Dr. İstemihan Tengizİzmir Ü. Medicalpark Hastanesi Kardiyoloji AD
GÜNCEL KILAVUZLAR IŞIĞINDA
HİPERTANSİYON TEDAVİSİ
Türkiye’de ölümlerin ∼%50’si Kardiyovasküler nedenli
http://www.tusak.saglik.gov.tr/pdf/kitaplar/200704061339590.NBDtr.pdf
Tüm ölümlerin % 25’inden HİPERTANSİYON sorumlu
Antihipertansif İlaç Kullanımı
Hekimler Tarafından Belirtilen Hedefe Ulaşamama Nedenleri
0 20 40 60 80 100
İngiltere
Fransa
İtalya
Kötü hasta kompliansı Etkisiz tedavi Yan etkiler
Hedefe Ulaşılamayan Hastalarda Uygulanan Tedavi Stratejileri
% 84
Aynen repete
Doz artışı
İlaç ekleme
İlaç Değiştirme
KB kontrolünün düşük olmasınıntemel nedenleri:
1. Doktorun ataleti
2. Hastanın tedaviye düşük uyumu
3. Kronik hastalıklara yaklaşımda sağlık sistemindeki eksiklikler
2011Canadian Hypertension Education Program Recommendations
Hipertansif Hastanın Değerlendirilmesi
1. Diğer risk faktörlerinin araştırılması
2. Subklinik organ hasarının varlığının ve yaygınlığınındeğerlendirilmesi
3. Eşlik eden hastalıkların, kardiyovasküler ve renal komplikasyonların araştırılması
ANAMNEZFİZİK MUAYENE
LABORATUVAR İNCELEMELERİ(Sekonder nedenlerin belirlenmesi)
Kan basıncı düzeylerinin saptanması
Değişik Ölçümlerde HipertansiyonTanımı İçin Kan Basıncı Eşik Değerleri
Sistolik KB (mmHg)
Diastolik KB (mmHg)
Ofis/klinik KB 140 9024 saatlik KB 130 80Gündüz KB 135 85Gece KB 120 70Evde KB 135 85
Sekonder HT Nedenleri-IRenal Hastalıklar• Parankimal renal hastalıklar
-Akut glomerülonefrit-Kronik nefrit-Polikistik böbrek hastalığı-Diyabetik nefropati
• Renovasküler hastalık• Renin salgılayan tümörler• Primer Na retansiyonu: Liddle send., Gordon send.• Obstrüktif üropati
Endokrin Sistem Hastalıkları• Hipofiz bezi hastalıkları: Akromegali• Tiroid bezi hastalıkları: Hipo/Hipertiroidizm• Paratiroid bez hastalıkları: Hiperparatiroidizm• Adrenal bez hastalıkları: Cushing sendromu, Primer hiperaldosteronizm,
Feokromositoma• Ekstraadrenal kromaffin tümörler• Karsinoidler
Diğer• Aort koarktasyonu• Gebelikle ilişkili hipertansiyon• Uyku apnesi sendromu• Nörolojik hast.• Akut stres• Polisitemi, İntravasküler volüm artışı• Yüksek debili durumlar (AY, PDA, AV fistül, tirotoksikoz, Paget hast, Beriberi)
Ekzojen hormon veya ilaç alımı
• Östrojenler, Mineralokortikoidler, Glukokortikoidler, Anabolik steroidler• Sempatomimetik ilaçlar, NSAID’ler, Siklosporin, Eritropoetin• MAO inhibitörleri, Sibutramin, Buspiron, Kokain, Alkol, Nikotin• Meyankökü, Tiramin içeren gıdalar (sıklıkla MAO ile birlikte)• Ağır metaller
Sekonder HT Nedenleri-II
16
Sekonder HT Nedenleri
Yaygın nedenler Yaygın olmayan nedenler
Renal parankimal hastalık Feokromositoma
Renal arter stenozu Cushing sendromu
Primer aldosteronizm
Aile öyküsü ve klinik öyküde sekonder HT’ a ilişkin işaretler
• Ailede renal hastalık öyküsü
• Renal hast., hematüri, NSAİD abuse
• Terleme, başağrısı, çarpıntı epizodları
• Kas zayıflığı ve tetani epizodları
• Horlama, gündüz somnolans, obezite
Polikistik böbrek hast.
Renal parankimal hast.
