution des gènes dans les populations
Modèle de population "idéalisée"
Principe de Hardy-Weinberg
Application du principe de Hardy-Weinberg
Liaison génétique et déséquilibre de liaison
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Vérification de l'hypothèse panmictique dans les populations
humaines: groupes sanguins MN dans 3 populations nord-américaines
Pop. MM MN NN total Fréq. M Fréq. N
Afro- N obs. 79 138 61 278 0.5324 0.4676Amer. Fr. H-W 0.2834 0.4979 0.2187
N H-W 78.8 138.4 60.8Europ- N obs. 1787 3039 1303 6129 0.5395 0.4605Amer. Fr. H-W 0.2910 0.4967 0.2120
N H-W 1783.8 3045.4 1299.8Native N obs. 123 72 10 205 0.7756 0.2244Amer. Fr. H-W 0.6016 0.3481 0.0503
N H-W 123.3 71.4 10.3
hypothèse panmictique est remarquablement bien adaptée aux populations allogames!
fréquence de l’allèle a
fréq
uenc
es d
es g
énot
ypes
aaAA
Aa
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Hétérozygotie (fréquence d'individus hétérozygotes):
– Ho = fréquence d'individus hétérozygotes→ mesure du polymorphisme génétique
– Si hypothèse de H-W Ho peut être déduit à partir des fréq. alléliques:Ho = He = 2pq (He: hétérozygotie attendue selon Hardy-Weinberg)
(tiré
de R
idle
y, 1
993)
fréquence de l’allèle a
fréq
uenc
es d
es g
énot
ypes
aaAA
Aa
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
Hétérozygotie et mutations délétères récessives:
• a: mutation délétère récessive (fréq = q)
• Fréq(a) fréq(aa) plus vite que fréq(Aa)
Les allèles rares sont principalement trouvés chez les hétérozygotes
•Hétéroz/Homoz = 2pq/q2
=2(1-q)/q=(2/q)-2 ≈ 2/qphénotype [a] quasi non exprimé (tiré de Ridley, 1993)
• Hétérozygotie et mutations délétères récessives:– a: mutation délétère récessive (fréq = q)
Hétéroz/Homoz ≈ 2/qphénotype [a] quasi non exprimé
– Exemple: mucoviscidose (anomalie sécrétions glandulaires troubles digestifs et respiratoires,…)
• lié à allèle récessif a• incidence de maladie: 1/2500 (génotype aa)
• fréq.(hétérozygotes Aa) = 2pq = 2.(1-0.02).0.02 = 0.039 ≈ 1/25Une personne sur 25 est porteuse de l'allèle délétère alors que seulement une personne sur 2500 présente la maladie facteur (100)!Dépistage systématique lors grossesse (par PCR)
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
02.02500/1 ===>< Qq
Locus à trois allèles ou plus:• Allèles A1, A2, A3; fréq. alléliques: p1, p2, p3
• Génotypes homozygotes: AiAi→pi2; A1A1→p1
2 ; A2A2→p22 ; A3A3→p3
2
• Gén.hétérozygotes: AiAj→2pipj ;A1A2→2p1p2 ;A1A3→2p1p3 ;A2A3→2p2p3
• expansion de (p1A1+p2A2+p3A3)2
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
(tiré de Hartl, 1997)
∑−=i
ie pH 21
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-WeinbergGènes → chromosomes sexuels:• chromosome X: nombreux gènes; chromosome Y: très peu de gènes• Gène lié au X: 2 allèles A et a
– ind. ♀: 3 génotypes → AA, Aa, et aa ; ind. ♂: 2 génotypes → A et a
• ♀: fréquences génotypiques Hardy-Weinberg• ♂: fréq. génotypiques = fréq. alléliques
(tiré de Hartl, 1994)
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Gènes → chromosomes sexuels:
– ♀: fréquences génotypiques Hardy-Weinberg– ♂: fréq. génotypiques = fréq. alléliques
Phénotype allèle récessif plus fréquent chez les ♂– exemple: daltonisme de type "vert"
allèle récessif a de fréquence q = 0.05 • ♂ daltoniens (gén. a): fréq. = q = 0.05• ♀ daltoniennes (gén. aa): fréq. = q2 = 0.0025
• rapport ♂/♀ daltoniens = q/q2 = 1/q = 20
20 fois plus de ♂ atteints
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Complications liées à la dominance:
– 2 allèles: A → p et a → q– 2 phénotypes: [A]→P et [a]→Q– 3 génotypes: AA, Aa, et aa
Sous l'hypothèse H-W: • P→ p2+2pq• Q→ q2 <p> = 1 - <q>• AA: p2 ; Aa: 2pq; aa: q2
• Exemple 1: mélanisme industriel chez les papillons de nuit; allèle dominant menant au mélanisme camouflage sur écorces noircies par pollution
Qq =><
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
• Mélanisme industriel chez Biston betularia(ti
réde
Har
tl&
Cla
rk, 1
997)
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Mélanisme industriel chez Biston
betularia dans la région de Liverpool
(tiré
de H
edric
k, 1
999)
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg• Fréquence de formes mélaniques dans échantillon de chenilles
de Biston betularia près de Birmingham: 87%– Chercher: (1) fréquence allèle "mélanisme" et (2) proportion de
formes mélaniques présentes à l'état hétérozygote
(1)• 2 phénotypes: [A]→P et [a] →Q• Forme mélanique = dominante
Q = 1-0.87 = 0.13 or<q> = 0.36 <p> = 0.64
(2)• Fréq(AA): p2 = 0.41 (mélaniques homoz.)• Fréq(Aa): 2pq = 0.46 (mélan. hétéroz.) (Vérif.: 0.41+0.46 = 0.87!)