Feokromasitoma
Aldosteronizm
Obstrüktif uyku apnesi
Sekonder HT düşündüren bulgular-I
• Yaş <25 veya >55 olması
• Ciddi hipertansiyon >180/110 mmHg
• Çarpıntı, solukluk, terleme ve titremeyle birlikte nöbet halinde gelenhipertansiyon atakları
• İlk değerlendirmede sistemik yakınmaların varlığı
• Deride nörofibromatoz bulgusu
• Cushing sendromu özellikleri
• Palpasyonda büyümüş böbrekler
• Bilateral abdominal kitle
• Oskültasyonda abdominal üfürümler (özellikle diyastolik bileşeni varise)
• Oskültasyonda prekordiyal veya göğüs üfürümleri
• Femoral nabızların azalması veya gecikmesi ve femoral KB’ninazalması
• Hedef organ hasarlarının varlığı (ileri evre retinopati, LVH, serum kr>1.5 mg/dl)
• Laboratuvar testlerinde bozukluk (Hiperglisemi, hipokalemi,hipernatremi, hiperkalsemi)
• ACEİ veya ARB kullanımını takiben gelişen ABY
Sekonder HT düşündüren bulgular-II
Rutin testler• Hemoglobin ve/veya hematokrit
• Açlık plazma glukozu
• Toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol
• Açlık serum trigliserid düzeyi
• Serum potasyum ve sodyum düzeyi
• Serum ürik asit düzeyi
• Serum kreatinin düzeyi (hesaplanmış GFR ile birlikte)
• İdrar tahlili: Mikroskopik inceleme; “dipstick” ile proteinüri testi,
mikroalbüminüri testi
• Elektrokardiyogram
• Hemoglobin A1c [açlık plazma glukozu >5.6 mmol/L (>102 mg/dl) ise veya
diyabet tanısı varsa]
• Proteinüri miktar tayini (“dipstick” testi pozitif ise)
• İdrarda potasyum ve sodyum konsantrasyonu ve oranı
• Ev ve 24 saat ambulatuar kan basıncı ölçümü
• Ekokardiyogram
• Karotis ultrasonografisi
• Periferik arter/abdominal ultrasonografi
• Nabız akım hızı (pulse wave velocity)
• Ayak bileği-brakial indeks
• Fundoskopi
Ek Testler*
*Hikâye, fizik muayene ve rutin test sonuçlarına göre karar verilir.
RİSK FAKTÖRLERİ SUBKLİNİK ORGAN HASARI
• Erkek cinsiyet • Yaş (Erkek > 55 yaş / Kadın >65 yaş)• Sigara• Dislipidemi [TK>190, LDL>115, HDL< 40(E), 46 (K),
TG>150 mg/dl]• Açlık plazma glukozu: 102-125 mg/dl• Bozulmuş glukoz tolerans testi• Obezite (VKİ >30 kg/m2) • Abdominal obezite [>102 cm (E), 88 cm (K)]• Ailede erken KV hastalık [<55 yaş (E), <65 yaş(K)]
• Nabız basıncı (yaşlılıarda) ≥ 60 mmHg • EKG’de SVH (S-L>38 mm, C>2440 mm/ms)• EKO’da SVH [SVKİ >125 (E), >110 (K) g/m2]• Karotis duvar kalınlaşması (IMT>0.9 mm) veya plak• Karotis-femoral PWV > 10 m/s• Ayak bileği/brakiyel KB indeksi <0.9• eGFR (<60 ml/dak/1.73 m2 veya kreatinin klirensi
(<60 ml/dak) düşüklüğü• Mikroalbuminüri 30-300 mg/gün veya A-C oranı (30-
300 mg/g≥22 (E), ≥31 (K) mg/g kreatinin (tercihen sabah idrarı)
DİABETES MELLİTUS SAPTANMIŞ KV VEYA RENAL HASTALIK
• İki ölçümde açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl veya• HbA1c >%7 ve/veya• Yükleme sonrası plazma glukozu >198 mg/dl
• Serebrovasküler Hastalık: İskemik inme, serebral kanama, TİA
• Kalp Hastalığı: MI, anjina, koroner revaskülarizasyon, kalp yetmezliği
• Böbrek Hastalığı: eGFR <30 ml/dak/1.73 m2 olması, proteinüri (>300 mg/gün)
• Semptomatik alt ekstremite periferik arter hastalığı• İlerlemiş Retinopati: kanama veya eksudalar,
papilödem
Prognozu Etkileyen Faktörler
Toplam Kardiyovasküler Riskin Belirlenmesi
Diğer risk faktörleri,Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık
Kan Basıncı (mmHg)
Yüksek normalSKB 130-139 veya
DKB 85-89
Evre 1 HTSKB 140-159
veya DKB 90-99
Evre 2 HTSKB 160-179
veya DKB 100-109
Evre 3 HTSKB ≥ 180
veya DKB ≥110
Başka risk faktörü yok Düşük risk Orta dereceli risk Yüksek risk
1-2 risk faktörü Düşük risk Orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk
≥3 risk faktörü Düşük-orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk
OH, KBH evre 3 veya diyabet Orta-yüksek dereceli risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek-çok yüksek
dereceli risk
Semptomatik KVH, KBH evre ≥4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet
Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk
Diğer risk faktörleri,Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık
Kan Basıncı (mmHg)
Yüksek normalSKB 130-139 veya
DKB 85-89
Evre 1 HTSKB 140-159
veya DKB 90-99
Evre 2 HTSKB 160-179
veya DKB 100-109
Evre 3 HTSKB ≥ 180
veya DKB ≥110
Başka risk faktörü yok • Girişim yok
• Birkaç ay yaşam tarzıdeğişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi
• Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları
1-2 risk faktörü• Yaşam tarzı
değişiklikleri • KB girişimi yok
• Birkaç hafta yaşam tarzıdeğişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi
• Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları
≥3 risk faktörü• Yaşam tarzı
değişiklikleri • KB girişimi yok
• Birkaç hafta yaşam tarzıdeğişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları
OH, KBH evre 3 veya diyabet
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• KB girişimi yok
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları
Semptomatik KVH, KBH evre ≥4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• KB girişimi yok
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• <140/90 hedefleyen KB ilaçları
• Yaşam tarzı değişiklikleri
• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları
Tedavi Yaklaşımı
Modifikasyon SKB azalması
Kilo verilmesi 5-10 mmHg/10kg
DASH diyeti 8-14 mmHg
Na kısıtlaması 2-8 mmHg
Fiziksel aktivite 4-9 mmHg
Alkol kısıtlaması 2-4 mmHg
• Antihipertansif tedavinin temel yararları kullanılanilaçlardan bağımsız olarak doğrudan kan basıncınındüşürülmesine bağlıdır.
• Mevcut büyük ölçekli meta-analizler ilaç sınıflarıarasında klinik açıdan önemli farklargöstermemektedir.
• Yaşa ve cinsiyete göre farklı seçimlerin yapılmasınıdestekleyen hiçbir kanıt yoktur (doğurganlıkçağındaki kadınlarda RAAS blokörleri kullanımındadikkatli olunması hariç)
ESC 2013Antihipertansif İlaçların Seçimi
• Bazı ilaç sınıflarının belirli koşullardaki çalışmalardatercihen kullanıldığı veya organ hasarının spesifiktiplerinde daha yüksek etkinlik gösterdiği bilgisinedayanılarak özel koşullarda ilaç seçiminindüşünülmesi önerilmektedir.
ESC 2013Antihipertansif İlaçların Seçimi
ACEI, ARB, KKBKKB, ACEIACEI, ARB ACEI, ARB
KB düşüren herhangi bir ajanBB, ACEI, ARBBB, KKBDiüretik, BB, ACEI, ARB, Mineralokortikoid antagonistiBBARB, ACEI, BB, Mineralokortikoid antagonistiBB, Non-dihidropiridin KKB ACEI, ARBACEI, KKB
Diüretik, KKBACEI, ARB, KKBACEI, ARB KKB, Metildopa, BBDiüretik, KKB
Subklinik organ hasarıSol ventrikül hipertrofisiAsemptomatik aterosklerozMikroalbuminüriRenal disfonksiyon
Klinik olayİnme hikayesiMI hikayesiAngina pectorisKalp yetersizliğiAortik anevrizmaAtrial fibrilasyon
Hız kontrolü içinSDBY/proteinüriPeriferik arter hast.
DiğerIzole sistolik HT (Yaşlılar)Metabolik send.Diabetes mellitusGebelikSiyah ırk
Antihipertansif tedavi: Tercih edilen ilaçlar
Bazı Antihipertansif İlaçların Kullanımı için Mutlak ve Olası Kontrendikasyonlar
İlaç Mutlak Olası
Tiyazid diüretikler Gut Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, gebelik, hiperkalsemi, hipokalemi
Beta blokerler AstımA-V blok (2. veya 3. derece)
Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, sporcular ve fiziksel olarak aktif hastalar, KOAH (vazodilatör beta blokerler hariç)
Kalsiyum antagonistleri(dihidropiridin)
Taşiaritmi, kalp yetersizliği
Kalsiyum antagonistleri(verapamil, diltiazem)
A-V blok (2. veya 3. derece, trifasiküler blok), ciddi SV disfonksiyonu, kalp yetersizliği
ACE inhibitörleri Gebelik, anjiyonörotik ödem, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu
Doğurganlık çağındaki kadınlar
Anjiyotensin reseptör blokerleri
Gebelik, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu
Doğurganlık çağındaki kadınlar
Mineralokortikoid reseptör antagonistleri
Akut veya ciddi renal yetersizlik (eGFR <30 mL/dak), hiperkalemi
İdeal antihipertansif ilaç var mı?veya
İdeal ilacın özellikleri neler olmalı?
İdeal antihipertansif ilacın özellikleri
• Kan basıncını etkin bir şekilde düşürmeli• Yan etkileri az olmalı • Maliyeti kabul edilebilir düzeyde olmalı• Diğer hastalıklara olumsuz etkisi olmamalı• Yaşam kalitesini bozmamalı• Günde tek veya en fazla iki dozda kullanılmalı• Periferik vasküler direnci azaltmalı• Kardiyak uyarı veya baskılanma yapmamalı• Sodyum ve sıvı birikimine neden olmamalı• Psödotolerans gelişimine neden olmamalı• Renin-anjiotensin-aldosteron sistemini uyarmamalı• Kalp, beyin ve böbrek kan akımını bozmamalı
Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür. Hayal gücü ise her yere.
√ Evre 1 dışındaki hipertansif populasyonda
monoterapi ile hedef KB değerlerine ulaşma oranı
düşük (%20-30)
Tek ilaçtan beklenen KB düşüşleri
◦ SKB 7~13 mmHg
◦ DKB 4~8 mmHg
√ Hedef KB değerlerine ulaşmak için, hastaların
büyük bir bölümünde birden fazla ajanla tedavi
gereklidir
Neden Monoterapi Yetersiz?
Bir antihipertansif etki gösterirken karşı patofizyolojik mekanizmaları
uyarabilir
Kombinasyon, ilacın dozunu iki katına çıkartmaktan 5 kat daha etkili
Wald DS. Am J Med. 2009;122:290-300.
Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı
1 2 3
Çalışma (Ulaşılan SKB)
Am J Med 2004;116(5A):30S–8Lancet 2005;366:895–906
ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
Hipertansiyon Evre Oranları
Türk hipertansiyon prevalans çalışması. J Hypertens2005
Hangi ilaçlar kombine edilmeli?
Yeşil koyu çizgiler: Tercih edilen kombinasyonlarYeşil kesik çizgi: Bazı sınırlamalar olmakla birlikte yararlı kombinasyon Siyah kesik çizgiler: Mümkün olabilen fakat daha az kanıt olan kombinasyonlar Kırmızı koyu çizgi: Önerilmeyen kombinasyon
NaCl Alımı
Cinsiyet Sayı Ortalama SD24 saatlik NaCl Alımı (gr/gün)
Tüm grup 1767 18.04 8.34
Erkek 857 19,31 8,67Kadın 910 16,83 7,86
Cinsiyet Sayı Ortalama SD24 saatlik idrar Na+ (mEq/gün)
Tüm grup 1767 306.7 142.1
Erkek 857 328.4 147.5Kadın 910 286.2 133.7
SALTURK çalışması
Hemodinamik olarak aditif antihipertansif etki
Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür.
Monoterapi? Kombinasyon?
• İkili kombinasyona rağmen %15-20 hastada hedef KB değerlerine ulaşılamamaktadır
• Üçlü kombinasyon gerektiğinde:RAAS blokörü +KKB+Diüretik (Efektif dozda)
Hangi ilaçlar kombine edilmeli?
Hedef KB Değerleri?
ESC 2013
Düşük-Yüksek tüm risk gruplarında Hedef KB <140/90 mmHg
Özel gruplar için özel öneriler
ESC 2013
Yaşlılarda hipertansiyon
tedavisine başlama için sistolik KB
sınır değeri ≥160 mmHg olarak
değiştirildi;
Hedef sistolik KB değeri de
140-150 mmHg arası olarak
verildi.
ESC 2013
Diyabetiklerde kan basıncı
hedefi <130/80 mmHg
yerine <140/85 mmHg
olarak değiştirildi.
ESC 2013
Nefropatili olgularda sistolik KB
hedefi <140 mmHg
Aşikar proteinüri varlığında,
eGFR’deki değişikliklerin izlenmesi şartıyla,
<130 mmHg sistolik KB değeri düşünülebilir
BHS 2011
BHS 2011
<55 yaş ≥55 yaş veya siyah ırk
basamak 1
basamak 2
basamak 3
basamak 4 Diüretik veya alfa-bloker veya beta-bloker ekle
HT uzmanına danış
A: ACE inhibitorü veya ARB, C: Calcium-kanal blokeri D: Diuretik (tiazid)
A
A C*
+C D
Hypertension: management in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 2011
BHS Tedavi Önerileri (2011)
+
A C*+ * KKB tercih et fakat ödem varsa veya KKY riski yüksek ise tiyaziddiüretik düşün
CHEP 2014- Zorunlu endikasyon olmadıkça sistolik-diyastolik HT tedavisi
Düşünülmeli• Uyumsuzluk• Sekonder HT• Iİaç etkileşimi• Uygunsuz yaşam
tarzı• Beyaz önlük etkisi
İkili Kombinasyon
Üçlü veya dörtlü
Kombinasyon
YTD
Tiyazid ACEI Uzun etkili KKB
HEDEF <140/90 mmHg
ARB
Başlangıç tedavisi
KB değerleri sistolik hedeften >20 mmHg veya diyastolik hedeften >10 mmHg ise başlangıç tedavisi olarak
ikili kombinasyon düşünülebilir.