• Proportion hétérozygotes: 0.46/0.87 = 52.9%
Qq =><
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
• Complications liées à la dominance:– Exemple 2: facteur Rhésus Rho chez l'homme
• 2 allèles: D et d• D est dominant• 2 phénotypes: [+] (DD ou Dd) et [–] (dd)• Europe occidentale: fréq([+]) = 85.8% ;
fréq([–]) = 14.2%
fréq(d) = 0.38 et fréq(D) = 0.62
• Population Basque: fréq(d) = 0.65 (record!)
Qq =><
• Hétérozygotie et mutations délétères récessives:– a: mutation délétère récessive (fréq = q)
Hétéroz/Homoz ≈ 2/qphénotype [a] quasi non exprimé
– Exemple: mucoviscidose (anomalie sécrétions glandulaires troubles digestifs et respiratoires,…)
• lié à allèle récessif a• incidence de maladie: 1/2500 (génotype aa)
• fréq.(hétérozygotes Aa) = 2pq = 2.(1-0.02).0.02 = 0.039 ≈ 1/25Une personne sur 25 est porteuse de l'allèle délétère alors que seulement une personne sur 2500 présente la maladie facteur (100)!Dépistage systématique lors grossesse (par PCR)
Application du principe de Hardy-WeinbergApplication du principe de Hardy-Weinberg
02.02500/1 ===>< Qq
Les écarts à la panmixieLes écarts à la panmixie
• Rencontre non aléatoire des génotypes et gamètes p/r phénotype:– reproduction entre individus semblables phénotypiquement: homogamie
(choix préférentiel du partenaire selon la taille, la couleur, les ornements,…)– reproduction entre individus phénotypiquement différents: hétérogamie
(sexe des individus, hétérostylie et autoincompatibilité chez les plantes,…)
• Partenaires génétiquement apparentés consanguinité– reproduction entre cousins germains chez l'homme– accouplements entre frères et sœurs chez certains insectes (Blastophage du figuier)– autofécondation chez certaines plantes (et mollusques) hermaphrodites– reproduction au sein de sous-groupes différenciés génétiquement (ethniques,
géographiques)
L'homogamie totaleL'homogamie totale• Reproduction entre individus semblables phénotypiquement: homogamie
(choix préférentiel du partenaire selon la taille, la couleur, les ornements,…)• L'effet principal de l'homogamie → réduction de l'hétérozygotie observée p/r
valeur attendue en panmixie pour les gènes en relation avec le caractère qui intervient dans le choix de partenaire
Génotype AA Aa aa
Fréq. gén. (t) P H Q
Homogamie AA x AA Aa x Aa aa x aa
AA ½ Aa aa
Fréq. gén. (t+1) P + ¼ H ½ H Q + ¼ H
¼ AA ¼ aa
Homogamie et fréquences génotypiques
L'homogamie totaleL'homogamie totale
• Effet de l'homogamie totale:– de moitié de l'hétérozygotie observée à chaque génération– fréq. alléliques inchangées: p' = p
disparition progressive des hétérozygotes au profit des homozygotes
– Ne concerne que les génotypes des gènes associés au caractère impliqué dans le choix de partenaire (et les gènes qui leur sont liés): effet génomique local
La consanguinitéLa consanguinité• Effet de l'autofécondation:
– de moitié de l'hétérozygosité observée à chaque génération• si H0 = hétéroz. observée à génération initiale t = 0
Ht = (½)t x H0: disparition totale des hétérozygotesla consanguinité augmente jusqu'à son maximum
Le déficit en hétérozygote / panmixie concerne l'ensemble du génome
• Régime mixte de reproduction: ("mixed mating system")– chaque individu: proportion s des ovules autofécondés,
proportion t = 1-s des ovules allofécondés– La consanguinité sera partielle
La consanguinitéLa consanguinité• Conséquences génétiques de la consanguinité:
– réduction de l'hétérozygosité augmentation de l'homozygotie– Homozygotie pour des allèles récessifs délétères expression des
mutations délétères dépression de consanguinité
homozygotes auchromosome 2
hétérozygotes auchromosome 2
Expérience chez la Drosophile:croisements menant à la productiond'individus homozygotes pour lechromosome 2
(tiré de Hartl & Clark, 1997)
Mécanismes évolutifs: les sources de la variationMécanismes évolutifs: les sources de la variation
La mutation
La recombinaison
La migration
Mécanismes évolutifs: les sources de la variationMécanismes évolutifs: les sources de la variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La mutationLa mutation
• Mutation = source fondamentale de variation génétique :Mutation = changement héréditaire dans le matériel génétique– Mutations géniques: changements dans la séquence
nucléotidique: mutations ponctuelles, indels (insertions ou délétions d'une ou plusieurs paires de bases), transposons
– Mutations chromosomiques: réarrangements chromosomiques: inversions, translocation
– Mutations génomiques: polyploïdisations,...
La mutationLa mutation
Distinguer:– mutation somatique / germinale chez les métazoaires– mutation neutre: sans impact différent sur le phénotype par
rapport aux autres allèles présents au sein d'une classe allélique(mutation silencieuse, neutre s.s.)
– favorable / délétère (dépend des conditions du milieu)
La mutationLa mutation
• Mutation = évènement évolutif rare pour un gène donné et un individu donné :– 10-9 à 10-10 nouvelles mutations par nucléotide – 10-4 à 10-6 nouvelles mutations par copie de gène et par génération (u =
taux de mutation)• Force évolutive importante: flux continu d'introduction
d'innovation génétique– nombre de mutations/gén. = 2 N u non négligeable si la population
est grande (N ), ex: N=104, u=10-5, une nouvelle mutation par gène toutes les 5 générations
– nombre de gènes dans le génome est important: 20.000- 30 000 gènes chez homme si u=10-4, nombre mutations/gène/gamète = 2-3 en moyenne chaque nouveau-né possède 4-6 nouvelles mutations p/r parents pour l'ensemble de ses gènes
– Ex: 6.4 milliards d'humains en 2005, environ 140 millions de naissances par an, soit 500 à 800 millions de nouvelles mutations par an par génôme
La mutationLa mutation• Devenir d'une nouvelle mutation:
– mutation défavorable: diminue en fréquence– mutation favorable: augmente en fréquence– mutation neutre
la nouvelle mutation va le plus souvent être éliminée de la population, ou parfois se substituer à l'allèle sauvage (fixation de l'allèle mutant) à cause d'effets stochastiques dans les petites populations (= dérive génique)
Temps
Fréq
uenc
es a
lléliq
ues
0
fixation d'un alllèle mutant
élimination d'un alllèle mutant
1
La mutation dans une population finieLa mutation dans une population finie
• Devenir d'une nouvelle mutation neutre:– Fréquence initiale dans une pop diploïde de taille N: 1/2N– Pour chaque gamète tiré:
• Probabilité → nouvel allèle mutant: 1/2N• Probabilité → autre allèle: 1-(1/2N)
– Pour l'ensemble des 2N gamètes tirés → N nouveaux zygotes• Probabilité → nouvel allèle mutant ne soit jamais tiré (donc
perdu): loi de Poisson de paramètre λ=2Nq=1[1-(1/2N)]2N ≈ 1/e = 0.368 (R.A. Fisher, 1930)
forte probabilité de perdre le nouvel allèle mutant après 1 générat°• Dans les populations de petite taille, ∃ possibilité que le nouvel allèle
mutant ne soit pas éliminé (fixation):– Probabilité de fixation de l'allèle mutant: 1/2N
• Effet de la dérive génétique sur une nouvelle mutation:– La fixation ultime d'un nouvel allèle mutant correspond à
l'extinction de toutes les lignées généalogiques ne portant pas initialement cet allèle mutant
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
allèle mutant en 1 exemplaire
fixation de l'allèle mutant
Probabilité que ce soitla lignée généalogiquede l'allèle mutant qui sefixe = 1/nbre ancêtres= 1/2N
La mutation dans une population finieLa mutation dans une population finie
• Effet de la dérive génétique sur une nouvelle mutation:
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
Elimination Fixation
substitution
La mutation dans une population finieLa mutation dans une population finie
• Devenir d'une mutation et équilibre entre mutation et dérive génétique:– Hypothèse fondamentale des dérivations présentées: les
mutations envisagées sont sélectivement neutres (seule la dérive génétique agit en plus de la mutation)
– Théorie neutraliste de l'évolution moléculaire (Kimura 1968): fait l'hypothèse qu'une grande majorité des polymorphismes génétiques moléculaires résulte de l'évolution par dérive génétique d'allèles mutants sélectivement neutres
• exemple: ADN non codant; 3ème position des codons (mutation synonymes); remplacement d'acides aminés hors du site actif d'un enzyme
– Mutations non neutres: dynamique éventuellement fort différente car soumises au crible de la sélection
La mutation dans une population finieLa mutation dans une population finie
La mutation dans une grande populationLa mutation dans une grande populationCas des mutations récurrentes• Soit u le taux de mutation de l'allèle A1 vers A2 (10-4-10-6), et v
le taux de mutation reverse (A2 vers A1, généralement plus faible, 10-7-10-9)
• A la génération suivante:pt = pt-1 – upt-1 + v(1-pt-1)
• On définit la pression de mutation comme la différence de fréquences allélique due à cette force évolutive
soit Δpu = pt- pt-1 et après remplacement:Δpu = - upt-1 + v(1-pt-1)
La mutation dans une grande populationLa mutation dans une grande populationΔpu = - upt-1 + v(1-pt-1)
• Recherche de l'équilibre: Δpu = 0 Pour u=10-5 et v=10-8, p* = 10-3, perte récurrente de A1
• Si pas de mutation reverse: perte totale de A1
• Combien de temps?
Pour diminuer la fréquence de A1 de moitié il fautgénérations
soit environ 70 000 générations pour u = 10-5, c'est à dire environ 1.4 millions d'années chez l'homme!
vuvp+
=*
uuLogLogt 7.0
)1()2(
≈−
−=
0)1( pup tt −=
La mutationLa mutation
• Source continue d'innovation génétique• Introduit un flux de mutations neutres, favorables ou
délétères selon l'environnement• Mais force évolutive peu efficace pour un changement des
fréquences alléliques
Mécanismes évolutifs: les sources de la variationMécanismes évolutifs: les sources de la variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La recombinaisonLa recombinaison
• La recombinaison génère de la variation génétique en produisant différentes combinaisons d'allèles appartenant à des locus différents– locus sur des chromosomes ≠ : effet de la ségrégation
Mendélienne– locus sur le même chromosome: effet du crossing-over
Exemple: augmentation de la vitesse d'évolution chez les organismes à reproduction sexuée par rapport aux organismes àreproduction asexuée→ production rapide de génotypes multilocus favorables
• La recombinaison génère aussi de nouveaux allèles par recombinaison intragénique
La recombinaisonLa recombinaison• Exemple: augmentation de la vitesse d'évolution chez les organismes à
reproduction sexuée par rapport aux organismes à reproduction asexuée→ production rapide de génotypes multilocus favorables
(tiré
de M
ayna
rd S
mith
199
8)
Evolution de mutations favorables aux locus A, B et C dans 1 pop.