Beta-blokör*
*Beta blokörler 60 yaş ve üzeri hastalarda ilk seçenek olarak düşünülmemelidir.
Tiyazid Uzun etkiliKKB
İkili Tedavi
Üçlü Tedavi
YTD
ARB
HEDEF <140 mmHg, Yaş > 80 yıl ise <150 mmHg
*Eğer KB halen kontrol altında değilse veya yan etkiler varsa, diğer antihipertansif ilaçlar ile kombinasyon düşünülebilir (ACEİ, alfa blokör, santral etkili ajanlar veya nondihidro. KKB gibi).
CHEP 2014- Zorunlu endikasyon olmadıkça izole sistolik HT tedavisi
Düşünülmeli• Uyumsuzluk• Sekonder HT• Iİaç etkileşimi• Uygunsuz yaşam
tarzı• Beyaz önlük etkisi
dağ fare doğurdu…
Doç. Dr. Uğur Önsel Türk
JNC8: KB Hedefleri
>60 yaş
<60 yaşKBHDM
<150/90 mmHg
<140/90 mmHg
JNC8: Başlangıç Tedavisi
Siyahi olmayan tüm hastalarda
√ Tiazid diüretikler √ Ca kanal blokerleri√ ACE inhibitörleri √ ARB
Siyahi hastalarda√ Tiazid diüretikler√ Ca kanal blokerleri olmalı
>18 yaş ve KBH varlığında antihipertansifilaç seçimi ACEİ veya ARB içermelidir.Bu durum ırk ve diyabet varlığındanbağımsızdır.
JNC8: Başlangıç Tedavisi
• JNC 8’in aksine HT tedavisi başlama sınırı yaşa göreverilmedi. Yaşa bakılmaksızın 140/90 üzerinde ilaç tedavisiönerildi.
• Evre 1 HT’da ilk tercih olarak tiyazid, ACEİ, ARB, KKBkullanılabilir dendi ve de bir çok hasta için tiyazidlerin ilk terciholması vurgulandı. BB’lere bu algoritmada da ilk tercihlerarasında verilmedi.
• Evre 2 HT’da başlangıç tedavi olarak tiyazid ile ACEİ, ARBveya KKB kombinasyonu ya da ACEİ ile KKB kombinasyonuönerildi.
• KB hedefi olarak birçok hasta için hedefin <140/90 olduğu,buna karşın LV hipertrofisi, sistolik veya diyastolikdisfonksiyon, DM veya KBH gibi durumlarda rakamvermeksizin daha düşük değerlerin hedeflenebileceğivurgulandı.
Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ
Hipertansiyon
Kalp yetersizliğiİnmeKAH
MI
LV hipertrofisi
Aortik anevrizmaRetinopati
Periferik arter hast.
Hipertansif ensefalopati
KBY
Serebral kanama
TümüVasküler
Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ
Tedavinin birincil amacı: Kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesidir.
Tüm ilaçlar komplikasyonları azaltıyor mu?Sınıf etkisi var mıdır?Moleküler özellikler önemli midir?…...
Prognoz nasıl iyileştirilebilir?
1. Etkili KB düşürülmesi
KB Kontrolü KV Olayları Azaltmaktadır
SKB’da2 mmHg düşüş
İKH’na bağlı mortalitede %7İnmeye bağlı mortalitede %10 risk azalması
Lewington S, et al. Lancet 2002;360:1903-13
Prognoz nasıl iyileştirilebilir?
1. Etkili KB düşürülmesi
2. İlaca ait spesifik özellikler
Hipertansiyon
Vaskülerdisfonksiyon
Vasküler hastalık
Doku hasarıMI, inme
Remodeling
Hedef organ hasarıKKY, KBY
EndotelDisfonksiyonu Hedef organ hasarı
-
Adapted 2003 from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991; Gibbons 1999.
Son dönem organ yetm.
ÖLÜM
Tüm Antihipertansifler Aynı Değil !
Farklı anti-hipertansif tedavilerle
Kan Basıncı eşit olarak düşürülse bile
prognozlar farklı olmaktadır.........
HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE SEÇİLECEK İLAÇ
I. Etkin–Sürekli Kan Basıncı Kontrolü
II. Kan Basıncını Düşürme dışında olumlu
etkiler
Hedef organ koruma
Metabolik olumlu etki
Antihipertansif Ajanların MetabolikEtkileri
İLAÇ GRUBU METABOLİK ETKİAlfa1 reseptör blokörleri ACEİARB
OlumluTK ve TG ↓HDL ve insülin duyarlılığı ↑
KKB Nötr etkili
Beta blokörlerTiazid diüretikleri
Olumsuz Dislipidemi, KH metabolizmasında bozulma, hiperürisemi*Kardiyoselektif, İSA pozitif olanlar ve yeni jenerasyon beta blokörler olumlu olb.**Tiazid dozu 25 mg/gün üzerinde değil ise insülinduyarlılığı önemli ölçüde azalmıyor
Azalmış NO biyoaktivitesi
Makrofaj
Endotel
VSMC
Werner N, Nickenig G. Eur Heart J. 2003; 5(suppl A): A9-A13
İntegrinlerKemotaktikfaktörler (MCP-1)
Vazodilatasyon
Ang II
ROSNO
Selectinler ICAMsNO
NONO
+
- -
Endotel Disfonksiyonu - HT
Miyokardiyal infarktüs
Kalp yetersizliği
Ölüm
Plak rüptürü
Risk faktörleri
Hipertansiyon
Ateroskleroz
Endotelyaldisfonksiyon
Koroner arter hastalığı
Remodelling
Anjiyotensin II
Kardiyo-renal süreç
Risk faktörleri
Oksidatif ve mekanik stressİnflamasyon
Erken dokudisfonksiyonu
Aterotromboz ve progresif KV/Renalhastalık
Doku hasarı(MI, renal yetersizlik)
Patolojikremodelling
End-organ yetersizliği(KKY, SDBY)
ÖLÜM
Hedef organ hasarı
Dzau et al. Circulation 2006;114:2850–70
Albuminüri – Glomeruler ve aynı zamanda jeneralizevasküler hasarın erken bir göstergesidir
Albuminüri
Normal vasküler yapıalbumin
albumin Vasküler hasar
Mikroalbuminürinin KV sonlanım noktaları üzerine etkisi
Çalışma Populasyon İzlem (yıl)
KV olay risk artışı
PREVEND Genel - 1.6EPIC-Norfolk Genel 7 1.49FHS Genel 17 1.4LIFE HT 5 2.3MONICA HT 2 3.5HOPE KV riski yüksek 4 1.83IDNT DM,nefropati,
HT3 1.29
ACEI: Diyabetik hastalarda nefropati progresyonunuyavaşlatırlar
Çalışma Hasta (n) Tedavi Süre Sonlanım Sonuçlar (p≤0.05)
BENEDICT1 DM, HT, MAyok (1204)
Trandolapril vs verapamil vs dual vs PL
3.6 y Persistent MA
Trandolapril veyatrandolapril +
verapamil ile %43 risk ↓
UKPDS2 DM, HT (758) KaptoprilAtenolol
9 y DM ilişkili sonlanım,
UAE
5% (kaptopril) ve9% (atenolol)
hastada MA (ns)
MICRO-HOPE3
DM + ≥ 55 y, ≥ 1 KVH RF,
MA yok(3577)
Ramipril vs PL 4.5 y Komposit KVH
sonlanım, aşikar
nefropati
15.3% (ramipril) vs19.8% (PL) hastada KVH sonlanımları
ADVANCE4 DM + ≥ 55 y, KVH RF (11,140)
Perindopril/indapamide vs
PL
4.3 y KVH sonlanım,
renal hastalık
Makro/mikrovasküler olaylarda
%9 risk ↓
1. Ruggenenti P, et al. N Engl J Med. 2004;351:1941–51; 2. UKPDS. BMJ. 1998;317:713–20; 3. HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253–9; 4. Patel A, et al. Lancet. 2007;370:829–40.
Dilate afferent arteriol
Proksimal tubul
Konstrikteefferent arteriol
Albuminüri
İnflamasyon
Azalmışkonstriksiyon
Normal Diabet ACEI/ARB
RAAS blokörleri=Antiproteinürik etki=nefroprotektif etki
RAAS blokörleri
KKB β-blokörler Kontrol
ProteinüriAlbuminüri
-0.6
-0.4
-0.2
-0.0
0.2
Kasiske et al Ann Intern Med 1993
* *
*p < 0.05 vs Kontrol
Diyabetik Hastalarda Antihipertansif İlaçların ProteinüriÜzerine Etkisi
100 çalışmanın metaanalizi (2494 hasta)
Al-Mallah M. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetesmellitus? A meta-analysis. Cardiol J. 2010;17(5):448-56.