Mécanismes évolutifs: les sources de la variationMécanismes évolutifs: les sources de la variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La migrationLa migration
• Migration: – sens strict: mouvement des organismes entre populations– sens large: mouvement des gènes entre populations (flux de gène)
• animaux: mouvement des individus, des gamètes en milieu aquatique
• plantes: mouvement des graines et du pollen
La migrationLa migration• Modèle de migration: Modèle "continent–île"
– Une grande population dont la composition génétique ne change pas– Une population plus petite qui reçoit des migrants à chaque
génération en proportion m = taux de migration, qui viennent y remplacer une fraction m des gènes de la population
– Un locus, 2 allèles A et a, en fréquences p et q sur le continent, et piet qi sur l'île
La migrationLa migration• Effet de la migration dans un modèle "continent-île":
– Evolution de fréquence d'un allèle A, de fréquence pi dans la population de l'île
– Au temps t, la fréquence de A = pit
– Probabilité [1 copie de gène tirée dans la pop. au temps t → allèle A]:• copie de gène résidente: (1-m) pit-1
• copie de gène immigrante: mp
• Le changement génétique dépend de l'intensité de la migration et de l'écart entre les fréquences alléliques
• si pi0 = fréquence initiale de l'allèle a dans la population de l'île:
• limt→∞ pit : convergence fréq. alléliques
)(et )1( 11 −− −=Δ+−= itmitit ppmpmppmp
)()1( 0 ppmpp it
it −−+=
ppit =
La migrationLa migration• Effet de la migration dans un modèle "continent-île":
– Evolution de fréquence d'un allèle A, de fréquence pi dans la population de l'île:
– Exemple: 5 populations de fréq. allélique initiales: 1; 0.75; 0.5; 0.25; 0avec et m = 0.10
)()1( 0 ppmpp it
it −−+=
(tiré
de H
artl,
199
4)
5.0=p
La migrationLa migration
• Combien de temps?
Pour diminuer l’écart de fréquence de A1 de moitié il fautgénérations
soit environ 70 générations pour m = 10-2,
)()1()( 00 ppmpp it
t −−=−
mmLogLogt 7.0
)1()2(
≈−
−=
La migrationLa migration• Modèle de migration: Modèle "en île" (ou "en archipel")
– n populations de taille N chacune (taille de pop. totale = n x N)– migration aléatoire entre toutes les populations composition
génétique des immigrants (entrant) dans 1 pop. = composition génétique moyenne dans l'archipel (population totale)
– proportion d'individus immigrant dans 1 population par génération = m = taux de migration (nombre d'immigrants dans 1 pop.= N x m)
N
N
Nm/2
m/2
La migrationLa migration• Effet de la migration dans un modèle "en archipel":
– N très grand dérive génétique dans les populations négligeable– Pour une population donnée, à la génération t,
où est la fréquence moyenne de A sur l'ensemble de l'archipel
• Homogénéisation progressive des fréquences alléliques des populations de l'archipel
pmpmp tt +−= −1)1(
p
)()1( 0 ppmpp it
it −−+=
La migrationLa migration• Effet de la migration dans un modèle en archipel:
Exemple: populations humaines au SoudanMatrice de migration (estimations de m) entre les 3 populations
(tiré de Hedrick, 2000)
La plupart des individus ne quittent pas leur population d'origine (98%)
La migrationLa migration• Effet de la migration dans un modèle en île:
Exemple: populations humaines au SoudanEvolution de la fréquence de l'allèle M (groupe sanguin MN)
(tiré
de H
edric
k, 2
000)
La migrationLa migration
• Patrons de migration:– Nature: migration selon modèle en île strict est rarement
observé– Source de migrants → souvent parmi les populations les plus
géographiquement proches variations géographiques des fréquences alléliques: modèle "stepping stone" (Kimura &Weiss, 1964)
• Exemple: formes mélaniques des papillons de nuit– Biston betularia: faibles densités de population migration
sur grandes distances– Gonodontis bidentata: fortes densités de population
migration limitée dans l'espace
Modèles de structure spatiale de populationsModèles de structure spatiale de populations
A. Continent – îlesB. « Island model » (Wright)C. Stepping-stone unidimensionnel (Kimura)D. Stepping-stone bidimensionnel (Kimura)
La migrationLa migration
• Patrons de migration: Fréquence des formes mélaniquesBiston betularia Gonodontis bidentata
(tiré de Hartl & Clark, 1997)
La migrationLa migration
• Force évolutive efficace car provoque des changements importants de fréquences alléliques
• Conduit à une homogénéisation des fréquences alléliques entre les populations
• Maintient la cohésion d'une espèce et s'oppose à la différenciation (et à la spéciation)
• Effets contradictoire pour l'adaptation– Permet l'arrivée locale de diversité génétique– S'oppose à la mise en place d'adaptation locale
Mécanismes évolutifs: la sélection
Mécanismes évolutifs: la sélection
Les modes de sélection
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
Mécanismes évolutifs: la sélection
Mécanismes évolutifs: la sélection
Les modes de sélection
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
La sélection naturelleLa sélection naturelle
• Formulation de la sélection naturelle par Darwin, 1859, dans "L'origine des Espèces":
"Grâce à cette lutte pour la vie [et pour la reproduction], les variations, quelque faibles qu'elles soient et de quelque cause qu'elles proviennent, tendent à préserver les individus d'une espèce et se transmettentordinairement à leur descendance, pourvu qu'elles soient utiles à ces individus dans leurs rapports infiniment complexes avec les autres êtres organisés et avec les conditions physiques de la vie.
Les descendants auront, eux aussi, en vertu de ce fait, une plus grande chance de survivre, car, sur les individus d'une espèce quelconque nés périodiquement, un bien petit nombre peut survivre. J'ai donné à ce principe, en vertu duquel une variation si insignifiante qu'elle soit se conserve et se perpétue, si elle est utile, le nom de sélection naturelle, pour indiquer les rapports de cette sélection avec celle que l'homme peut accomplir."