Rölatif Risk Azalması%20
Yeni DM gelişimini önleme
İskelet kası perfüzyonunda ↑
Periferde glikozun dokulara geçişinde ↑
Pankreasdan insülinin dolaşıma geçişinde ↑
β hücre disfonksiyonunda düzelme
PPAR-γ aktivasyonu
Yeni AF gelişimi RAS inhibisyonu ile• Tüm olgularda %18• KY olgularında %43 azalmakta
AF gelişimini önleme
Sol atrial dilatasyon ve fibroziste azalma
Atrial ileti hızında yavaşlama
Sempatik tonusun azalması
LV diyastolik basıncında azalma
ACE-İNHİBİSYONU
Endotel fonksiyonlarına olumlu etki
Antiaterosklerotik etki gösterirler
Sol ventrikül hipertrofisinde progresif azalma sağlarlar
Diyastolik işlevi düzeltirler
Albuminüriyi azaltarak renoprotektif etki
İnsülin direncinde azalma ve yeni DM gelişimini azaltıcı etki
AF gelişimini azaltıcı etki
Antihipertansif Etki
Tüm ACE inhibitörleri eşit etkinlikte mi?Sınıf etkisi var mı?
Moleküler farklılıklar önemli mi?
ACEİ arasındaki farklılıklar
Farmakokinetik-Kimyasal yapı-Ön ilaç-Metabolizma/eliminasyon yolu-Oral/doku absorbsiyonu ve penetrasyonu
Farmakodinamik-ACE’e bağlanma afinitesi ve gücü-Doku akümulasyonu-Diğer peptidaz aktivitesi-Nonenzimatik aktivite
Sülfhidril: Antioksidan özellikKarboksilFosfinil
Emilim ve biyoyararlanım iyiEtki süresi uzun
Sülfhidril grubuna özgüROS temizleyici etki
P maddesi birikimiyan etkilerde önemli
KBY gibi eşlik eden Durumlarda önemli
Pleotropik etkilerde önemli
Sülfhidril: Antioksidan özellikKarboksilFosfinil
Emilim ve biyoyararlanım iyiEtki süresi uzun
KBY gibi eşlik eden Durumlarda önemli
Pleotropik etkilerde önemli
Lipofilisite Yüksek lipofilik özellik
- Oral yoldan verildiğinde absorpsiyonda- Doku penetrasyonunda- Uzun süreli doku ACE inhibisyonundaÖnemli!
Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 1999
Kardiyak ACE İnhibisyonu: 8 saat sonra
Subissi A, et al. Cardiovasc Drug Rev 1999;17:115-33.
ACE İnhibitörlerinin Anti-oksidant Etkinliği
Komplike olmayan hipertansiyon tedavisinde BB kullanımı
Klinik olayİnme hikayesiMI hikayesiAngina pectorisKalp yetersizliğiAortik anevrizmaAtrial fibrilasyonda hız kontrolü için
DiğerGebelik
Antihipertansif tedavi: BB’lerinintercih edildiği hasta grupları
İnmenin önlenmesinde BB’lerin hafif daha düşük etkinliği
santral KB ve nabız basıncını azaltmada daha az etkili
olmalarına bağlanmıştır
Daha fazla yan etki potansiyeline sahip oldukları
LVH, cIMT ve aortik sertlik gibi organ hasarlarının
geriletilmesinde diğer ajanlara göre daha az etkin oldukları
Kiloyu arttırma eğiliminde oldukları
Özellikle diüretiklerle kombine edildiklerinde eğilimli
hastalarda yeni DM gelişimini kolaylaştırabildikleri kabul
edilmektedirler.
Geleneksel BB’lere ait bu dezavantajların günümüzde daha
sık kullanılmaya başlanan seliprolol, karvedilol ve nebivolol
gibi vazodilatör BB’lerde bulunmadığı düşünülmektedir
Bu yeni BB ajanlar aortik sertliği, santral nabız basıncını
atenolol ve metoprolol’den daha iyi düşürmektedirler aynı
zamanda insülin duyarlılığını etkilememektedirler
Nebivolol’un plaseboya göre HCTZ eklendiğinde Glu
toleransını kötüleştirmediği ve KOAH’lı hastalarda hava yolu
direncine etkisinin olmadığı gösterilmiştir.
Hipertansiyonda Hemodinamik Progresyon
Hipertansiyonun erken fazı Rölatif artmış periferik vasküler direnç (PVD) ile artmış
kardiyak output (KO)
Yerleşik hipertansiyon Azalmış KO ve artmış PVD
Hipertansiyonun geç fazı Azalmış KO (%25) ve belirgin artmış PVD (%25)
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.
Hipertansiyon tedavisinde optimal yaklaşım
• PVD azaltımı
• KO korunması
• Arteryel kompliyasın geliştirilmesi
• Organ perfüzyonunun sürdürülmesi
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.
Antihipertansif ajanların hemodinamik etkileri
KKB, ACEİ ve ARB• PVD azalması ve KO korunması• Arteryel kompliyasın geliştirilmesi ve
perfüzyon
β-blokörler• Başlangıçta PVD artışı, kronik dönemde PVD
ve KO azalması
Diüretikler• PVD, KO ve perfüzyon azalması, arteryal
kompliyasın kötüleşmesi
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753. Rachel RE. Conn’s Current Therapy 2000.
BB: Antihipertansif etkiler Normotansif kişilerde kan basıncında önemli azalma
yapmazlar; Renin düzeyi yüksek hastalarda daha
yüksek etkinlik mevcut
Hangi etkilerinin antihipertansif etkinlikte ne kadar
katkısı olduğu açık değil
Juxtaglomeruler aparatustan β1reseptörler aracılığı ile
gerçekleşen renin salgısını azalttıkları bilinmekle
beraber bu etkinin kan basıncında düşmeye katkısı net
olarak bilinmiyor
BB: Antihipertansif etkiler
Santral etkilerinin antihipertansif etkinliklerine katkı sağladığı
öne sürülmekte ancak bunu doğrulayacak net bulgu yok
Beyine geçişi az olan beta blokörler de kan basıncını etkili
şekilde düşürürler
Yeni jenerasyon BB’ler ile olan periferik vazodilasyon kan
basıncındaki düşmeye katkı sağlar.
BB SınıflamasıİLAÇ MEMBRAN
STABİLİZAN AKTİVİTE
İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE
İLK KUŞAK: Klasik nonselektif BBPropranolol ++ 0Timolol 0 0Nadolol 0 0Penbutolol 0 +Pindolol + +++İKİNCİ KUŞAK: β1-selektif BBAsebutolol + +Atenolol 0 0Bisoprolol 0 0Esmolol 0 0Metoprolol + 0
BB Sınıflaması
İLAÇ MEMBRAN STABİLİZAN AKTİVİTE
İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE
ÜÇÜNCÜ KUŞAK: Nonselektif BBCarteolol 0 ++Karvedilol ++ 0Labetalol + +ÜÇÜNCÜ KUŞAK: selektif BBBetaksolol + 0Celiprolol 0 +Nebivolol 0 0
β1-selektivite ve negatif inotropik potansiyelaçısından sıralama
Nebivolol > Bisoprolol > Metoprolol > Carvedilol > Bucindolol
β1-selektivite
Negatif inotropik potansiyel
Metoprolol > Carvedilol > Nebivolol
Brixius K et al. Br J Pharmacol 2001; 133(8):1330-1338.
β-blokörler ve kardiyak output
Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.
-25
-20
-15
-10
-5
0
Akut etki
Uzun etki
KO
aza
lmas
ı(%
)
Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.
-5
0
5
10
15
20
25
30
PVD
değ
işim
i(%
)β-blokörler ve PVD
Akut etki
Uzun etki
0 +25%-25%
-15,7 +11,7
-19-9.8
-17.9 +10.9
+1+22.7
VASKÜLER DİRENÇ
KALP ATIM HIZI
ATIM HACMİ
KALP DEBİSİ
De Cree J. 1991 Drug Investigation 3:40-50
Nebivolol 5 mg
Atenolol 100 mg
Nebivolol & Atenolol Hemodinamik Etkiler
Güvenlik Profili
3 aylık tedavi periyodunda yan etki insidansı
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Nebivolol Metoprolol Nifedipine Enalapril
%16.3
%24.6
%40.7
%21.8
Van Nueten L. Clinical Research Report 1994.
√ Atenolol, metoprolol gibi geleneksel BB’ler için etkinlik ve
yan etkiler bakımından endişeler söz konusudur.
√ Hipertansiyon tedavisinde BB’ler için sınıf etkisinden
bahsedilemez çünkü yeni jenerasyon BB’ler gerek etkinlik
gerekse tolerabilite açısından diğer antihipertansif ajanlara
eş değerdir.
√ Nebivolol, etki şekli ve moleküler özellikleri bakımından
diyabet ve KOAH varlığında dahi hipertansiyon tedavisinde
güvenle kullanılabilir.
Hipertansiyon tedavisinde esas hedef, uzun dönemdetotal kardiyovasküler hastalık riskinin, mortalite vemorbiditenin azaltılmasıdır.
Yapılması gerekenler:
-Özel hedefler belirlenmeli
(Endotel fonksiyonları, NO vs)
-Uygun ilaç ve uygun dozaj
-Etkin ve sürekli tedavi
ÖZETLE…..
Bilinen ilk tıp metinleri, M.Ö. 2600, Çin.Huang Ti (Yu Hsiung): Nei-Ching (Tıbbın Kanunu)
Çin tıbbı “hastalıktan korunma” düşüncesi üzerine kuruludur
İyi hekim önlerSıradan hekim önceden tedavi ederKötü hekim ortaya çıkmış hastalıkla uğraşır