La sélection naturelleLa sélection naturelle
• Formulation moderne de la sélection naturelle:– Dans chaque espèce, plus de descendants sont produits que ce qui
pourra survivre et se reproduire– Les individus diffèrent par leur capacité à survivre et à se
reproduire, en partie en raison de leurs différences phénotypiques et en relation avec leurs caractéristiques génotypiques (la relation entre les deux pouvant être complexe)
– A chaque génération, les phénotypes et donc les génotypesfavorisant la survie et l'accès à la reproduction dans l'environnement actuel sont sur-représentés à l'âge de reproduction, et contribuent de façon disproportionnée à la descendance de la génération suivante
La sélectionLa sélection
• Sélection naturelle = force évolutive changement des fréquences alléliques
– augmentation en fréquence des allèles qui améliorent la survie et la reproduction conduit à une meilleure adaptation (locale et temporaire) des organismes à leur environnement (force principale de l'évolution selon la théorie néo Darwinienne)
– différentes populations d'une espèce:• environnements très différents différenciation génétique des
populations liée à différentes adaptations (sélection divergente), pouvant mener à la spéciation
• environnements similaires effet homogénéisant de sélection s'opposant à la dérive génétique (sélection stabilisatrice)
Remarque: les conditions de l'environnement varient dans le temps (changements climatiques, anthropiques, compétiteurs, pathogènes,…): relativité de l'adaptation et de la notion de progrès évolutif!
La sélectionLa sélection
• Quantification de l'effet de la sélection :– effet sur la survie: viabilités différentielles
• viabilité = probabilité qu'un individu survive depuis la fécondation jusqu'à l'âge reproducteur
– effet sur la capacité reproductive: fertilités différentielles• fertilité = espérance du nombre de descendants d'un individu
– Valeur sélective d'un génotype: valeur absolue du produit de sa viabilité par sa fertilité (ex. Valeur sélective de AA = WAA= 1.5; Waa = 1.0): Darwinian fitness
– Valeur sélective relative d'un génotype: viabilité x fertilité = valeur sélective relative par rapport à celle d'un génotype choisi comme référence (ex. wAA = 1.0; waa = 1.00/1.50=0.67)
Mécanismes évolutifs: la sélection
Mécanismes évolutifs: la sélection
Les modes de sélection naturelle
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
Sélection chez les organismes haploïdesSélection chez les organismes haploïdes
• Modèle:– espèce bactérienne haploïde à reproduction asexuée– un locus à deux allèles, A et a– Ex: résistance à un antibiotique
GénotypeGénération t-1 A a
Fréquence avant sélection: pt-1 qt-1
Valeur sélective relative: w1 w2
Après sélection: pt-1w1 qt-1w2
Génération t: Normalisation
valeur sélective moyennedans la population
2111
21
2111
11 wqwp
wqqwqwp
wpptt
tt
tt
tt
−−
−
−−
−
+=
+=
Sélection chez les organismes haploïdesSélection chez les organismes haploïdes
• Changement des fréquences alléliques:– fréquence de A à génération t : (p' ou pt)
– variation de p entre génération t et génération t-1: pression de sélection Δps = p'-p = pt - pt-1
• Limite du processus: quel est l'équilibre? Δps = 0Solutions: – triviales: p=0, q=0 ou w1 = w2 (neutralité)– selon le signe de Δps:
• Si w1 > w2, Δps>0 et l'allèle A envahira la population• Si w1 < w2, Δps<0 et l'allèle A disparaîtra de la population
211111 où ' wqwpw
wwppp tt
tt −−
− +===
( )w
wwpqps21 −=Δ
Sélection chez les organismes haploïdesSélection chez les organismes haploïdes
En résumé, la pression de sélection chez les organismes haploïdes est une pression évolutive très puissante:
1. Elle peut modifier très rapidement la composition génétique d’une population
2. Un allèle létal sera par exemple éliminé en une seule génération
3. Un allèle avantageux (résistance aux antibiotiques chez une bactérie) sera très rapidement fixé
4. C’est une pression évolutive localement uniformisante: Pas de polymorphisme attendu localement à l’équilibre.
Mécanismes évolutifs: la sélection
Mécanismes évolutifs: la sélection
Les modes de sélection naturelle
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
Sélection chez les organismes diploïdesSélection chez les organismes diploïdes• Modèle:
– modèle de Hardy-Weinberg avec panmixie pour un locus diallélique– sélection agit via les phénotypes sur les 3 génotypes produits– générations discrètes (non chevauchantes)
Génération t−1Fréquence avant sélection:Valeur sélective relative:Après sélection:
Normalisation
Génération t: Fréquence allélique
valeur sélective moyennedans population
Sélection chez les organismes diploïdesSélection chez les organismes diploïdes
• Changement des fréquences alléliques:– fréquence de A et de a à la génération t : (p' ou pt, q')
– variation de p entre génération t et génération t-1: Δps = p'-p = pt - pt-1
wwqwqpq
wwqpwppp tttttt
t22
211211121111
21 ' ,' −−−−−− +
=+
==
( ) ( )[ ]
ss
s
pq
dpwd
wpq
wwwqwwppqp
Δ−=Δ
=−+−
=Δ 1945) (Wright, 2
22121211
Sélection chez les organismes diploïdesSélection chez les organismes diploïdes
Devenir des fréquences alléliques: il va dépendre du signe de Δps:
• Si Δps est positif, la fréquence de l'allèle A augmente (et celle de a diminue)
• Si Δps est nul on se trouve à un équilibre• Si Δps est négatif, la fréquence de A diminue
Il faut analyser la variation de Δps pour les différents types de relations d'ordre entre les valeurs sélectives
Sélection chez les organismes diploïdesSélection chez les organismes diploïdes
Les quatre différents types de sélection:Génotypes
AA Aa aa1. w11 ≥ w12 ≥ w22 : sélection directionnelle en faveur de A2. w11 ≤ w12 ≤ w22: sélection directionnelle en faveur de a3. w11 < w12 > w22 : sélection en faveur de l'hétérozygote
= superdominance4. w11 > w12 < w22 : sélection contre l'hétérozygote
= sous dominance (non traité)
Sélection directionnelle: exemple de mutants chez la Drosophile
Sélection directionnelle: exemple de mutants chez la Drosophile
Phénotype curly Phénotype normal
Phénotype vestigial
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
0333.05.0333.0667.021667.00333.05.0333.0667.0
2' 22
2
222
12112
222
12
×+×××+××+××
=++
+=
wqpqwwpwqpqwq
• Exemple: sélection directionnelle négative mutation "Curly" chez la Drosophile (ailes recourbées)– allèle "Curly" (Cy) dominant sur l'allèle sauvage (+) pour le phénotype des
ailes, codominant pour la viabilité• homozygotes Cy/Cy sont non viables w22 = 0• valeur sélective relative des hétérozygotes w12 = 0.5
– fréquence initiale des génotypes hétéroz. 1/3 [+], 2/3 [Cy], pas d'homozygotes "Curly" du fait de la létalité
• Changement des fréquences alléliques:– fréquence de Cy à génération t-1 = q = ½ x fréq.(Cy/+) = 0.333– prédiction à la génération t:
– q' = 0.167 fréq.(Cy/+) à gén. t = 2 x q' = 0.333
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle• Exemple: mutation "Curly" chez la Drosophile (ailes recourbées)
Élimination rapide de la mutationdélétère par sélection directionnelle
en faveur de l'allèle sauvageSélection purificatrice
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• Autre paramétrisation de la dominance et de l'effet sélectif d'un l'allèle:
génotypes AA Aa aa– valeurs sélectives w11 w12 w22
– cas général 1 1-hs 1-s
h=coefficient de dominance de l'allèle récessif as=coefficient de sélection de l'allèle a (0≤s ≤ 1)
– L'allèle défavorable a est récessif: h = 0 1 1 1-s– L'allèle défavorable a est co-dominant: h = 0.5 1 1-s/2 1-s– L'allèle défavorable a est dominant: h = 1.0 1 1-s 1-s
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• La fréquence des allèles à la génération suivante s'écrira alors:
• La pression de sélection, Δps, pourra donc aussi s'écrire:
• Le changement des fréquences alléliques dépendra des propriétés de Δps, et en particulier de:
( ) ( )[ ] [ ])21()1(
222121211
sqpqhshqphpqs
wwwqwwppqps −−
−+=
−+−=Δ
)21()1(
)21()1(' 22
21211
2
sqpqhsqhsp
sqpqhshspqp
wpqwwpp
−−−
=−−−+
=+
=
( ) ( ) )1( debien ou 22121211 hqphwwqwwp −+−+−
Sélection directionnelleSélection directionnelle
(tiré
de H
artl,
199
4)
• Sélection directionnelle positive: effet de la dominance de l'allèle favorable: Δps est toujours positif
•Si les 2 allèles sont co-dominants, l'allèle favorable se répand rapidement et se fixe•Si l'allèle favorable est dominant, il se répand plus vite, mais sa fixation complète est lente•Si l'allèle favorable est récessif, sa fréquence évolue au départ très lentement, mais sa fixation est ensuite très rapide
(co-dominance) wAA = 1; waa = 1 - 0.05 = 0.95
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• Effet de l'intensité de la sélection:
AA Aa aa– L'allèle favorable A est dominant / a: 1 1 1-s
(L'allèle récessif est donc défavorable, et masqué chez les hétérozygotes, h = 0)
On voit clairement que p' est toujours supérieur à psi s p' , car il est sélectionné positivement chez les
homozygotes et les hétérozygotes
)1()21()1(' 22
2
sqp
sqpqhshspqpp
−=
−−−+
=
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• Effet de l'intensité de la sélection:
0.01
0.1
1
0 50 100 150 200
s = 0.1
s = 0.05
s = 0.01
générations
fréq
uenc
e de
l’al
lèle
ava
ntag
eux
Evolution lente si la pression de sélection est faible (s )
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• Cas des maladies génétiques récessives– Ex: mucoviscidose:
dominance de l'allèle m est nulle: h=0,l'allèle m est létal: s=1
• Génotypes MM Mm mm– valeurs sélectives w11 w12 w22
1 1 0
22
22
2
1
1' ,
11'
2' ,
2'
qqq
qp
pqppqq
pqppqpp
s −≈+
−=Δ
+=
+=
+=
++
=La fréquence de l'allèle m diminue très lentement, en fonction du carré de la fréquence de l'allèle, et donc d'autant plus lentement que q est petit: élimination totale quasi impossible
Ex: pour q=2.10-2, Δqs≈-4.10-4
La sélection directionnelleLa sélection directionnelle
• Fréquence de l'allèle après g générations
• Pour diminuer la fréquence de moitié , il faut un nombre de générations égal à
• Ex: pour que la fréquence de l'allèle m passe de 0.02 à 0.01, il faut 50 générations, soit environ 1 000 ans chez l'homme!Ensuite pour passer de 0.01 à 0.005, il faudra 100 générations soit environ 2 000 ans!
0
0
1
1'
gqqq
qqq
g +=
+=
00
0
1 ,2/pour soit ,11q
gqqqq
g gg
==−=
La sélection directionnelleLa sélection directionnelleEn résumé, la sélection directionnelle chez les organismes diploïdes
est une pression évolutive très efficace: • Elle provoque des changements importants de fréquences
alléliques• Elle conduit à terme à la fixation des allèles avantageux et à la
disparition des allèles défavorables: pas de polymorphisme attendu à l’équilibre
• Elle est très efficace face à des allèles codominants• Mais:
– Les allèles récessifs sont très lentement, voire jamais, éliminés
– Réciproquement, un allèle dominant avantageux mettra de très nombreuses générations pour être fixé, en réalité jamais totalement
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
génotypes AA Aa aa– valeurs sélectives w11 w12 w22
– superdominance 1−s 1 1−t
( ) ( )[ ] ( ) ( )[ ])1(2)1()1(11)1(
2 2222
21211
222121211
tqpqsptqsppq
wqpqwwpwwqwwppqps −++−
−−+−−=
++−+−
=Δ
tssq
tstpps +
=+
=⇒=Δ ˆ ,ˆ0
Un équilibre polymorphe est possible!
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
génotypes AA Aa aa– superdominance 1−s 1 1−t
– Exemple: • s = 0.1• t = 0.2
667.0ˆ =+
=ts
tp
Equilibre stable car indépendantdu point de départ
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
– Exemple: Anémie à cellules falciformes
individu SS individu AA ou AS
>0.14
<0.02
Répartition des fréquences de l'allèle S
Variant génétique de la chaîne βhémoglobine à expression récessive
(allèle mutant S):
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
– Exemple: Anémie à cellules falciformes– Les hétérozygotes sont plus résistants face au parasite
Plasmodium falciparum, agent du paludisme (ou malaria), dans les régions où sévit la maladie
– Leur valeur sélective est donc la plus élevée– Dans les régions sans Plasmodium, l’anémie falciforme est une
maladie récessive fortement délétère– La fréquence de l’allèle S y est très faibles (qqs pour mille)
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
– Exemple: Anémie à cellules falciformesgénotypes AA AS SS
superdominance 1−s 1 1−t
– Dans régions d'endémisme de la malaria: 0.9 1 0.2 (s = 0.1et t = 0.8)
– Fréquence de allèle S attendue à l'équilibre:
l'allèle quasi-létal S est maintenu à une fréquence ≈10% en raison de la sélection superdominante en présence de malaria
11.0ˆ =+
=ts
sq
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance
Cas de la mucoviscidose:• La fréquence de l'allèle m est actuellement d'environ 2% en
Europe: pourquoi une fréquence si « élevée »?• Hypothèse: protection des hétérozygotes durant les grandes
épidémies de choléra• Valeur sélective estimée des homozygotes normaux:
wMM = 0.98, wMm = 1, wmm = 0• Un très faible écart de valeur sélective suffit pour faire
augmenter la fréquence de l'allèle létal: difficile à démontrer!
02.0198.002.0
1≈×=
−= t
qqs
Avantage des hétérozygotes: superdominanceAvantage des hétérozygotes: superdominance
En conclusion:• Maintien de 2 allèles en un polymorphisme stable
(balancé)• Permet l'augmentation en fréquence d'allèles létaux
chez les homozygotes (drépanocytose, mucoviscidose?,…)
Mécanismes évolutifs: la sélection naturelle
Mécanismes évolutifs: la sélection naturelle
Les modes de sélection naturelle
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection
• Pourquoi le maintien d'allèles délétères dans les populations?1. Sélection superdominante (anémie à cellules falciformes): cas
rare2. Equilibre entre pression de mutation sélection purificatrice
• si mutations récurrentes flux d'introduction constant• si allèle faiblement délétère: faible pression de sélection (s
):• si allèle ± récessif: caché chez les hétérozygotes
dynamique très lente et accumulation d'allèles récessifs delétères
• Conséquences évolutives: mutations délétères récessives exposées en cas de croisements consanguins, d'où la dépression de consanguinité
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection• Modèle: 1 locus 2 allèles: A (normal) et a (mutant
délétère)• Sans mutation:
• Pression de mutation récurrente: A→a avec taux de mutation = u, en négligeant la mutation réverse
[ ])21()1(
)1()1('
2
2
sqpqhshqphpqsq
wsqhspqq
s −−−+
−=Δ
−+−=
upqu =Δ
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection
• Les deux forces ont un effet opposé sur les fréquences alléliques: à l'équilibre on aura
[ ] upsqpqhshqphpqs
qq us
=−−−+
=Δ+Δ
)21()1(
0
2
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection
Cas d'un allèle délétère entièrement récessifgénotypes AA Aa aa
1 1-hs 1-s• a entièrement récessif: h = 0 1 1 1-s
Ex: Galactosémie, incidence 1/40 000, q = 5.10-3, s = 1, u = 2.5 10-5
suqusq
upsq
psq
≈≈
=−
ˆet
donnerpour encore simplifie se expressionl' p,devant petit est q Si)1(
:simplifie se générale expressionL'
2
2
2
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection• Modèle 1 locus 2 allèles: A (normal) et a (mutant délétère)
génotypes AA Aa aacas général 1 1-hs 1-s
• a partiellement récessif: 0<h<0.5 1 1-hs 1-séquilibre: si h qequ
Exemple: maladie de Huntington (dégénérescence neuro-musculaire)valeurs sélectives estimées 1 0.81 −
– faible désavantage aux hétérozygotes car apparition + tardive de maladie– estimation de hs = 1-0.81 = 0.19– incidence de la maladie (pop. Michigan): 10-4
– estimation de q = 5 x 10-5
permet d'estimer taux de mutation→allèle délétère: u = q x hs = 9.5 x 10-6
(= une des méthodes pour l'estimation des taux de mutation chez l'homme)
( )hsuq ≈ˆ
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection
• a partiellement récessif: 0<h<0.5
( )hsuq =ˆ
Dépression de consanguinitéaccumulation d'allèles
Faiblement délétères très récessifs!
Equilibre mutation-sélectionEquilibre mutation-sélection
En conclusion:• Le fardeau génétique des populations (présence de
mutation à effet défavorable) dépend de la dominance des allèles et de leur effet délétère
• Les allèles récessifs modérément délétères (hs < 0.02) sont très facilement cachés dans le génome des espèces allogames à forte hérétozygotie
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
Temps de fixation et temps d'élimination par dérive génétique d'un allèle neutre
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
Temps de fixation et temps d'élimination par dérive génétique d'un allèle neutre
Dérive génétique: échantillonnage aléatoire des gamètesDérive génétique: échantillonnage aléatoire des gamètes
Pool des gamètesLes fréquences alléliquesdans le pool des gamètes sont identiques à cellesde la génération parentale
Nouvelle générationFormée par tirage auhasard d’un échantillonde 10 gamètes
Génération parentaleGénération
0 0.50Fréquence allèle
1 0.60
2 0.80
0.60
0.50
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Génération
Fréq
uenc
e al
léliq
ue
N = 10 Fixation
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 10 20 30 40
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
• Modèle:• Un locus, 2 allèles A et a• Panmixie• La fluctuation des fréquences alléliques est assimilable au
résultat d'un échantillonnage de 2N gamètes à chaque génération
• La loi de probabilité associée est la loi binomialeB(2N, p), E[X] = p, V[X] = √pq/2N
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
• Influence de la taille de la population sur dérive génétique
Générations Générations
2N = 18Fréq.alléliq. 2N = 100
Fréq.alléliq.
Fluctuations aléatoires plus importantes si N
Dérive et fixation des mutations Dérive et fixation des mutations • Effet de la dérive génétique sur une nouvelle mutation:
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
Elimination Fixation
Dérive et fixation des mutations Dérive et fixation des mutations • Effet de la dérive génétique sur une nouvelle mutation:
– La fixation ultime d'un nouvel allèle mutant correspond àl'extinction de toutes les lignées généalogiques ne portant pas initialement cet allèle mutant
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
allèle mutant en 1 exemplaire
fixation de l'allèle mutant
Probabilité que ce soitla lignée généalogiquede l'allèle mutant qui sefixe = 1/nbre ancêtres= 1/2N
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
• Dérive génétique écart p/r fréquences 50/50hétérozygotie diversité génétique intra-population
(tiré
de R
idle
y, 1
993)
Relation entre proportionsgénotypiques de Hardy-Weinberg
et fréquences alléliques
fréquence de l’allèle a
fréq
uenc
es d
es g
énot
ypes aaAA
Aa
La diversité génétique est maximale
quand p=q=0.5
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
∃ 2 manières de produire un zygote homozygote:• tirage de 2 gamètes provenant de
la même copie de gène– Prob. = 1/2N
• tirage de 2 gamètes provenant de2 copies de gène différentesmais ayant le même allèle– Prob. = [1-(1/2N)] x ft-1
– (f t-1= prob(2 copies gène =identiques dans pop. parentale)
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Dérive génétique diversité génétique intra-population• Variation de l'homozygotie entre 2 générations (t-1 et t):
ft = (1/2N) + [1-(1/2N)] ft-1
or Ht = 1-ft
1211 −⎟⎠⎞
⎜⎝⎛ −= tt H
NH
ft
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
6.1. Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
• Dérive génétique diversité génétique intra-population
• quantification de diversité génétique :
décroissance géométrique de He d'un facteur (1-1/2N) par génération12
11 −⎟⎠⎞
⎜⎝⎛ −= tt H
NH
Expérience chez drosophile:• réplicats de populationsavec N = 16
• 19 générations avec N constant,panmixie intra-population, et pas de migration inter-population
(tiré de Hartl & Clark, 1997)
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Mécanismes évolutifs: la dérive génétique
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
Temps de fixation et temps d'élimination par dérive génétique d'un allèle neutre
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
• Dérive génétique fluctuations aléatoires des fréquences alléliques évolution indépendante et divergente dans plusieurs populations "sœurs" différenciation inter-population
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
Effet de la dérive génétique sur la différenciation génétique inter-populations
• Mise en évidence de la dérive génétique chez Drosophile:
(tiré
de H
artl
& C
lark
, 199
7)
D. melanogaster: 107 populationsavec N = 16• Conditions initiales: tous ind. hétérozygotes bw75/bw• 19 générations avec N constant,panmixie intra-population, et pas de migration inter-population
la majorité des populationssont fixées pour bw75 ou bw aprèsles 19 générations, les autressont réparties sur toute la gammede fréquences alléliques
Temps de fixation et temps d'élimination par dérive génétique d'un allèle neutre
Temps de fixation et temps d'élimination par dérive génétique d'un allèle neutre
• Si allèle sélectivement neutre devenir est déterminé par la dérive génétique dépend de N et de sa fréquence actuelle
Temps
Fréq
uenc
es a
lléliq
ues
0
fixation d'un alllèle mutant élimination d'un
alllèle mutant
La dérive génétiqueTemps de fixation d'un allèle sélectionné
La dérive génétiqueTemps de fixation d'un allèle sélectionné
• Si allèle non neutre devenir est déterminé par la sélection naturelle si N est grand (sélection > dérive génétique) dépend du coefficient de sélection: (en générat°)
Temps
Fréq
uenc
es a
lléliq
ues
0
fixation d'un alllèle mutant
favorableélimination d'un
alllèle mutant favorable
Exemple: mammifère avec N = 106, temps moyen générat° = 2 ans• nouvelle mutation neutre: tfix = 4x106x2 = 8 millions d'années• nouvelle mutation favorable avec s = 1%: tfix = 2/0.01xln(2x106)x2 = 5800 ans
Evolution plus rapide sous sélection directionnelle positive!
)2ln()/2( Nst fix =
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la diversitégénétique intra-population
• Dérive génétique: fluctuations aléatoires des fréquences alléliques résultant d'un l'échantillonnage des gènes parmi les gamètes– processus important dans les petites populations– force évolutive car changement des fréquences alléliques– fixation aléatoire d'un allèle présent initialement